性激素影响的“女性占优势的自身免疫病,暗示了青春期发病的一个重要因素
Qianfan杨
卡梅伦Kennicott
Runqi朱
Jooyong金
猎人韦克菲尔德1,
运梁- 1医学与公共卫生学院医学微生物学和免疫学,威斯康星大学麦迪逊分校,麦迪逊,WI,曼联
- 2部门的生理学和药理学和毒理学,密歇根州立大学东兰辛,MI,美国
大部分的自身免疫性疾病影响女性比男性多,表明性激素在调节免疫反应的一个重要的角色。目前的研究也支持了这个观点,强调性的重要性在免疫和代谢调节激素。青春期的特点是激烈的性激素水平和代谢的变化。这些青春期的变化可能是什么形式之间的鸿沟男性和女性在性倾向于自身免疫。综述,目前的角度对发育期immunometabolic变化及其影响的自身免疫性疾病的发病机制。系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、贾、SS和ATD都集中在综述的显著性偏见和流行。由于青春期的自身免疫性的缺乏数据和不同的机制或发病的年龄少年类似物通常开始前青春期的变化,数据之间的连接特定的成人自身免疫性疾病和青春期常常依赖于性激素影响发病机理,建立了性别差异在青春期开始的免疫力。
1。介绍
监管性荷尔蒙对人体免疫力的影响是一个主要的焦点在免疫学领域由于男性和女性经验的差异敏感性和预后的各种免疫紊乱。新兴immunometabolic结果研究表明,代谢失调也会影响免疫疾病,尤其是自身免疫。本文都将讨论性激素对自身免疫和代谢影响,与他们的青春期的上下文的变化。系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、贾、SS和被选出的ATD探索这些概念,因为他们的性倾向于女性,发病率高。
理解性激素对免疫系统的影响在青春期男女,波动的雌激素,孕激素,睾酮及其代谢生理影响将审查。接下来,青春期的影响在塑造一个人的免疫系统通过调节免疫细胞和细胞因子的生产将总结了多样性。此外,总结immunoendocrine immunometabolism变化对青春期性激素和小说的角度理解自身免疫性疾病。
综合传统原始的研究进行了文献检索使用术语,如青春期,青春期,青少年,性激素,免疫、细胞因子、自身免疫、自身抗体,immunometabolism,系统性红斑狼疮的红斑,风湿性关节炎、干燥综合征、少年狼疮,幼年特发性关节炎,自身免疫性甲状腺疾病,严重的疾病,肥胖和糖尿病。搜索参与免疫细胞类型分别进行(如T细胞、B细胞,巨噬细胞)以及集体免疫力的特定功能(例如,打破宽容、信号、Th1 / Th2响应,APC)。搜索词都是单独使用或在一些相互组合排列。此外,搜索引用来源中发现研究。
2。青春期激素和代谢产物的变化
青春期是一个不可避免的和不可约的过程,每个青少年都会经历之前成为一个成年人。青春期的变化包括,但不限于,外貌的改变,胰岛素敏感性,情感信息处理和激素水平(1- - - - - -3)。虽然有很多青春期的变化,激素水平的变化强调性别差异由自身免疫性疾病的发病机制。
除了导致生殖器官生理变化,性激素以广泛的功能,包括控制饮食,情绪处理,调节体内的免疫反应(4)。雄性激素睾酮,增加男孩在青春期,发现影响青少年的认知敏感性(5)。男孩在青春期的早期阶段以更大的睾丸激素水平选择即时回报与睾酮水平较低的男孩相比,他们更倾向于选择更大的长期回报(5)。雌二醇,雌激素的主要形式,显示抗抑郁性能通过增加反应雌二醇焦虑和抑郁的基因敲除小鼠与野生型同行(6,7)。符合他们的关键角色在推动青春期的变化,睾酮的水平,雌激素和孕激素改变青少年青春期的男孩和女孩。男孩的睾丸素水平平均增加250倍6 - 20岁的女孩提供了一个15倍增加(8)。平均雌二醇水平的同时,少女会增加15倍和7之间相比,23岁男孩三倍增加7至18岁(9)。有趣的是,研究显示重要作用的孕酮男性生殖系统(10,11)。具体来说,孕酮提高精子运动通过激活CatSper蛋白通道,流动性涌入的Ca2 +(12,13)。与孕激素经典定义为女性荷尔蒙,它的功能在男性生殖事件支持认为青春期是一个复杂的事件,不能仅仅由一个定义性激素。
除了性激素代谢激素水平也可以表现出性别变化在青春期。瘦素,一种激素,负责平衡食物摄入量,显示性别偏向的青春期水平的变化。虽然瘦素与能源消耗和身体脂肪分布有关,在pre-pubertal阶段迅速增长和减少其基准面在青春期后,女性瘦素水平仍高于男性青春期后(14)。特别是,一项研究检查了血液样本的健康的成年男性和女性发现,女性2 - 3倍循环瘦素水平,与观测一致,女性通常比男性有更大比例的脂肪(15,16)。同样,脂联素,一种已知的潜在生物标志物代谢综合症,也显示性别差异在青春期。研究表明,青春期男孩的脂联素水平下降,进展而几乎没有女孩(中观察脂联素水平的变化17,18)。生长激素在青春期身体发育也至关重要,但与性有关的差异尚未详细描述(19,20.)。尽管我们发现各种激素水平变化在青春期,没有足够的数据来支持链接有性别偏向的自身免疫性患病率从瘦素,脂联素和生长激素。因为研究在自身免疫主要关注性荷尔蒙激素调节而不是青春期,更多的研究有关这些激素对免疫系统和自身免疫必须得出结论。
激素的变化也能导致整个身体代谢的差异,导致代谢不平衡,可能会影响自身免疫。一个例子可以看到与睾丸激素如何影响能量代谢(21- - - - - -23)。尽管睾酮与体重增加和能量代谢有关,雄鼠睾丸激素水平比他们女性展示了更大的食物摄入量和体重增加在pre-pubertal阶段随着早些时候达到肥胖发展(10)。除了肥胖,睾丸激素也显示,它促进肌肉蛋白质合成较快发展在青春期男孩(21,24)。许多疾病涉及蛋白质代谢失调。细胞因子和c反应蛋白(CRP)是显著的免疫蛋白,当特异表达,在自身免疫性疾病的发病机制的核心组件。因此,青春期荷尔蒙的变化可能会影响新陈代谢,通过其失调和促进自身免疫发病机制。
青春期是一个由荷尔蒙变化的时间。这些变化,如前所述,产生更广泛的影响比外表的变化。性荷尔蒙尤其涉及不仅在两性异形,但是在代谢疾病和自身免疫。顺理成章地,青春期,性激素水平变化最大的时候,可能会对这些疾病的影响。看看这与青春期的免疫系统的数据,我们也评估青春期的各种元素的变化免疫力。
3所示。免疫系统功能在青春期
两性异形变得更加明显明显的青春期。男孩的声音深化和睾丸增大,而女孩乳房开始生长,开始月经。下面这些可见的变化可能更相关的“无形的”免疫系统的差异。这里免疫力的组件将两性之间的比较:免疫细胞数量和功能,以及细胞因子和趋化因子的信号。
纵向研究,包括分析免疫细胞数量和功能在青春期男女之间很少,通常不关注性差异或青春期。通过聚集,有一些比较值得注意的(表1)。从先天免疫,这样的一个区别是在外周血单核细胞。少女单核细胞明显少于青春期男孩但显示类似的最大刺激时,细胞毒性能力和显著性差异是失去了在成年期(28,29日)。一项小型研究从1985年国家自然杀伤(NK)细胞细胞毒性减少从童年到青少年期到成年的女性,而男性经验相反的(30.)。与此同时,相对丰度数据显示,没有显著差异在青春期男女之间NK细胞(28,29日)。使用增强大鼠模型的研究,研究指出女性肺肿瘤转移的增加由于减少NK细胞的抗肿瘤功能(30.)。像大多数,尽管这些研究集中在NK细胞的抗肿瘤和抗病毒能力,NK细胞的免疫调节作用像NK-DC相声和抗原表示尚未详细描述了青春期。与NK细胞的动物模型支持数据,粒细胞展示丰富的男孩和女孩(无显著差异28,31日),但似乎在小鼠模型性态的丰度和功能。雄性老鼠显示更大的分化和释放从骨髓髓系细胞加上增加抑制粒细胞凋亡与女性同行在脓毒症模型(32)。这是否不一致是由于物种不同,样本定位,或外周血与骨髓分别,还不清楚,在将来的研究中值得考虑。
表1。免疫系统的变化在青春期的概述。
虽然上述的先天免疫细胞显示潜在的性别之间的功能差异在青春期,巨噬细胞被确定为关键球员发展的性别器官像泌乳导管(33)。雌激素的upregulation CCR1 CCL7巨噬细胞使其更具响应性,由ACKR2调制基质成纤维细胞,所有吸引营养巨噬细胞乳腺癌和开发终端味蕾的导管上皮细胞(34,35)。同样,在男性,一个特殊的角色为巨噬细胞存在于睾丸。间隙和管周睾丸巨噬细胞(tMΦ)采取行动维护男性生育能力通过优惠il - 10的表达和免疫抑制抗原处理的基因,分别为(36)。是否这些性别角色影响女性青春期发育期间为巨噬细胞倾向于自身免疫需要研究,但它凸显了性别差异在免疫系统和青春期扮演关键的角色。
血浆树突细胞(髓)从女性产生更多的干扰素α、炎症细胞因子刺激时比男性。这种差异决定依赖于雌激素受体(Esr1) (37),因此可能与青春期;但通过控制雌二醇浓度和利用变性和特纳氏综合征的个人数据,最近的一项研究表明,这可能主要是由x号(38)。尽管豁免权似乎高度与性激素,这个实例表明有细微差别的机制支撑到底驱动器连接以及如何有效的性激素的变化可能是也可能不是。由于x染色体数量不改变寿命期间,对干扰素的影响α青春期水平可能不是相关的青春期发育在自身免疫和以前一样强烈受雌激素。因此,每个调制的细微差别的免疫细胞功能前需要深入探索驱动因素可以被指定。
适应性免疫还显示有性别偏向的趋势可能是青春期发育受到影响,尽管这种影响是高度依赖的细胞类型。初步研究与t细胞子集数据显示越来越区别男性和女性的CD4: CD8比率,以及女孩开始有更多的Th1细胞和少Th2细胞青春期结束时(17 - 19岁)及以后到成年(39)。然而,这些数据无法达到统计学意义(p= 0.11)和最近的竞争对手数据断言,这种差异不明显通过相对CD8水平更高,也平等在成年期(28)。继续主题,b细胞表现出较大的增加青春期男性相对于总白细胞的比例(28,31日),尽管这种差异似乎再次平衡到成年甚至逆转老年(40)。有趣的是,鼠标的增加相当于MHC II级TCR加上相对增加在青春期男性和b细胞可能建议增加免疫耐受训练。比较耐受性b细胞丰度在青春期和荷尔蒙影响的消极选择autoreactive b细胞(41,42)来确定哪些有更多影响性别偏向的宽容和自身免疫可能解释这一现象。潜在的结果中发现这可能是抗核抗体(ANA),在青春期患病率和效价提高,尤其是在女性(43)。同样,autoreactive甲状腺抗体TGAb和TPOAb飙升期间的第一年在女性青春期,与甲状腺结节和慢性甲状腺炎(44,45)。
细胞因子的信号调节免疫力。他们可以促炎和抗炎,尽管在某些情况下促炎细胞因子可能具有抗炎作用,反之亦然。当特异表达,促炎细胞因子导致自身免疫主要通过炎症和overactivation先天免疫细胞。相比之下,抗炎细胞因子的失调可能破坏公差或负面的反馈机制,防止炎症和免疫细胞的激活(46)。研究细胞因子在自身免疫性疾病的发病机制的影响是困难的,因为许多细胞因子多效性和冗余,因此识别一个特定的细胞因子的作用在一个特定的疾病需要控制许多变量。也许由于这个,在活的有机体内人类细胞因子水平在青春期是稀疏的数据。完全测试一个细胞因子通常需要额外的效果在体外模型被设计来匹配局部免疫细胞或组织,或者它需要动物实验。两者都有自己的缺点和集体需要大量的时间和金钱来适应的范围理解细胞因子的全部功能。除此之外,模拟青春期通常是减少与性激素治疗。其他更微妙的变化在青春期的细微差别可能也错过了如果不考虑生长激素或其他代谢产物的作用在体外。
一些重要的促炎细胞因子il - 1、TNFα白介素、干扰素γ、il - 12的地震(CXCL8), g - csf和gm - csf (47)。这些工作通过激活局部组织炎症反应通过cytokine-mediated放大的趋化因子释放,血管内皮细胞粘附分子upregulation,减缓血流,并增加血管通透性(48)。il - 1、TNFα,il - 6具体指出是强有力的炎症介质。il - 1已被证明对败血症感染和传播带来的优势,挑战女性对切除卵巢的老鼠,它显示与雌激素。进一步的测试显示,这是由于增加外周血巨噬细胞il - 1生产雌激素刺激(49)。同样,肿瘤坏死因子α和il - 6显示镇压通过的雌激素受体,因此与雌激素诱导刺激(50)。与此同时,睾丸激素可以减弱TNFα释放在大鼠(51)。然而,在典型的青春期的队伍,促炎细胞因子TNFα在青春期和趋化因子引发血清水平降低,无论性(52)。这可能是由于严格监管,或者它可能意味着增加雌激素和睾酮水平不足以描述肿瘤坏死因子的作用α性别差异在青春期的免疫力。在干扰素γ干扰素,雌激素的积极的监管γ与性别差异在青春期,青春期女孩开始显示出更多十二岁(53,54)。
主要包括抗炎细胞因子il - 1 Ra、il - 4、il - 10, IL-11, IL-13。il - 10强而有力,因为它能够表达下调促炎细胞因子的表达il - 1、TNFα、il - 6等促炎细胞因子受体以及上调内生anti-cytokines (55)。虽然没有青春期的数据比较男女任何一种细胞因子,il - 10与雌二醇的增加呈正相关,导致增加抗体生产(56)。il - 10表达也增加在小鼠CD4 T细胞刺激时睾酮(57)。睾酮和雌激素上调il - 10在某些能力,它不太可能,il - 10驱动器自身免疫的性别偏见。数据比较水平青少年的这些影响细胞因子的效果会更确凿。小鼠模型显示更多鲜明的差异IL-11和il - 4的规定。IL-11通过孕激素差别显示了雌激素和upregulation对这些,而雌激素对小鼠脾细胞中il - 4的表达没有显著的影响,然而睾丸激素移植(57- - - - - -59)。IL-13著称的作用抑制雌激素使乳腺癌(60)。
总的来说,性激素对调节细胞因子的生产有很大的影响。虽然雌激素可能经常提供女性更强的免疫反应的调节细胞因子的表达,不仅有利于促炎的。即使在情况没有明确的性别差异在青春期正常的细胞因子水平,有影响,不同的监管机制维护两性之间的平衡是由于雌激素的影响。这可能是肿瘤坏死因子的情况下α,这是涉及许多自身免疫性疾病。维护TNF的严格监管α可能需要更多的抑制剂如il - 10对成熟女人和他们对自身免疫的一部分。
睾丸激素、雌激素和孕激素已经被证明是重要的性激素,扮演着至关重要的角色在发展中性别特征和直接或间接调节免疫途径。同样,瘦素和脂联素等激素,调节代谢功能,也显示性别差异在青春期。这种性别角色的荷尔蒙,连同他们的免疫调节作用与细胞因子,有助于激素变化,代谢变化,免疫系统变化在青春期对自身免疫发病机制很重要。细胞因子是免疫细胞功能的重要监管机构,和性激素影响他们生产,效果和功能。激素丰富波动和免疫细胞丰度波动青春期可能诱导细胞因子的方差和随后可能导致自身免疫。这些结果假设代谢变化和青春期荷尔蒙的变化可能会使人更容易患自身免疫性疾病后青春期。在接下来的部分评论文章,特定的自体免疫反应和疾病将在本文中讨论。
4所示。自身免疫性疾病的发病机制
4.1。性激素和自身免疫性疾病
性激素的免疫调节效应表明青春期之间的联系,性别偏见在自身免疫性疾病,其发病机理。在这里,我们将回顾了性激素的角色在系统性红斑狼疮(SLE),类风湿性关节炎(RA)、干燥综合征(SS),和自身免疫性甲状腺疾病(ATD)所有这些展览增加了女性的患病率。因为大多数自身免疫性疾病出现后青春期,青春期的自体免疫数据稀疏。因此,调查的作用在这些疾病在很大程度上依赖于青春期性激素,青春期大大改变和调节免疫力,性别上同种二形性和免疫系统之间在青春期开始。系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、SS和ATD评估青春期之间的关系和自身免疫的主要例子,因为性激素对其发病机理中的作用。推断关系从青春期性激素是不足以真正发展中我们对这些疾病的发病机制的理解,但它可能振兴发育期的基础研究的开端自体免疫发病机制以及它的性别偏见。
以下4.4.1。系统性红斑狼疮(SLE)
系统性红斑狼疮是一种慢性自身免疫性疾病,目前广泛的关节炎症、皮肤、脑、肺、肾脏、和血管。急性炎症的“火焰”也是有可能的,慢性和急性炎症会导致组织损伤。人们普遍认为环境、激素和基因因素可以导致疾病发病和严重程度。然而,系统性红斑狼疮的高患病率女性把人的注意力吸引到了性激素和免疫系统之间的关系。由于青春期的自身免疫数据有限,性激素影响自身免疫在成年常常必须用来推断产生于青春期性激素变化的关系。
17β雌二醇(E2的雌性激素,被认为是一个解释二态性在系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。而17β雌二醇和催乳素作为体液免疫增强剂,睾酮和孕酮作为抑制(64年,65年)。17β雌二醇增加细胞生长和增殖标记表达式通过激活NFκB通路,这也是一个重要的炎性介质(66年)。事实上,系统性红斑狼疮患者大量的促炎细胞因子il - 6和IL-17血浆雌二醇水平与il - 6在系统性红斑狼疮患者呈正相关。此外,il - 6和雌二醇的变化与更高的咽部分数相关联。雌二醇除了健康对照组外周血单核细胞il - 6的水平没有显著影响,但是,系统性红斑狼疮患者il - 6水平的波动是依赖于雌二醇刺激。雌二醇和il - 6之间的关系很有意思,尤其是当我们考虑变换的表达式在青春期。巴西的研究人员进行的一项纵向研究发现青少年系统性红斑狼疮患者的细胞因子,其中92%的参与者是女性平均年龄为15岁。在他们的发现,他们注意到显著增加血液中il - 6和il - 10水平与健康同行。同样,il - 6、il - 10和IL-17a在青少年活动的系统性红斑狼疮患者更大的表达状态与不活跃的患者疾病(117年)。儿童系统性红斑狼疮和成人,看来,il - 6促进炎症,而il - 10促进自身抗体生产。青春期的增加雌激素和雌激素和前面描述的关系这些细胞因子表明青春期和疾病之间的联系。
另外,干扰素γ现金流量表,引发地震和IL-23分泌物更高在系统性红斑狼疮患者比健康的感应控制50 pg / ml雌二醇(62年)。系统性红斑狼疮时血浆雌二醇水平没有明显的区别和健康的患者群体,雌激素的代谢产物,如2-hydroxyestrogen和16-hydroxyestrone及其衍生品,发现了不同水平在健康和系统性红斑狼疮患者群体(63年)。在猕猴的一项研究中,有数量的波动循环,immunoglobulin-secreting B细胞在月经周期中当雌激素和孕激素的数量发生变化时,这其中牵扯到的自身抗体分泌的性激素的调制(67年- - - - - -70年)。
系统性红斑狼疮患者雌二醇刺激与il - 6水平;此外,il - 6的浓度有积极影响的系统性红斑狼疮的严重性。看到猕猴,b细胞分泌波动也与雌激素和孕激素的增加(70年)。因为这些激素大大增加青春期女性,影响促炎细胞因子和autoantibody-producing b细胞对系统性红斑狼疮患者可能表明青春期开始在系统性红斑狼疮发病机理。
孕酮是主要的性激素在月经和怀孕。雌二醇、孕酮还在青春期成熟功能(71年)。然而,孕酮反对雌二醇在其免疫调节作用。雌二醇是,在许多情况下,视为增强剂而孕激素被认为是免疫抑制和免疫过程可能有能力抵消雌激素的影响(72年)。例如,虽然雌二醇可能增强系统性红斑狼疮严重程度通过调节辅助T细胞细胞因子分泌,孕激素可以减轻炎症信号抑制的Th1和Th17细胞(73年)。
进一步研究雌二醇和孕酮的免疫力可以洞察他们的角色在自身免疫性疾病的发展。
4.1.2。类风湿性关节炎(RA)和青少年特发性关节炎(JIA)
成人发病RA和贾庆林相似但不同的自身免疫性疾病,显示连接青春期性激素和阐明一个重要的变化,可能导致自身免疫性流行的性别偏见。这两种疾病存在持续的关节的慢性炎症,滑膜入侵淋巴细胞,浆细胞和巨噬细胞的增生synoviocytes和淋巴细胞(104年)。很多滑液中淋巴细胞无性生殖扩大激活t细胞,与混合Th1 / Th2反应(115年,116年)。典型的自身免疫性疾病,贾和RA依靠免疫原性宽容的崩溃。许多自身免疫性疾病的共同危险因素,人类白细胞抗原(HLA)这一角色的主要嫌疑人。在HLA多态性,如HLA-DRB1 * 04等位基因在RA和HLA-DR4贾,强劲的预测标记类风湿因子血清阳性和疾病易感性和严重程度增加107年)。同样,分析细胞的滑液表明识别有限群的自身抗原t细胞增生,b细胞自身抗体生产,形成独特的亚型在贾和RA的基础(109年,110年)。虽然这些疾病都似乎自身抗原驱动的,其发病机制的另一个重要的因素是由激素免疫调节。
而雌性激素的促炎效应是研究关于女性性偏向自身免疫,保护作用的雄激素睾酮和脱氢表雄酮(DHEA)同样重要。脱氢表雄酮是第二大生产中雄激素及其与年龄(分泌是高度依赖74年)。脱氢表雄酮的生产高峰发生在一个女人的20岁和30岁之前生产开始下降。脱氢表雄酮负责调节一系列抑制Th1、Th2细胞因子的分泌功能。这种监管机制导致减少释放促炎细胞因子如干扰素γ(75年)。因此,RA途径触发autoreactive巨噬细胞激活干扰素的增加有关γ将负调控生产和脱氢表雄酮(77年)。在男性和女性的RA患者中,脱氢表雄酮水平下降,这可能表明,它扮演了一个角色在调节疾病发病和严重程度76年)。JIA病人,另一方面,显示正常的脱氢表雄酮水平与健康的儿童相比,但硫酸脱氢表雄酮(DHEA - s密切相关而不是显示男女相对水平降低10倍(108年)。
脱氢表雄酮浓度峰值在青春期,青春期后降低;它可以显示大量的脱氢表雄酮在青春期保护这些RA通过操纵促炎细胞因子分泌的遗传易感性。然而,随着女性青春期后脱氢表雄酮比男性要低的多,脱氢表雄酮的保护机制是在女性逐渐消失,在类风湿性关节炎导致的性别偏见。
睾酮是另一个强大的雄性激素也会随着年龄的增长而减少(74年)。降低androgen-to-estrogen比率已发现在女性和男性RA患者与健康对照组(78年,79年)。Walecki等人验证的有效性在提升睾酮治疗调节性T细胞(T注册细胞)人口在活的有机体内和在体外。T注册细胞在抑制癌细胞增殖和细胞因子的生产能力著称的效应T细胞。因为T注册独特的免疫系统功能,他们被认为发挥重要作用在预防自身免疫(80年)。在杨的研究中,CD4阳性T细胞hyperproliferative在RA患者,导致增加的细胞因子产生效应细胞(81年)。链接回在Walecki睾酮作用的研究,它表明睾酮可能有助于确定调节Treg RA的发病机制和效应T细胞细胞因子的生产负责。
雄激素已证明在两性大大影响免疫系统(82年)。在雄性,雄性激素仍然在青春期前低激活状态和明显转向高激活状态时高度影响系统生理上(83年)。雄激素水平通常是低在青春期女孩(84年)。一般来说,男人比女人明显更高层次的雄激素。明显的两性之间在RA防护雄激素效应差异可能导致增加的雄激素水平的差距。虽然遗传危险因素和自身抗原似乎驱动贾和RA发病机理,雄激素脱氢表雄酮、睾酮等是RA发病的重要球员。更高水平的雄激素循环之间的对比男性青春期后与女性可能是一种解释性别偏见在RA和其他自身免疫性疾病。因此,这些激素下降的机制从青春期的水平似乎影响自身免疫性发病机理,特别是RA。
4.1.3。干燥综合征(SS)
干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病常见症状的眼睛干涩,口干。而具体阐明疾病的发病机理,干燥综合征包括唾液的障碍和泪腺体以及促炎细胞因子水平的增加和auto-antibody水平(85年,86年)。符合中年妇女的艾滋病毒感染率增加,最近的研究表明性激素的一个关键的角色在疾病发生和发展。
在切除卵巢的老鼠的一项研究中,切除卵巢被发现增加党卫军的可能性等症状,如上皮细胞的凋亡。这个症状改善后雌激素管理局(87年)。与2680名女性研究干燥综合征患者中,低雌激素水平与疾病发病有关。有人建议,雌激素水平升高预防干燥综合征的发展(88年)。而唾腺上皮细胞获得干燥的病人和对照组表达雌激素受体α和雌激素受体β,病人细胞显示响应减少到17 beta雌二醇(86年)。此外,脱氢表雄酮(DHEA)和dehydroepiandrosterone-sulfate(硫酸脱氢表雄酮(DHEA - s)水平降低干燥综合征患者(89年)。
睾酮可以抑制一些免疫相关基因如泪腺体组织蛋白酶S干燥综合征的雌性小鼠模型。组织蛋白酶S是一个高度表达的淋巴细胞溶酶体酸性蛋白酶和其他MHCII -阳性细胞和被认为在适应性免疫反应中发挥作用(90年,91年)。组织蛋白酶S的过度表达与多种疾病相关,包括关节炎、癌症和心血管疾病。在干燥-倾向的老鼠,睾酮已被证实能够降低组织蛋白酶S和额外的免疫相关基因的表达,导致减少疾病严重程度92年,93年)。
Post-pubertal雄性比雌性激素水平明显不同。有趣的是,男性比女性雌激素水平要低的多,但是他们没有干燥综合征的患病率高。从睾丸激素的角度看,较高的睾丸激素可以防止表达组织蛋白酶S和保护男性免受干燥综合征。另一方面,女性不配备高睾丸激素来弥补雌激素的缺点。结合雌激素和雄激素对干燥综合征的发病影响性激素大大编排青春期后免疫系统的功能。自性二态性荷尔蒙产生于青春期,干燥综合征发病机制也可能开始。
4.1.4。自身免疫性甲状腺疾病(ATD)
自身免疫性甲状腺疾病(ATD)主要原因甲状腺功能障碍。严重的疾病(GD)和桥本甲状腺炎(HT)是两种常见的ATD呈现形式。虽然临床表现不同于GD(甲状腺机能亢进)和HT(甲状腺机能减退),他们有着相似的免疫介导机制,由甲状腺自身抗体的生产特点和thyroidal淋巴细胞浸润(94年)。女性比男性有更高的风险开发ATD青春期后,这可能表明,女性青春期的变化起着重要的作用在塑造女性免疫系统对ATD (95年)。
严重的疾病是最常见的一种自身免疫性疾病,在女性(10倍普遍96年,97年)。GD病人有较高的甲状腺激素,抑制甲状腺刺激激素(TSH),可拆卸的TSH受体抗体(TSHRAb)。支持这些高架实验室结果,GD由抗体介入免疫调节机制。这是一个被广泛接受的观点,B细胞负责抗体生产和自身免疫性疾病的发病机理中发挥关键作用(98年)。B细胞激活因子(金属)作为pro-survival因素负责调节免疫应答通过刺激B细胞成熟和分化(99年)。在自身免疫,过度金属防止autoreactive B细胞发生消极的选择(98年)。人们已经发现,调节金属与一些自身免疫性疾病的发病有关,包括GD。程等人证实,血清水平大大增加金属在GD组与对照组相比,在两种性别中,表明血清蛋白质参与金属GD患者的甲状腺功能。此外,陈等人发现,引入体内雌二醇提升蛋白质水平和甲状腺功能金属男性坐在老鼠。总之,他们得出的结论是,雌二醇的高飞球的一击水平升高,因此导致ATD发病机理(96年)。
雌二醇,雌激素的一种重要形式,看到一个明显的变化在其循环在男性和女性青春期后。雌二醇促进金属蛋白的转录,在男性和女性甲状腺功能特异表达。由于雌激素和高飞球的一击之间可能的相互作用在GD开发中,它可以提供一个线索,青春期的性荷尔蒙雌激素的变化可能是驱动因素对女性自身免疫性疾病的发病率就越高。
4.2。Immunometabolic和行为的自身免疫调制
最近的研究表明代谢疾病和自身免疫之间的连接。这些immunometabolic障碍通常受性激素,表明青春期也可能影响自身免疫发病机制间接通过新陈代谢。在这里,我们讨论肥胖和糖尿病,因为他们是非常普遍的代谢紊乱显示hormone-mediation和自身免疫的风险增加。
4.2.1。准备肥胖
最常见的代谢紊乱、肥胖、紧密与内分泌失调有关两性在童年和成年。肥胖的男孩现在总睾酮、游离睾酮水平显著低于非肥胖同行(101年)。这可能有助于减少对自身免疫保护作用。炎性细胞因子由白色脂肪组织分泌,也称为发病,被认为是obesity-induced免疫破坏的罪魁祸首(105年,111年)。肥胖和自身免疫之间的关系正变得逐渐清醒。德干地亚等人发现,脂肪炎症由于异常积累脂肪组织和autoreactive T细胞可能对肥胖病人早期症状,发展自身免疫并发症(106年)。这可能是部分原因,儿童肥胖的危险因素RA, MS, 1型糖尿病(近年来),银屑病关节炎,桥本甲状腺炎(自身免疫性疾病:肥胖不是一个被动的旁观者。虽然这些发现显示承诺插图肥胖之间的关系和自身免疫,肥胖的作用,特别是儿童肥胖,对自身免疫性发病机制需要进一步调查。
4.2.2。糖尿病
除了肥胖,糖尿病是一种代谢与自身免疫性疾病之间的联系。I型糖尿病闻名autoreactive T细胞介导胰岛细胞的破坏;同时,II型糖尿病(T2D)开发低品位疤痕组织的炎症加剧其他T2D病态,如胰岛素抵抗和动脉粥样硬化斑块发展和不稳定,最近被认为是一种自身免疫性疾病,一些研究(25,26,106年)。
近年来和T2D都涉及TSH的改变,导致增加甲状腺自身抗体ATD和更大的风险,尤其是在近年来青少年(61年,One hundred.)。糖尿病影响TSH的确切机制尚不清楚,但由于使用二甲双胍与更大的TSH甲状腺低风险患者,血糖下降或增加胰岛素反应可能是糖尿病和ATD负责连接(102年)。由于性激素特异表达涉及ATD和糖尿病的发病机理,以及近年来青少年在ATD显示风险增加,青春期的性荷尔蒙的变化显示出对自身免疫都直接或间接的影响。
雌激素和睾丸激素是两个主要的性激素调节,青春期发育相关性糖尿病发病和进展表明,其激烈的青春期的变化对糖尿病发病机理(很重要112年)。缺乏雌激素和睾丸素与胰岛素抵抗和糖尿病的早期发病的风险增加疾病在男性和女性(103年,113年,114年)。结果显示睾丸激素影响蛋白质代谢也暗示它可能影响T2D通过抑制或增强免疫与炎症相关的基因,细胞因子,和c反应蛋白水平,这是常见的自身免疫性疾病的指标(21,27)。
由于性激素水平变化与青春期发病急剧,有理由怀疑体内变化在青春期暗示更对免疫力的影响后,和immunometabolic变化,如肥胖和糖尿病,可能是增加自身免疫的风险或催化剂的途径对其发病或严重性。因此,未来的研究应该进一步检查青春期性激素的作用变化与肥胖、糖尿病和其他代谢与自身免疫疾病。
4.3。Puberty-Associated行为变化和自身免疫
除了荷尔蒙变化,行为变化在青春期及以后越来越明显的因素在决定疾病表现和预后。例如,饮食失调症是最常见的困扰之一障碍的青少年和年轻的成年人。在一个大型队列研究超过900000个人在丹麦,研究人员证实了以前的发现,青少年进食障碍在发展中自身免疫性疾病的风险更大。相反,它是发现那些饮食失调(自身免疫性疾病有更大的风险118年,119年)。尽管饮食失调的研究大多集中在厌食症和贪食症,本研究达到进食障碍标准的合格的个人,但没有指定任何障碍。这些饮食失调贴上此数字和更高风险的预测与胃肠道参与后续的自身免疫性疾病,借贷人认为一个人的肠道微生物和immunometabolism可能与青春期和自身免疫。众所周知,青少年体验情感和行为的困境,导致更高的压力和行为障碍可能会导致自身免疫。确切的机制,通过这种压力,饮食失调,或其他常见的青少年行为变化可能会增加自身免疫尚未探索的风险,但连接。
5。结论
许多青春期荷尔蒙变化发生,尤其是睾丸激素和雌激素,影响性别身体变化。免疫系统的改变也见过,著名的大量的t细胞亚群的变化,单核细胞和b细胞。性激素可以直接影响免疫细胞的功能,导致他们调节许多自身免疫性疾病。雄激素主要是预防自身免疫,而雌激素失调,过多或过少,似乎与自身免疫有关。另外,这些激素进一步通过代谢途径的调控,影响自身免疫发病机制中看到肥胖症和糖尿病。戏剧性的转变在青春期内分泌和免疫系统可能有助于解释两性异形的自身免疫性疾病,并呼吁更严格的审查在如何解决临床管理策略和后青春期个体。
作者的贡献
所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
LY R01AR078781 NIH奖励,支持R21DE031765, K01AR073340。
确认
作者要感谢WH, SK, LY编辑稿件。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
缩写
安娜,抗核抗体;ATD,自身免疫性甲状腺疾病;高飞球的一击,B细胞活化因素;心肺复苏术,c反应蛋白;脱氢表雄酮、脱氢表雄酮;硫酸脱氢表雄酮(dhea - s, dehydroepiandrosterone-sulfate;Esr1,雌激素受体;GD,严重的疾病;乙肝病毒,乙肝病毒;HT,桥本甲状腺炎; NAFLD, non - alcoholic fatty liver disease; NK, natural killer; pDCs, plasmacytoid dendritic cells; RA, rheumatoid arthritis; SCAT, subcutaneous adipose tissue; SLE, systemic lupus erythematosus; SLEDAI, SLE disease activity index; SS, sjögren's syndrome; tMΦ, testicular macrophages; T注册细胞,调节T细胞;TSH、甲状腺刺激激素;TSHRAb TSH受体抗体;T2D、2型糖尿病;增值税,内脏脂肪组织;窟,白色脂肪组织。
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关键词:青春期,自身免疫性疾病、性激素、免疫力,immunometabolism
引用:杨问,Kennicott K,朱镕基R,金正日J,韦克菲尔德H, Studener K和梁Y(2023)性激素影响的“女性占优势的自身免疫病,暗示了青春期发病的一个重要因素。前面。Pediatr。11:1051624。doi: 10.3389 / fped.2023.1051624
收到:2022年9月23日;接受:2023年1月10日;
发表:2023年1月30日。
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Paola Triggianese意大利罗马大学Tor Vergata©2023杨,Kennicott、朱、金,韦克菲尔德,Studener,梁。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
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专业:本文是提交给儿科风湿病,一个部分的儿科科学前沿》杂志上雷竞技rebat