多中心审查他达拉非悬浮剂的婴儿和儿童肺动脉高压:北美经验

介绍

肺动脉高压(PH)是一种进行性疾病,导致右心衰和高死亡率严重的病例。进步治疗小儿PH值,随后药物批准成人肺动脉高血压(PAH),改善了对儿科患者的生活质量和生存。疗法针对多种药理途径如一氧化氮、内皮素和环前列腺素途径现在可用在至少四个配方(即。、口服、吸入、皮下、静脉)(1- - - - - -3)。

所有可用的口服疗法起源于药丸形式;其中几件物品已经被改编为年轻的那些不能吃药的儿科患者由于年龄或需要政府通过肠内喂养管。一个这样的口服剂,选择性磷酸二酯酶类型5 (PDE5抑制剂他达拉非),被FDA批准用于成人在2009年与多环芳烃。

他达拉非的申请成人多环芳烃导致显著的改善患者运动能力和生活质量。因此,他达拉非已经被广泛应用在儿科人口(2,3)。他达拉非的相对较长的半衰期,每日一次给药有助于改善遵从性和降低血清药物浓度相对于西地那非(4,5)。复合他达拉非悬挂允许更多的灵活性对婴儿和儿童的计量和管理。

然而,经历他达拉非悬浮液在单一治疗或联合治疗小儿PH值不是在文献中广泛使用。本研究的目的是描述的使用肠内他达拉非悬挂在两个大型北美儿科PH值中心。具体地说,我们的主要目标是描述他达拉非的安全性和耐受性对于婴儿和儿童六岁及以下博士次要目标是演示的安全性和临床实用程序从肠内西地那非过渡到肠内他达拉非暂停此前提出的文学(6)。

材料和方法

这是一个回顾,描述,双中心研究分析收集的临床和超声心动图数据从婴儿和儿童六岁及以下参加Stollery儿童医院的儿科PH值项目从1月1日,2014年4月30日,2022年,威斯康辛州的儿童从12月11日,2022年3月8日,2013年他达拉非悬挂和管理。我们收集的数据对病人的人口统计、临床特征、诊断PH值6日世界研讨会后肺动脉高压(WSPH6)(直接从临床音符),他达拉非剂量,之前和并发治疗,副作用和治疗耐受性和超声心动图参数基于center-specific协议和生化措施之前,六个月后他达拉非起始。孩子的威斯康辛州无法提供一些超声心动图参数。

超声心动图参数下得到机构的儿科PH协议。成像得到从肋下,顶端4室,胸骨旁的,烈度,胸骨旁的极震区的观点。尽可能分流大小和方向是信息检索。右室收缩压被计算为三尖瓣返流速度和右心房压力的总和。偏心指数计算从胸骨旁的极震区认为主要和次要的尺寸之间的比例的左心室收缩和乳头肌水平。右室收缩和舒张部分面积的变化在基底,乳头状,顶端水平计算的优化右心室的观点。左右心室收缩直径比获得在结束。从舒张肺动脉平均肺动脉压力估计不足。所有患者在接受治疗相同的PH值标准化协议两家机构。患者不包括如果他们不接受他达拉非悬架作为治疗策略的一部分。

道德健康研究伦理委员会的批准获得阿尔伯塔大学(Pro00120489)和儿童威斯康辛州的机构审查委员会(1704191 - 3)。

统计分析使用R 3.6.3版本(7)。与计数和百分比分类数据进行了总结,并与第一个通过第三四分位数值变量。两张后使用成对魏克森讯号等级测试进行了比较;相应的p调整值(在正文)Benjamini-Hochberg修正错误发现。我们使用一个阈值0.05的意义。

结果

病人群

在研究期间,154名患者服用他达拉非。其中,72人(46.8%)是女性。他达拉非治疗的起始时的平均年龄为1.0岁(范围0.0 - -6.9)年(图1)平均身体质量指数为15.3 (Q₁= 14.2,问₃= 16.8公斤/米²。的154患者中,4例(2.6%),需要移植和146年(94.8%)还活着在为期6个月的评估。种族而言,99名(64.3%)患者是白种人,23(14.9%)是黑人,10(6.5%)土著,10(6.5%)亚洲。称21三体综合症是记录在21例(13.6%)患者中,迪格奥尔格综合征3例(1.9%),和三倍体18日在4 (2.6%)。看到表1更多细节关于人口、人体测量学和遗传疾病的人群。

WSPH6诊断分类下,79名患者(51.3%)在3组39例(25.3%)在组1,33(21.4%)在5组,1组(0.6%)是2和1组(0.6%)4。

他达拉非对功能的影响能力

在131名患者功能类(FC)可以在基线,57类iii a(43.5%), 39例(29.8%)在二类,24(18.3%)是在课堂上,我在课堂上8(6.1%)希望,和3(2.3%)在第四班。在这些患者中,130名有一个FC可用六个月后他达拉非起始:70(53.8%)在二类,44(33.8%)是在课堂上我,13(10.0%)类iii a类希望2(1.5%),1例(0.8%)在第四类(补充表S1)。这些发行版所示图2。

他达拉非剂量和副作用

大多数病人从西地那非他达拉非;只有11名(7.1%)病人开始他达拉非液体新创。后者被给予低剂量(0.25 - -0.50毫克/公斤)七天根据副作用耐受性和住院状态。剂量然后增加每2 - 3天(1.0毫克/公斤以下的患者25公斤,20.0 mg患者25公斤至40公斤,和40.0 mg患者超过40公斤)。最大剂量使用是40.0毫克,每日一次。患者从西地那非转换为他达拉非直接转换为一个完整的每天1.0毫克/公斤(最大剂量的40.0毫克每日一次),替换下一个剂量的西地那非。西地那非随后被停止。

表2他达拉非悬挂描述了队列的迹象,他达拉非剂量,西地那非治疗之前,和额外的疗法。在开始,他达拉非的平均剂量为1.0(范围0.3 - -1.3毫克/公斤)每天一次。大约三分之二的病人需要他达拉非暂停由于无法吞咽药片(源于年龄)。他达拉非前西地那非治疗持续时间的中位数是30.0 (Q₁= 3.0,问₃= 192.5)。另外在起始,26例(16.9%)患者应用波生坦治疗,16例(10.4%)与ambrisentan macitentan和1例(0.6%)。

治疗的不利影响的报告开始之前,回流指出4例(2.6%),冲洗或皮疹2(1.3%),和其他副作用在5(3.2%)(即稀释和通气/灌注不匹配,头发稀疏/损失,肺水肿,和尿失禁)。经过六个月的他达拉非治疗,仅2例(1.3%)患者报告副作用(特别是回流)和146年(94.8%)患者没有明显的不良反应报道。没有明显的差异之间的过渡和副作用新创组(值得注意的是,对低血压、眩晕和胃肠道症状)被观察到。看到表3总结的不利影响在两个时间点。

他达拉非超声心动图措施和生物化学的影响

从基线变化的超声心动图参数(他达拉非之前),六个月后开始进行了总结表4。中位数右室收缩压(RVSP)下降超过了六个月的时间从50.5 (Q₁= 35.0,问₃= 64.0)37.0毫米汞柱(Q₁= 30.0,问₃= 48.5毫米汞柱。没有明显的变化值平均肺动脉压力从15.3 (Q(肺动脉平均)₁= 6.1,问₃= 29.5)17.0毫米汞柱(Q₁= 10.0,问₃= 33.0毫米汞柱。虽然我们观察右室略有改善,但部分区域变化(RVFAC)从35.0% (Q₁= 30.3%,问₃= 42.8%)到37.1% (Q₁= 31.0%,问₃= 44.0%),改变每个病人中值为负0.9−(Q₁=−5.3,问₃= 8.0毫米汞柱。中间三尖瓣环平面收缩偏差(TAPSE) 1.1 (Q略有改善₁= 0.8,问₃= 1.6)厘米到1.3 (Q₁= 1.1,问₃= 1.7)厘米,平均偏心指数1.3 (Q略有下降₁= 1.1,问₃= 1.7)到1.2 (Q₁= 1.0,问₃= 1.4)。这些变化,只有那些RVSP和TAPSE统计学意义(p≤0.003)。

心房中隔缺损(asd)出现在77名(50.0%)患者在基线:其中,44岁有一个从左到右分流和25有一个双向分流。在六个月时,60例(39.0%)患者有ASD:其中,38从左到右分流和16个双向分流。心室间隔缺损(vsd)出现在26例(16.9%)患者在基线:其中,17日从左到右分流术和6有双向分流术。6个月的治疗后,23例(14.9%)患者有一个房间隔缺损:其中,15从左到右分流和5双向分流。

表5总结了生化办法队列。我们观察到的一个显著变化(p= 0.001)从659.0 (Q值中位数水平以上病人水平₁= 217.0,问₃= 2261.0)346.0 ng / L (Q₁= 194.5,问₃= 1125.8)ng / L从基线到6个月后启动。统计上显著的变化在其他生化指标(如血红蛋白、尿素、肌酐、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶)没有检测到(p≥0.064)。

死亡率

在我们的154名患者,总共有8例(5.2%)死亡的6个月后启动。在这些死亡中,5是男性。针对0 - 15岁病人去世。所有的死亡是他达拉非直接相关,没有出现严重的副作用。raybet雷竞技下载地址两个病人有进步严重肺静脉狭窄(pv)的一个元素前毛细管的PH值,并开始在他达拉非悬挂和密切关注。三个病人进步心室功能障碍和不适合心脏或肺移植(1)严重的左室舒张功能不全,1格伦,失败1 Fontan失败);这些患者仍对他达拉非症状改善。无论是进步患者心室功能障碍还是pv患者严重肺水肿次要他达拉非。两名患者有严重发育肺部疾病(1)支气管肺的发育不良,1肺泡毛细血管发育不良)。这两个病人太严重了生存的移植检查/清单,尽管额外的激进的PAH治疗死亡。 One patient received tadalafil for severe idiopathic PAH in a liquid formulation while intubated and died following a lung transplant from severe end-organ dysfunction; this patient was off liquid tadalafil following the transplant. All patients in this group tolerated the suspension formulation of tadalafil. All were intubated and required a liquid formulation as a method of administration通过喂食管,包括老年患者。

PH值组之间的比较

补充表S2-S4现在比较血流动力学和超声心动图参数、生物化学水平,和病人之间的不利影响组1,3,5。在超声心动图参数比较,我们关注组1和3,因为这些参数不能有效地解释复杂的单心室患者。在张后发现没有明显差异群体之间的变化。我们观察到临床显著差异在组1和3之间的中位数水平以上病人之前和六个月后他达拉非起始。中位数NP-proNBP第1组患者为659.0 (Q₁= 199.0,问₃= 2464.0)在基线和255.0 ng / L (Q₁= 136.0,问₃六个月后= 975.0)ng / L。对于组3例,这是426.0 (Q₁= 217.0,问₃= 1481.5)在基线和381.0 ng / L (Q₁= 199.0,问₃六个月后= 915.0)ng / L。

讨论

PDE5抑制剂的作用

缺乏随机临床试验的背景下,儿童多环芳烃导致依赖共识声明和建议在管理孩子的条件(8)。先前的系统评价强调了相对较少的随机对照试验使用PDE5抑制剂如他达拉非治疗儿科患者多环芳烃(8)。尽管这种疗法改善氧合的有利影响,血液动力学和运动能力(1- - - - - -5,8),一些中心没有从多个转变为每日一次PDE5抑制剂剂量。这可能是由于中心偏好和进一步推动缺乏多中心数据和经验,尤其是小儿患者。出于这个原因,我们提出我们的经验有关的安全性和耐受性每日一次肠内他达拉非剂量和过渡从西地那非、他达拉非的过程。

有越来越多的证据支持使用双重疗法治疗多环芳烃(PDE5抑制剂起到关键作用),单独或联合治疗策略(9)。共识声明已重申PDE5抑制剂治疗儿科患者的重要性在任何阶段(10)。虽然早期儿童指南和文献关注的是西地那非,对于这种药每天喝三次有可能导致贫穷的合规和错过剂量在儿科人口(10- - - - - -12)。的相对轻松地管理他达拉非悬挂伤(例如,31.8%的患者在当下研究需要管喂养或婴儿并发症)连同其长,90天的保质期(6)减少不准确的风险计量的护理人员和医生。

他达拉非过渡和剂量

这两个机构的偏好在这项研究是建立在患者王子杰氏1.0毫克/公斤剂量的西地那非是转换到每日一1.0毫克/公斤的他达拉非剂量。他达拉非悬挂使用中心在这项研究中被描述在其他研究(6)。我们发现这个悬浮稳定,美味,能够存储的时间太长。未来的工作应该考虑他达拉非开始新创在新生儿和儿童和目标剂量的1.0毫克/公斤每天一次。

所有以前的单中心描述性的经历在儿科人口(他达拉非2- - - - - -4,13对西地那非)包括病人至少六个月前他达拉非的过渡。我们的工作从王子杰氏独特的突出显示一个提示的可能性转变每天换一次他达拉非的西地那非。在我们的群体中,平均时间从全剂量的西地那非他达拉非等价的一天。154名患者中,有11例(7.1%)服用他达拉非新创,即,with no prior transition.

安全与临床变化

先前对PDE5抑制剂治疗的有效性和安全性检查他达拉非的潜在不利影响(13)。这种前瞻性,开放研究包括25例年龄在0.2和5.0年的最初治疗1.0毫克/公斤的他达拉非每天一次。六个25以前用西地那非治疗的病人。作者报道,3例(12.0%)病人出现头痛和冲洗,但他达拉非由队列(否则耐受性良好13)。在目前的研究中,治疗的安全性和耐受性很明显只有少数病人有经验的负面影响。在基线,4例(2.6%)患者胃肠道副作用,2例(1.3%)有冲洗或皮疹,和1例(0.6%)有神经系统副作用。然而,6个月后启动,只有2例(1.3%)病人报告的副反应(即肠胃)。所有的负面影响是可控的后备手段(例如,改变的时间管理或减缓餐)。病人开始他达拉非新创没有任何副作用,这是承诺作为一个初步的结果。没有病人需要住院治疗或停止治疗。我们假设这个研究报告的不良反应的差异相对于以前作品可以归因于我们倾向于建立婴儿和新生儿王子杰氏1.0毫克/公斤剂量的西地那非过渡到之前他达拉非的剂量每日一1.0毫克/公斤。

在研究期间,我们观察到的临床改善血流动力学,生物化学,和超声心动图措施和统计上显著的中位数水平以上病人的变化水平,RVFAC, TAPSE。这些变化FC与观察到的变化是一致的。然而,考虑到大量的病人组1和3,改进可能是预期,可能不是他达拉非直接相关的用法,尤其是历史相比疗法如西地那非。

在早期经验,成熟glucuronidation通路的新生儿和婴儿的数量似乎禁忌他达拉非(10)。然而,pharmacokinetic-based建模为两岁以下的儿童建立了,每天换一次他达拉非是安全的和有效的在儿科人口多环芳烃(9,14)。当前的工作,即使它的一小部分新创病人,强调了儿科PAH的潜在未来的治疗策略。

自2018年世界研讨会肺动脉高压,单心室患者cavopulmonary吻合被重新分类为集团5 (15)。这是除了越来越多的复杂单心室患者克罗地亚共和国Fontan循环。在这个组,5组肺高血压患者血管疾病(PHVD)由一个惊人的21.4%的病人接受他达拉非液体。本研究设计和动力更为密切地关注这一组复杂的病人。我们认识到有限的文献应该如何使用PDE5抑制剂在这个人口。基于目前的研究,液体他达拉非似乎是可行的,同时药物对单心室患者会议PHVD的标准。

对比组1、3和5

虽然本文的重点是主要的宽容和安全他达拉非悬挂对于儿科PH患者,我们也比较患者在组1,3,5。我们的儿科PH患者纳入这些三组也使得当前的研究中独一无二的。一些先前的研究仅限于他达拉非治疗组1例(3,4,13)当前研究没有这个限制,因此提出了一个更广泛的看他达拉非用于治疗小儿多环芳烃和突出了这种疗法的一般耐受性。

一般包括胃肠道障碍等的报道,拥堵,在这些团体经过六个月的他达拉非hypotension-were罕见(补充表S2)。这可能是由于大量的病人已经建立在西地那非过渡到之前他达拉非暂停或可能的副作用发生的最初,但随着时间的推移,解决。虽然中间RVFAC整体下降,这可能是由于测量的差异,已经在文献中报道(16)。组3例显示临床改善偏心指数方面,左右心室直径比,RVFAC RVSP, TAPSE (补充表S3)。因为很多这些病人的PH值与支气管肺的疾病有关,已经大大超过了六个月的时间,观察增加肺动脉平均(正常水平下的20.0毫米汞柱)可能是预期。

比较生物化学变化的三组(补充表S4开始悬挂tadalafil和之前),治疗6个月后,大多数的标记将相关副作用,肝脏,肾脏和骨髓变化没有临床意义。中位数水平以上病人在两组1和3临床显著下降到正常水平六个月后他达拉非悬挂。组1的病人在他达拉非针对肺动脉床,这种改善预计由于许多患者postoperative-associated多环芳烃。组3例,对他们来说,文学仍然在发展对肺血管舒张的作用,令人鼓舞的是看到的改善中位数水平以上病人,恰逢临床改善。是不可能知道肺血管床增长随着时间的推移或他达拉非悬挂在这生化指标有较大的影响。在这一领域还需要更多的研究。

在组5例,主要是复杂的单心室患者Fontan姑息手术后,不意外看到一个增加的趋势中位数水平以上病人的价值观。通常是苦苦挣扎的单心室患者被认为是肺血管舒张药一PDE5抑制剂。然而,尚不清楚是否PHVD会影响结果的管理在这个人口或者PHVD管理是预后不良的一个标志。需要做更多的研究特别是在这越来越多的病人来确定一个肺血管舒张药治疗方法,包括他达拉非的使用。

限制

现在的工作有很多的局限性。首先,虽然是理想的数据从右心衰导管从磁共振成像和额外的数据,这是不实际的考虑到患者的年龄和需要麻醉。我们有使用非侵入性的床边测量。第二,FC作为测量的仪器响应治疗婴儿和儿童之间没有被验证。同样,6分钟步行试验,而适当的成年人的研究中,不适用或当前队列中重现。未来的工作检查PDE5抑制剂的长期药物动力学等他达拉非是必要的在目前的研究缺乏相关数据。

结论

我们的描述性分析异质群体的PH患者突出了他达拉非的耐受性和安全性对于婴儿和儿童六岁及以下。他达拉非悬浮液进行每天一次有一个安全、有效的药物治疗小儿PH患者。我们观察到临床上重要的中期改进临床、超声心动图、PH值和实验室参数在儿科患者他达拉非悬挂,单独和结合其他治疗方法。

数据可用性声明

在本文中给出的数据集不是现成的由于伦理限制。请求访问数据集应该指向相应的作者。

道德声明

研究涉及人类受试者健康研究伦理委员会审查和批准的阿尔伯塔大学(批准号Pro00120489)和儿童威斯康辛州的机构审查委员会(批准号1704191 - 3)。书面知情同意参加本研究参与者提供的法定监护人/近亲。

作者的贡献

阅读和批准所有的作者都最后的手稿。DY、SR、CS、KT和SH负责研究筛选和数据提取。国会议员负责数据分析和复制编辑。DY, AB, SH, EK负责撰写的手稿。AB、EK和SH负责检查和审查最后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

确认

作者感谢患者,护理人员、医师、PH值和多中心参与这项工作。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fped.2023.1055131/full补充材料。

引用