病例报告:芳香L-amino酸脱羧酶缺乏症在三个病人情况下从沙特阿拉伯王国

介绍

芳香L-amino酸脱羧酶(AADC)缺乏症是一种罕见的常染色体隐性,neurometabolic障碍造成病理变异在多巴脱羧酶(监护系统)基因(1)。它在1990年首次描述;从那时起,至少已报告135例文献中(2,3)。全球流行在台湾是未知的,但一个飞行员新生儿筛查程序显示发病率缺乏AADC 1:32,000 (4),而42000年发病率估计范围从1 - 90000在美国1 116000年在欧洲,和1 162000年在日本(5- - - - - -8)。

AADC酶的合成的最后一步需要单胺神经递质,与不足导致多巴胺,5 -羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素的生产,导致严重的身体和智力残疾和过早死亡的风险(1,9,10)。在大多数报告的病例中,病人没有发展里程碑(或非常有限的程度9)。缺AADC的症状和体征可以高度变量;然而,大多数患者出现肌张力减退、全球发展迟缓和oculogyric危机。其它体征和症状可能包括自主神经功能障碍,睡眠障碍,进食和吞咽困难和行为问题(3,10- - - - - -12)。症候群的智力残疾表型包括发育迟缓、智力障碍和自主神经症状但缺乏张力减退或oculogyric危机也被报道(13)。

AADC缺陷的三个关键诊断测试包括:(i)基因检测确定致病变种监护系统基因;(2)生化评价测量神经递质代谢产物的水平与一个典型的脑脊液(CSF) AADC缺乏概要文件包括5-hydroxyindoleacetic CSF水平低酸、高香草酸,3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol,正常脑脊液蝶呤,3-O-methyldopa CSF水平高,左旋多巴,5-hydroxytryptophan;和(3)评估在等离子体AADC酶活性下降。AADC缺乏是不与任何特定的脑磁共振成像(MRI)模式;然而,MRI是通常用于排除鉴别诊断病人呈现出与其他条件与神经发育延迟。同样,脑电图(EEG)不是AADC缺乏症的诊断所必需的,尽管它可能有用oculogyric危机与癫痫发作临床怀疑癫痫(如果有9)。因为AADC的临床症状缺乏特异性,诊断常常是延迟和病人经常误诊与其他更常见的条件,如脑瘫、癫痫疾病(14)。缺乏认识AADC不足的初级保健医生,儿科医生,儿科神经学家也可以有助于诊断延误由于低临床怀疑疾病(6)。

直到最近,没有治愈AADC缺陷,而不是一个和多个学科相关的管理方法是建议预防继发性并发症,促进发展。这应该包括理疗、言语治疗、职业疗法、喂养和营养评估,以及心理治疗和支持。多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂和磷酸吡哆醇、吡哆醛目前推荐作为一线药物影响患者;抗胆碱能类、苯二氮卓类和褪黑素可用于控制症状。对大多数患者来说,这些药物似乎提供有限的临床好处(9);然而,缺AADC基因治疗的一个有吸引力的目标,和最近研究已经证明,完成交付的功能的副本监护系统基因的基底神经节主要目标的多巴胺能系统使用一个腺相关病毒载体导致临床改善(10,15- - - - - -17)。这些试验表明,改进后基因治疗与年轻时代,强调需要AADC缺陷的早期诊断(15,16)。新生儿筛查可以用来加快诊断鉴于3-O-methyldopa水平(3-OMD)干血滴升高影响个人(4)。

我们现在三个患者被诊断出患有AADC不足,一个病人小说致病变种,在国王费萨尔专家和管理医院和研究中心(KFSH-RC)在沙特阿拉伯王国(图1)。本病例报告的目的是提高认识缺乏AADC医生在一个地区,由于近亲婚姻的流行,病例数可能是低估了。

案例展示

病人案例1

血缘的父母出生的这个病人是一个女孩(一级堂兄弟)和潜在的家族史AADC缺乏症。病人有一个孩子被诊断患有脑瘫(现在已故)和第二个兄弟一个类似表示目前气管造口术在保守的管理。第二个兄弟随后经历了基因检测,被诊断出患有AADC缺乏症。一个额外的兄弟姐妹去世在子宫内(图2一个)。

这个病人出生时出现张力减退但出院当地医院对医疗建议。在6个月大的时候,她开始经历广义tonic-clonic癫痫oculogyric危机持续了几分钟,每周2 - 3次。患者还表现出一系列额外的症状和体征,包括全球发展迟缓,四肢抽搐,这是现在被认为是矛盾的攻击,过度哭泣,失眠、严重的口咽吞咽困难,和沉默的愿望薄液体以及自主症状包括流口水,过度出汗和高热。

病人最初支持管理和处理的抗癫痫药物。在9个月大的时候,她被称为KFSH-RC进一步评估,接受了脑部MRI,脑电图和腰椎穿刺。此时,基因检测要求,样品被派为全外显子组测序和一个癫痫基因小组(梅奥诊所实验室)。发现MRI扫描是不起眼的,尽管间歇性缓慢的活动被报道在EEG。CSF分析显示一种神经递质剖面与AADC缺乏一致,包括低水平的5-hydroxyindoleacetic酸(5-HIAA;6 nmol / l)和高香草酸(HVA);38 nmol / L), 3-OMD升高(> 2500 nmol / L)。磷酸吡哆醛含量正常(41 nmol / L),表明病人没有pyridoxamine-5-phosphate不足。基因检测结果收到患者18个月大时,发现先前未公开的外显子3纯合子的变体监护系统基因(c。245G > A, p.Arg82Glu).

从6个月大的时候,病人最初接受levetiracetam(75毫克每日两次),随后的吡哆醇(100毫克的早晨,晚上200毫克)、叶酸(5毫克/天)和carbidopa-levodopa(2.5毫克每天两次)。病人忍受和坚持治疗;然而,小症状改善是指出,她不幸的死于3岁。死亡原因尚不清楚,因为患者在当地医院去世。

病人在KFSH-RC由多个团队。小儿营养团队负责优化营养和热量摄取,病人收到Infatrini公式。病人吞咽也进行了评估由于口腔运动技能。基于这一评估的结果,长期替代喂养建议,确保安全和充足喂养。小儿外科团队参与G-tube插入和性能的Nissen fundoplication手术治疗食道癌返流性疾病。

病人情况2

这个女病人出生血缘的父母和有阳性家族史AADC不足:她有一个姐姐是已知航母和其他两名兄弟姐妹有类似症状。后续的全外显子组测序检测证实,这两个兄弟姐妹有类似症状AADC缺乏致病性变异造成的监护系统基因和一个兄弟是一个载体(图2 b)。

病人经历了从出生缺氧性脑病变导致脑瘫痪表型。病人随后显示多个症状和体征与AADC缺乏一致,包括缺乏控制,震颤、全球发展迟缓,干扰睡眠,流口水,过度出汗,高热,便秘,难治性癫痫。她最初诊断为发育迟缓和癫痫,但专家称中心15岁癫痫和神经系统的管理。基因诊断在18岁的时候,获得变异纯合子的外显子3 (c。206 c > T, p.Thr69Met)。当时大脑核磁共振扫描正常,但脑电图显示轻度到中度的证据扩散脑病和间歇性高振幅慢波bifrontal地区与快速活动发展到广义棘波放电混杂在一起,这可以解释难治性癫痫的症状。这个病人没有收到脑脊液神经递质分析,因为她的家人拒绝腰椎穿刺手术。

患者开始治疗12岁,当时的转诊KFSH-RC接收levetiracetam每天两次(1 g)、苯妥英(晚上300毫克)和lacosamide(100毫克每日两次)。截至2022年3月,21岁的病人。她是被KFSH-RC成人神经学部门管理,每年审查和接受治疗氯硝西泮(0.5毫克的早晨,下午1毫克)和levetiracetam每天两次(1 g)。据报道,病人是宽容和附着治疗。最初的治疗导致轻微的症状改善,略微减少癫痫发作的频率和严重程度。然而,这些变化是暂时的;没有观察到长期改善她的症状。病人也正在由头皮银屑病的皮肤科。

病人情况3

这男性患者出生血缘的父母。没有指出AADC家族史的不足;然而,病人的父母曾经历了两个子宫内的胎儿死亡和表兄有发育迟缓。随后,兄弟姐妹出生并被诊断为AADC缺乏在生命的最初几个月由于家族史(图2 c)。

病人第一次经历AADC症状不足6周的年龄,包括张力减退,oculogyric危机,全球发展迟缓,低血糖和全球tonic-clonic发作。其它体征和症状,随后指出包括惊吓反射异常、失眠、痰积聚导致几次肺炎,沉默的愿望薄和nectar-thickened液体(没有抱负与honey-thickened液体),过度出汗,高热,食道癌返流性疾病,疑似癫痫。

病人被称为KFSH-RC在3个月大的张力减退和低血糖的进一步调查。他最初由儿科内分泌团队随后神经学、遗传学、儿科手术,营养,和语言病理学部门参与了他的关心。G-tube喂他目前主要的营养来源。

病人接受两个脑MRI扫描。第一,没有明确的观察颅内异常。第二,motion-degraded diffusion-weighted图片建议小非特异性病灶信号异常,这可能代表代谢紊乱的小标记。脑电图显示非特异性bioccipital异常常与镇静药物,或者很少,皮质发育不良。没有观察到癫痫样的异常。通常,AADC缺乏症患者在MRI显示正常活动或脑电图检查。信号异常检测到可能会造成全球tonic-clonic发作。基因检测时要求病人7个月大的时候,外包给美国。结果收到∼9个月后,发现了一个外显子2的纯合子的变体监护系统基因(c。175G > A, p.Asp59Asn). Both parents were subsequently found to be heterozygous carriers for the identified variant. The patient also underwent a lumbar puncture at 18 months of age and a CSF neurotransmitter profile characteristic of AADC deficiency was observed, including low levels of 5-HIAA (7 nmol/L) and HVA (20 nmol/L), and elevated 3-OMD (1,171 nmol/L). A plasma AADC enzyme activity assay was requested; however, an incorrect sample type was sent to the laboratory and therefore no results were obtained.

治疗levetiracetam(50毫克/公斤/天)开始在病人7个月大,随后卡马西平(15毫克/公斤/天)补充道。∼2岁,病人被送往美国专家中心进一步的意见,他的药是转向ethacridine乳酸,pramipexole,巴氯芬和安定。pramipexole痉挛改善,虽然副作用(异常运动)据报道剂量时增加。截至2022年3月,病人现在5岁了,正在处理吡哆醇(100毫克/天)和pramipexole(0.125毫克,每日3次)的护理下KFSH-RC,每年进行1 - 2次。

讨论

在这个报告中,我们描述了三个沙特阿拉伯的病人在KFSH-RC被诊断出患有缺AADC和管理。所有三例出生后不久症状,大大影响了他们的发展和生活质量。都在一个纯合子的变体监护系统基因,并在数据可用,生化分析支持AADC缺乏症的诊断。所有的病人有一个基因变异导致一个氨基酸替换,两个病人1和2外显子3的变体监护系统编码基因(分别Arg82Glu和Thr69Met) for循环1的蛋白质可能扮演了一个角色转换从人群的整体形式AADC酶(18,19)。患者3变种了外显子2 (c。175G > A, p.Asp59Asn) that codes for the N-terminal domain, which despite not affecting residues at the enzyme active sites or in the key loop regions, has been previously reported as a pathogenic variant (16)。

在所有三个案例中,患者最初KFSH-RC托管在当地医院转诊。两名患者在生命的第一年,称为第三(病人情况2)没有收到专家审查,直到她15岁。所有3例诊断延误是很常见的几个原因,包括延迟转诊中心专家和相当大的延迟收到外包基因测试结果。拖延是进一步加剧了外包CSF分析的要求。KFSH-RC计划引入现场CSF分析来帮助减少诊断延误。对于一个病人来说,家庭拒绝腰椎穿刺,这意味着临床团队依赖于延迟基因测试结果而不是获得CSF代谢物的诊断测试。类似的诊断延迟报道的案件23岁来自中国大陆的病人诊断为AADC缺乏症。在这项研究中,诊断的平均年龄是13个月,尽管很大程度上显示症状的患者在生命的最初几个月(19)。在一个更大的国际情况下一系列AADC缺乏症患者(n= 63)出版于2020年,从出现症状到诊断的时间减少了在过去的十年中,患者> 10岁经历一个诊断延迟31年8个月,而大多数病人≤10岁经历了一个诊断延迟约1年(3)。这是符合报告的案例,这两个年轻的病人诊断第二年的生活和年长的病人只在18岁获得诊断。

为了提高AADC缺陷的早期诊断,提高认识是至关重要的在初级护理医师,如果病人出现张力减退,oculogyric危机和发育迟缓,报告的三个最常见的初始AADC缺乏的症状(3),在没有使用大脑核磁共振或脑电图异常发现,他们应该立即被称为专家三级保健中心进行进一步的诊断测试。引入筛查程序所有初级保健中心,如使用干血点取样测量3-O-methyldopa的水平,还可以帮助减少诊断延误(20.)。欧盟委员会(European Commission)最近获得营销授权PTC疗法”产品Upstaza™(eladocagene exuparvovec),一个在活的有机体内基因疗法治疗AADC通过交付的不足监护系统核基因。这是批准患者18个月的年龄岁以上(21)。实现一次早期诊断尤为重要基因治疗可用,以确保及时的治疗的患者。

治疗主要是集中在控制癫痫,病人1和3也接受靶向治疗(多巴胺替代治疗和吡哆醇)。癫痫发作的结果AADC缺乏非常罕见,迄今为止,很少有病例报告报道癫痫症状(22)。当癫痫发作已报告,他们已经被描述为“全面发作”(23),“广义tonic-clonic癫痫”(24)或“肌阵挛癫痫”(25)。癫痫脑电图活动只有被报道在大约一半的情况下(11)。尽管所有三个患者报告的容忍和附着到他们的治疗方案,没有指出或有限的症状改善,病人1去世仅3岁。这一发现是一致的大国际案例系列,报道一个重要的儿童死亡率的风险患者缺乏AADC当疾病预防实现发展的里程碑3)。患者2和3继续经验相当的发育迟缓和贫穷的生活质量的持续跟进。

在所有三个案例中,患者接受多学科治疗和他们的家庭都提供遗传咨询按照指南(9)。至关重要的直系亲属获得遗传咨询:如果父母双方都携带者基因变体,有1/4的复发风险。KFSH-RC,遗传咨询也给大家庭来发现其他潜在缺AADC病例。这三个案例中,管理十分复杂,由于远距离的病人住三级中心:患者1、2和3被要求旅游800 - 1000年,分别为867和460公里。由于农村这些病人住过的位置,有必要对所有三乘飞机旅行KFSH-RC复诊,旅游和呆在沙特阿拉伯政府资助的。这导致病人只有很少了。类似的挑战与病人访问中东地区最近被报道为病人诊断为杜氏肌肉营养不良症,另一种罕见的遗传性疾病(26)。有一个未满足的需要改善外展和三级和初级保健中心之间的通信,这样一来,当地病人的护理团队在疾病和可以帮助确保教育病人和他们的家庭理解后续护理的重要性和出席医院预约。

本研究的优势在于它强调了诊断医疗专业人员所面临的挑战在沙特阿拉伯王国谁管理这个罕见的疾病患者。限制是完全基于病人的情况下,对所有病例报告,容易选择和回忆偏倚。

本系列小案例的结果证实了先前的案例报告表明,全球AADC缺乏症患者经常有延误诊断和长期临床结果通常是贫穷。在中东国家,主要增加了疾病的认识,促进儿科医生,减少时间获得遗传和生化诊断测试结果,和当地专家的数量的增加将被要求改善AADC缺乏症患者的治疗结果。

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确认

我们要感谢的病人和他们的家属同意/同意的情况下讨论在这个手稿。提交手稿的概念,决定出版在PTC疗法和作者之间达成。医学写作和编辑提供的支持是斯蒂芬·卡特和斯蒂·麦肯的员工PharmaGenesis伦敦,英国,草稿的手稿。

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