原始研究的文章

前面。Pediatr。,11January 2023
秒。儿科传染病
卷10 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fped.2022.1069504

儿童比例失调的分析喹诺酮安全使用数据从FDA不良事件报告系统(FAERS)

文强香港 ^1,__

魏毛^2,__

林张 ^{3 *}

Yanyan吴 ^{4、5 *}

¹药房、自贡第一人民医院,中国自贡
²药房,重庆南岸人民医院中国重庆
³西南医院的药房,军队医科大学(第三军医大学),中国重庆
⁴药房、妇女和儿童医院的重庆医科大学,重庆,中国
⁵药房、重庆妇女和儿童健康中心、中国重庆

背景:喹诺酮广泛规定儿童感染性疾病的治疗或预防。获得进一步洞察quinolone-associated不良事件(AE)儿童和更好地保护儿科患者,持续监测的安全数据是至关重要的。本研究的目的是描述quinolone-associated AEs在儿童的安全资料采矿FDA不良事件报告系统(FAERS)。

方法:FAERS报告从2004年第1季度到2022的第1季度包括在这项研究。医学词典管理活动(MedDRA)被用来识别不良事件。报告优势比(ROR)相应的95%置信区间(CIs)和信息组件(IC)连同95% CIs计算检测drug-AE双率高于预期的报告在FAERS系统器官类(soc)首选项(PTs)。报告被视为信号如果95%置信区间不包含空值。

结果:入选标准被应用之后,总共4704份报告与喹诺酮类药物被认为是有关。与环丙沙星相关的大多数FAERS报告(N= 2706)其次是左氧氟沙星(N= 1191),莫西沙星(N= 375),oflaxacin (N= 245)和ozenoxacin (N= 187)。最常见的年龄12 - 18年。平均体重为39.0公斤。喹诺酮类新兴的不利影响soc主要包括感染和感染,胃肠道症状,血液和淋巴系统疾病,心脏疾病,神经系统疾病,肌肉骨骼和结缔组织疾病和精神疾病。最常见的AE信号在PT级别发热(N= 236),发热性中性粒细胞减少(N= 120),标签使用(N= 48),耐药性(N= 18)和心脏骤停(N= 22)后使用环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星和ozenoxacin分别。严重oznoxacin-associated AE信号被发现并没有被记录在包插入。他们包括心脏骤停(N= 22;ROR = 19.83;IC = 3.68),过量(N= 21;ROR = 4.98;IC = 2.07),发作(N= 16;ROR = 6.01;IC = 2.29),小婴儿对日期(N= 9;ROR = 14.7;IC = 3.05),完成自杀(N= 15,ROR = 18.87;IC = 3.51),哮喘(N= 9;ROR = 6.69;IC = 2.24;)和低血压(N= 9;ROR = 3.83;IC = 1.68)。

结论:这项研究提供了额外的证据对儿童quinolones-related AEs。一般来说,这项研究的发现与AEs记录在包插入兼容。意想不到的信号ozenoxacin证明活跃的警惕和临床医生的及时监测药物警戒专家。

介绍

萘啶酸是偶然发现氯喹副产品在1962年和几个额外的喹诺酮类,包括环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星,已经销售。这些规定被广泛用于治疗传染病住院和门诊成年人由于其广谱抗菌活性,优良的口服吸收,高组织渗透,消除半衰期长,允许每日一次给药(1)。而氟喹诺酮类原料药(fq)也有儿童良好的动力学特性,对这些药物的反应儿童和成人之间的不同(2)。此外,儿童fq的功效是类似于其他抗生素治疗呼吸道感染、囊性纤维化、发热性中性粒细胞减少、尿路感染(3- - - - - -7)。一些fq FDA批准用于治疗复杂的尿路感染、吸入炭疽和儿童肾盂肾炎(8)。等耐抗生素病原体的流行铜绿假单胞菌,肺结核,支原体,增加了fq正在越来越多地规定孩子。在美国,372357年口腔fq从2006年到2016年的儿童(9)。

儿科喹诺酮安全是一个关注的领域。早期原生动物毒理学研究发现喹诺酮可以诱导剂量arthrotoxicity (10,11),导致禁止18岁以下儿童使用。此外,儿童临床试验对环丙沙星的安全性证明了环丙沙星组有一个小但显著增加肌肉骨骼不良事件(AEs)相比,对照组(分别为9.3%和6%)在治疗后6周(8)。另一个随机对照研究小儿复杂腹腔感染患者发现QT延长,心律失常,莫西沙星组高于对照组(分别为7%和1.3%)(2)。然而,其它的研究没有发现AEs与儿童(FQ使用有关8)。人类的研究表明,有一个非常低的风险FQ-associated肌肉骨骼疾病。5年随访研究表明levofloxacin-treated孩子肌肉骨骼AEs略低于报道比较器的孩子,并表示软骨损伤是罕见的风险(12)。此外,没有增长异常与FQ有关治疗儿童(12)。2018年,一项多中心研究莫西沙星(NCT01069900)的疗效和安全性检查在儿童复杂腹腔感染(2)。研究发现,为5 - 14天的治疗后,AEs的总体发病率之间的相似莫西沙星和比较器组和AEs大多数是轻度或中度。孩子有经验的肌肉骨骼AEs的比例相当之间的两个治疗武器(莫西沙星组:4.3%;比较器组:3.3%)(2)。最近的一次系统的回顾发现,包括154638名儿童最常见的AEs与系统性喹诺酮类是胃肠道反应如腹泻,呕吐,恶心,腹痛(13)。这项研究还发现,肌肉骨骼AEs的quinolone-treated孩子有更高的风险比那些比较器组在随访2 - 12个月内(2 - 6个月:RR 2.56, 95% CI, 2.26 - -2.89;7 - 12个月:RR 1.35, 95%可信区间,0.98 - -1.86);然而,肌肉骨骼AEs的发病率是罕见的和可逆的(13)。考虑长期安全性研究的不足,美国儿科学会(AAP)建议FQ使用儿童只有当没有可用的有效和安全的方法是(7)。

尽管一些研究已经发现其他AEs与喹诺酮使用在儿科患者中,毒性和神经毒性等,大部分都集中在肌肉骨骼的副作用。此外,除了左氧氟沙星,一些大型和长期研究儿童FQ安全进行。儿童获得进一步洞察quinolone-associated AEs和更好地保护儿科患者,持续监测的安全数据是至关重要的。数据挖掘是一个有用的方法来监测新药的安全性和定期监督建立了药物的影响。据我们所知,没有研究开采FDA不良事件报告系统(FAERS)数据库为AEs和不良结果相关的儿童全身或局部喹诺酮类药物的临床使用。为了解决这个问题,目前的研究试图描述和地图使用FAERS quinolone-associated AEs在儿童的安全性配置文件数据。

材料和方法

数据源

FAERS是一个公开的数据库,收集AE和药物error-associated报告提交的医疗专业人士,消费者,和药品生产(14)。FAERS包含对病人的人口统计信息、药物特点、AEs和FDA季度更新的。数据在这项研究中,包括病人基本信息、记者、报告类型、报告地区,药物作用,AE结果显示,治疗持续时间,和给药途径,从FAERS数据库中提取。

研究设计

完整的数据从2004年第1季度(2004 q1) 2022 (2022 q1)的第1季度从ASCII格式(FAERS网站下载15)。AE报告与喹诺酮治疗18岁以下儿童都包括在内。统计分析之前,重复报告识别和移除根据FDA的建议采用最新的箱号(16)。

药物暴露的定义

报告涉及全身或局部喹诺酮提取使用。喹诺酮类,包括besifloxacin、环丙沙星、氟哌酸、gemifloxacin, grepafloxacin,左氧氟沙星,lomefloxacin,莫西沙星,诺氟沙星、氧氟沙星、sparfloxacin, temafloxacin, trovafloxacin,和ozenoxacin被寻找他们的通用和品牌Drugs@FDA数据库(17)。通用名称,品牌名称和缩写词被用来区分药物中的quinolone-related记录文件。超过100个人的报告包括喹诺酮使用。

不良事件的定义

AEs在FAERS编码使用首选术语(PT)来自监管活动的医学词典(MedDRA®) (https://www.medalerts.org/vaersdb/meddra/)。每个PT给出一个或多个高级词(停止),高级组词(HLGT)和系统器官类MedDRA (SOC)水平(18)。严重的AEs被定义为任何quinolone-associated AEs和死亡联系在一起,一个危及生命的结果,初始或长时间住院,残疾,先天性异常,需要干预,或另一个重要的医疗事件(19)。病例定义为AEs报道的记者提到喹诺酮怀疑(“主要怀疑”、“二次怀疑”或“伴随”)包括了不相称的分析。

统计分析

两种定量比例失调的方法,贝叶斯和频率论的方法,被用来检测AEs(见公式补充材料)。首先,报告优势比(ROR)对应于95%置信区间的下限(ROR_025年计算),定义一个潜在的AEs和个人喹诺酮之间的联系使用。一个ROR_025年> 1和至少三个案例的存在是定义为一个重要的信号(20.)。ROR表明更高更强的喹诺酮类和AEs之间的联系。在ROR算法是明确的,容易理解,它有一个倾向于找到假阳性结果时少量的报告包括(21)。因此,我们计算了信息组件(IC)和95%置信区间的下限(IC_025年使用贝叶斯置信传播网络(BCPNN)算法。这保护over-sensitivity观测到极低的预期情况下和低情况下(20.,22)。一个集成电路_025年> 0被定义为一个信号(20.)。描述性分析被用来获得结果。频率和百分比用于二分变量。中位数和四分位范围是用于连续变量。数据管理和分析使用PostgreSQL执行(14.4版)和R软件(版本4.2.0),分别。

结果

喹诺酮类的儿童的基线特征

儿科研究人群的基线特征所示表1。1 q之间的2004和2022 q, 14796988 AE报告,其中488969涉及儿童,提交FAERS。其中,报告满足入选标准,4704和484265报告被排除在外,因为喹诺酮类不被提及。共有2706个AE报告提交了环丙沙星,1191左氧氟沙星,375为莫西沙星,ozenoxacin氧氟沙星为245和187。有较高比例的女性比男性儿童报告(分别为49.7%和47.6%),研究人口的年龄中位数是11年,和平均体重为39.0公斤。最常见的年龄12 - 18岁(47.4%)。大约80%的报告提交的加快,大多数健康专业(39.3%)、医生(29.2%)。超过一半(54.3%)的报告认为喹诺酮类是一个伴随发生的AEs的药物,28.4%的被调查者认为喹诺酮类的主要怀疑药物,和16.7%的AE喹诺酮列为怀疑二次曝光。最常见的伴随喹诺酮类药物甲氨蝶呤(n= 409),其次是meropenem (n= 378),万古霉素(n= 374),联合(n= 367)(见补充图S1)。最最初报道结果或延长住院治疗(38.3%),其次是其他严重后果(28.8%),和死亡(11.4%)。总共41.9%的事件被报道来自美国。大多数AE报告儿童(74.5%)没有说明政府的路线。的一个已知的路线,8.2%的喹诺酮类药物的口服药物,5.6%是静脉注射。Ozenoxacin局部管理孩子。

表1

表1。不良事件报告的基线特征对儿童与喹诺酮类。

氟喹诺酮类的迹象

前50名最常报道的迹象quinolone-associated AEs所示补充图S2。其中,最常见的quinolone-associated指示是预防(n= 369),其次是肺结核(n= 272),尿路感染(n= 116)假单胞菌感染(n= 64)。在个人抗生素,预防环丙沙星经常被规定(n= 243),尿路感染(n= 100),假单胞菌感染(n= 54)和克罗恩病(n= 40),左氧氟沙星是经常为预防管理(n= 114),结核(n= 108),预防感染(n= 32)、鼻窦炎(n莫西沙星= 30),经常被用于结核病(n= 105),结膜炎(n= 20)、鼻窦炎(n= 12)脓肿分枝杆菌感染(n= 10)、氧氟沙星为肺结核(通常被n= 44),ozenoxacin经常睡眠障碍的规定(n= 12)和异常行为(n= 11)。

喹诺酮治疗持续时间

喹诺酮治疗的持续时间的计算时间从药物治疗时启动的时间停止吸毒。因为吸毒的开始日期设置为1天,一个额外的一天增加了治疗时间。治疗持续时间的上限是365天。中位数为环丙沙星治疗时间是7天,对左氧氟沙星8天,5天莫西沙星和氧氟沙星和ozenoxacin 41天。

Ae信号与喹诺酮有关

火山地块开发调查之间的关系ROR, IC,显著差异来识别与AEs相关的喹诺酮类和其他药物(图1)(23)。信号和显著差异为AEs绘制在右上角的数字大于他们对其他药物。ROR和BCPNN算法被用来检测的AE信号系统器官类(SOC)和PT水平。AE信号与喹诺酮类药物的使用有关儿童所示图2。AE信号的两个算法发现了类似的数字为这种药类(见图3)。环丙沙星与最多的信号,其次是左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、ozenoxacin。考虑喹诺酮类,观察到的十大最常见的AE信号使用BCPNN / ROR算法在以下SOC包括感染和感染(n= 131/111),调查(n= 72/77),胃肠道功能紊乱(n= 68/66)、神经系统疾病(n= 57/57)、呼吸、胸和纵隔疾病(n= 54/57),一般疾病和政府网站条件(n= 50/54),肌肉骨骼和结缔组织疾病(n= 42/40),血液和淋巴系统疾病(n= 39/35),皮肤和皮下组织疾病(n= 33/35)前20位最常报道AE信号在PT层面所示表2。发热(n= 236;ROR = 2.39;95%可信区间(2.09 - -2.74);IC = 1.17;发热性中性粒细胞减少95%可信区间(0.95 - -1.33)],[n= 120;ROR = 13.74;95%可信区间(11.35 - -16.64);IC = 3.54;95%可信区间(3.23 - -3.75)],标签使用(n= 48;ROR = 2.07;95%可信区间(1.53 - -2.81);IC = 0.94;95%可信区间(0.46 - -1.28)],耐药性(n= 18;ROR = 36.74;95%可信区间(22.65 - -59.59);IC = 4.16;95%置信区间(3.37 - -4.71),和心脏骤停n= 22;ROR = 19.83;95%可信区间(12.69 - -30.98);IC = 3.68;95%可信区间(2.96 - -4.18)]与最多的有关报道后,使用环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星和ozenoxacin分别。左氧氟沙星和环丙沙星与肌肉骨骼关节痛等AEs(左氧氟沙星:n= 58;ROR = 6.02;95%可信区间(4.62 - -7.58);IC = 2.46;95%可信区间(2.02 - -2.77);环丙沙星:n= 51;ROR = 2.25;95%可信区间(1.7 - -2.97);IC = 1.13;95%可信区间(0.66 - -1.66)]。心脏骤停(n= 10;ROR = 4.06;95%可信区间(2.16 - -7.61);IC = 1.8;95%可信区间(0.72 - -2.52)]是由莫西沙星。精神AEs,包括自杀(n= 15;ROR = 18.87;95%可信区间(11.12 - -32.04);IC = 3.51;95%可信区间(2.63 - -4.11)]和自杀未遂n= 8;ROR = 5.07;95%可信区间(2.5 - -10.3);IC = 1.99;95%可信区间(0.78 - -2.8)],ozenoxacin检查。Ozenoxacin也与其他AEs,包括过量(n= 21;ROR = 4.98;95%可信区间(3.16 - -7.85);IC = 2.07;95%可信区间(1.33 - -2.58)],胎儿在怀孕期间接触(n= 20;ROR = 4.58;95%可信区间(2.88 - -7.28);IC = 1.96;95%可信区间(1.21 - -2.48)],没收n= 16;ROR = 6.01;95%可信区间(3.6 - -10.04);IC = 2.29;95%可信区间(1.45 - -2.87)]等等(表1)。信号强度计算12-18-year年龄组(见补充表S1)。

图1

图1。喹诺酮类与AE信号相关报告。x轴的对数报告ROR(日志ROR)或集成电路,和y轴的负对数P值计算使用确切概率法(−日志P值)。积极的轨道上代表一个强烈的显著差异。个别点的颜色代表不同的日志报告的数量为每个PT。在这个散点图,信号更大点的绘制在右上角。蓝色变为红色的颜色代表一个不利影响的次数。

图2

图2。AE信号的数量报告SOC和PT各级使用ROR和BCPNN算法。(一个ROR算法)信号的AE检测报告;(B)的AE信号报告检测到BCPNN算法;(C)的AE信号报告检测到ROR算法在SOC水平;(D)的AE信号报告检测到BCPNN算法在SOC水平。

图3

图3。维恩图AE信号的喹诺酮类的报道。

表2

表2。信号强度对AEs与喹诺酮类最多的前20名FAERS PT水平。

讨论

ROR和BCPNN方法被用来评估之间的联系AEs和喹诺酮治疗儿科部门进一步评估其医学儿童的安全。我们发现一般符合AEs在制造商的指示,说明数据挖掘方法的有效性。

我们的研究发现,最常见的使用AEs与喹诺酮(口服或静脉注射管理)在儿童胃肠道反应。我们发现三个重要(环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星)信号为呕吐,和两个重要信号(环丙沙星和左氧氟沙星)恶心、腹痛、腹泻。我们的分析发现了一个重要的信号与莫西沙星腹胀,由李等符合一个荟萃分析。13成年人()和一个类似的研究24,25)。关节痛是引起的强烈信号从环丙沙星和左氧氟沙星,而类似的研究报道Adefurin et al。(26)。

就年龄而言,12-18-year-old最报道年龄组患者在我们的研究中,这可能与喹诺酮的高频率使用在这个人口(13)。FQ-induced肌腱疾病报告发生跟腱断裂在1周内的管理和病变的第一个月(27),同样地,我们发现最常见的发病FQ-musculoskeletal adr中间环丙沙星治疗7天,对左氧氟沙星8天,5天莫西沙星和氧氟沙星和ozenoxacin 41天。周围神经病变引起的喹诺酮类在成人已经在先前的研究报告(28),但没有观察到孩子。,two signals of CNS disorders, dyskinesia (ROR = 7.01, IC = 2.44) and peripheral neuropathy (ROR = 27.02, IC = 3.56) were detected in this study, which require further study.

我们分析发现环丙沙星和左氧氟沙星在肌肉骨骼不良事件的重要信号,显示在指示。估计风险的肌肉骨骼AE每62.5的关节病患者和57%的风险增加相关的报道了环丙沙星Adefurin et al。(26)。我们的结果发现,肌肉骨骼疼痛与左氧氟沙星和环丙沙星,整合与以前的结果(2,29日)。尽管喹诺酮使用的儿童可能会导致肌肉骨骼AEs,长期随访研究表明他们是可逆的,不会导致增长问题(12)。确切的病理生理学FQ仍神秘(肌腱损伤27)。FQ-induced肌腱损伤被认为是与氧化应激和线粒体毒性(28)。fq与调控蛋白的租户和进一步损害肌腱结构。此外,最后事件发病的机制被认为是细胞凋亡(30.)。

心脏骤停是罕见的,只有与莫西沙星和ozenoxacin。一个随机对照试验进行的Stefan et al。2)发现了一个毒品QT延长9.3%,最近的系统回顾和荟萃分析发现了一个长时间的心电图QT间隔0.03% (13)。这可能是一个致命的心律失常。延长间隔的高职院校学前教育专业增加带条de同构的风险(TdP)心律失常,尤其是当间隔超过500 ms的高职院校学前教育专业或扩展大于60 ms相比,预处理的值。有许多风险因素的心电图QT间隔时间延长,包括女性、心动过缓、低血钾、低血钙症,低镁症,心脏疾病和治疗的历史与多个QTc-prolonging药物。因此,任何扩展moxifloxacin-induced高职院校学前教育和风险因素之间的联系几乎不成立(2)。

耐药性,我们的研究结果显示,莫西沙星和氧氟沙星的重要信号。

因此,耐药性的发生也应密切监测。使用fq提升在这个人口,耐药性也必然地会增加。一个研究报告(31日)之间的相关性fq使用和环丙沙星和左氧氟沙星耐药性的出现在住院儿童的革兰氏阴性杆菌。目前的研究发现莫西沙星和氧氟沙星耐药信号。

喹诺酮类也与儿童癫痫发作有关。我们只发现ozenoxacin的重要信号。增加儿童癫痫发作(0.63%)被发现没有中枢神经系统疾病(0.02%)在使用喹诺酮类药物如环丙沙星、左氧氟沙星、氟哌酸(32)。Ozenoxacin是一本小说,non-fluoroquinated喹诺酮,在2017年被FDA批准用于局部使用。这种药物是杀菌的革兰氏阳性病原体,包括耐甲氧西林和methicillin-sensitive金黄色葡萄球菌。Ozenoxacin缺乏一个氟原子和副作用比其他氟喹诺酮类原料药(33)。氧氟沙星生产典型quinolone-induced病变三10幼年大鼠的关节软骨,而chondrotoxicity与ozenoxacin无关(34)。口服的ozenoxacin少年狗证明没有chondrotoxicity或毒理学地选择靶器官。Ozenoxacin-associated鼻炎,罕见的AEs,如心脏骤停和癫痫,是被Savion格罗珀et al。(35)。只有酒渣鼻和脂溢性皮炎列为AEs ozenoxacin包插入,而当前的研究确定强信号对昏迷、嗜睡、自杀和自杀未遂。虽然AEs的数量很低,这些副作用ozenoxacin使用期间应密切关注孩子。还需要进一步的研究来评估其安全性在这个人口。

我们的研究也有一些局限性。首先,AEs往往低估了自发报告系统,它是由各种因素引起的,如漏报、缺失,健康个体和排斥,缺乏一个分母,存在潜在的混杂因素(36)。FAERS数据库估计发病率是不合适的,由于缺乏一个分母(37)。其次,大多数记者都来自美国,欧洲和南美国家;因此,它是不确定结果是否适用于其他种族的个体和种族。第三,尽管大多数报告(75.4%)报告的卫生专业人员(医生、药剂师和其他卫生专业人员),和其余的情况下提交的消费者还没有验证,和报告的可靠性信息可能会影响到这些原因。去年,FDA不需要证明AE和药物之间的因果关系,因此,报告往往缺乏AE的详细信息。

结论

总之,这项研究提供了一个客观的参考药物警戒工作矿业喹诺酮用于儿童的安全信号。重点应该放在AEs具有强烈现实世界的信号,如心脏骤停和自杀死亡与ozefloxacin中不包括标签。此外,风险和收益时应适当重喹诺酮类是儿童的规定。应加强药学服务患者的心脏疾病的风险因素,骨骼肌疾病,和血液学的条件。应该密切关注疾病进展和及时的AEs发生时应采取干预措施,以减少贫穷的结果的风险。

数据可用性声明

公开的数据集进行分析。这些数据可以在这里找到:https://www.fda.gov/drugs/questions-and-answers-fdas-adverse-event-reporting-system-faers/fda-adverse-event-reporting-system-faers-latest-quarterly-data-files。

作者的贡献

KWQ WYY研究概念和设计。MW统计分析。KWQ, MW、ZL和WYY解释数据。KWQ WYY起草的手稿。KWQ, MW、ZL和WYY至关重要的修订手稿的重要知识内容。ZL监督学习。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fped.2022.1069504/full补充材料。

引用

1。Andriole VT。喹诺酮类:过去,现在和未来。中国感染说。(2005)17 (2):41 S113-9。doi: 10.1086/428051