年代gydF4y2Ba氯胺酮口服薄电影角色2:人口的药效学gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮,gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine和gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketaminegydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

的gydF4y2BaNgydF4y2Ba-methyl-D-aspartate受体拮抗剂氯胺酮临床经历文艺复兴时期由于引入了不同的新适应症(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。虽然最初开发成一种麻醉剂和代替苯环己哌啶,后来流行作为止痛剂,目前可用快速抗抑郁药(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。克他命有多个政府路线,可以分为那些需要有时痛苦注射或静脉穿刺(静脉和皮下交付)和那些规避交付注射和允许一个简单的缺点,无痛治疗。后者的路线包括交付通过口服、鼻内,经皮的,或直肠的路线。在这里,我们研究了药效学(在第1部分本研究,药物动力学,看到相应的论文(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba舌下)]和颊速溶oral-thin-films(传递)含有50毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮,氯胺酮的同分异构体。传递一个矩形4.5厘米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba薄膜,加载的活性物质溶于口,立即迅速通过粘膜吸收。氯胺酮是一种复杂的药物由于各种原因;它是一种外消旋混合物gydF4y2BaS -gydF4y2Ba和gydF4y2BaR -gydF4y2Ba同分异构体和代谢成活性化合物如norketamine和hydroxynorketamine (gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。所有这些不同的药物动力学和动力学,因此可能会影响最终的效果的药物,因此gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递(gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

在最近的研究中,我们提出的药效学结果分析1和2传递的影响,包含,分别50和100毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮,舌下或颊。附带的报告中,我们表明,gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递经历很大导致相对高浓度的初步的效果gydF4y2BaS -gydF4y2Banorketamine和gydF4y2BaS -gydF4y2Bahydroxynorketamine (gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。我们研究了传递两个端点,伤害感受,通过测试三种不同的痛苦化验(压力疼痛,电气疼痛和热疼痛),和药物高,拟精神病的影响之一gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮。我们的主要兴趣是药效学的影响的描述gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮在gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递。此外,我们量化的贡献gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮代谢物生产镇痛效应和药物高。早期的研究表明,gydF4y2BaS -gydF4y2Banorketamine有镇痛效应在人类甚至可能是pro-algesic (gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),而动物数据显示gydF4y2BaS -gydF4y2Bahydroxynorketamine强有力的镇痛和抗抑郁性能(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

我们进行了人口的药效学分析gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递在一群健康的志愿者和药效学模型包含的贡献gydF4y2BaS -gydF4y2Banorketamine和gydF4y2BaS -gydF4y2Bahydroxynorketamine。Pharmacokinetic-pharmacodynamic建模是一个重要的工具在开发新疗法(包括新管理模式现有疗法)治疗指数量化或效用的希望和副作用并确定代谢物的贡献。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

这份报告是伴随着人口药物动力学的报告gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。在这里,我们描述了药效的端点,同时收集与药代动力学数据。gydF4y2Ba

道德和主题gydF4y2Ba

协议由中央委员会批准涉及人体受试者的研究(主管机关:舟状骨Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO),海牙,荷兰;注册号NL75727.058.20]和莱顿大学医学中心的医学研究伦理委员会(Medisch Ethische Toetsingscommissie Leiden-Den Haag-Delft,荷兰;标识符P20.111)。这是荷兰科克伦在审判中注册登记中心(gydF4y2Bawww.trialregister.nlgydF4y2BaNL9267)标识符。gydF4y2Ba

成熟女性健康的男性和女性志愿者(年龄在18 - 45年,体重指数≥19,≤30 kg.mgydF4y2Ba^{−2gydF4y2Ba})招募了。所有受试者招募给书面和口头知情同意,之后他们筛选。包含和排除标准(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。吃、喝、刷牙或嚼口香糖是不允许在早晨的传递应用程序以避免更改/在唾液pH值,这可能影响黏膜渗透性和gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮血浆浓度的变化。gydF4y2Ba

研究设计gydF4y2Ba

S-ketamine口服薄膜放置gydF4y2Ba

这第一阶段的研究有一个非盲随机交叉设计。受试者被随机分配接受一个传递有一次(50毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮)和两个在另一个(100毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮),至少7天之间的互访。薄膜是一种长方形的4.5厘米gydF4y2Ba^2gydF4y2Baorodispersible电影含有57.7毫克gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba盐酸氯胺酮(gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba盐酸氯胺酮)。的gydF4y2BaS -gydF4y2Ba盐酸氯胺酮是分散在一个矩阵相应生产电影到50毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Baketamine-free基地。这部电影(s) /被置于舌下或颊粘膜。放置后的电影,主题是不允许吞下10分钟。随机序列是由随机选择的电子数据采集系统CASTOR (gydF4y2Bawww.castoredc.comgydF4y2Ba)。传递是来自LTS罗曼Therapie-Systeme AG(德国)Andernach取名,由药房剂量上午分发。测量药效学端点持续了6 h。血液采样和测量gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮,gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine,gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine,见所附报告(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

在所有科目,静脉注射两次gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮灌注后6小时传递测试阶段,包括在药代动力学分析来确定gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮的生物利用度。在这里,我们只提供药效学期间获取的数据传递测试阶段。gydF4y2Ba

有害的化验gydF4y2Ba

三个独立疼痛化验,即热有毒疼痛,电气有毒疼痛,疼痛和压力,被随机应用在预定义的时间间隔:gydF4y2BatgydF4y2Ba= 0、10、20、30、40、60,80,100,120,150,180,240,300,360分钟后的位置传递(s)与3 - 5分钟之间的测试。gydF4y2Ba

电气内部制造引起的疼痛是由皮的电流刺激器(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)。恒流电刺激训练(刺激20赫兹,脉冲持续时间0.2 ms)应用于皮肤的胫骨骨非惯用一侧身体通过两个电极表面。电极的位置,肌肉收缩并没有发生。目前诱导一个数字疼痛评分分数(NRS) 8疼痛范围从0(无疼痛)到10(最痛苦的)基准用于研究的其余部分。寻找正确的电流进行三次之前药品管理局在步骤5 - 10分钟的间隔0.5 mA。gydF4y2Ba

应用热有害刺激足底的一侧的非惯用前臂使用3厘米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba珀尔帖元素或热探针的通路设备(梅多克有限公司、以色列),允许计算机控制接触热变化在±0.5°C(步骤gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)。在最近的研究中,引起的热量被选中,在基线水平的关系,在上述8 11点疼痛。正确的热量水平来源于三个测试在5 - 10分钟的间隔。gydF4y2Ba

压力疼痛引起的使用一个痛觉计(FDN 200系列,瓦格纳仪器有限公司,格林威治CT) (gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)。压力的痛苦是1厘米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba皮肤区域之间的非惯用手的拇指和食指。设备有一个力能力(±精度)的200±2 N (kgf = 20±0.2)和毕业1 N (100 gf),分别。应用逐渐增加压力,受试者表示当压力成为痛苦的疼痛阈值(压力)。三个测试应用于基线;获得的平均压力值和作为基线值。研究人员训练有素的在这个试验进行了痛苦的压力测试在整个研究访问的日子。gydF4y2Ba

问卷调查gydF4y2Ba

<问卷被定期确定心理和拟精神病治疗的副作用的影响(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)。问卷调查的时机是在基线(之前任何药品监督管理局),每隔30分钟直到6 h后薄膜的应用程序。查询恰逢疼痛测试,问卷在疼痛测试。<问卷允许推导迷幻氯胺酮三个因素的影响:药物高和内部和外部认知上的变化。所有三个测量在视觉模拟评分从0(无影响)到10厘米(最大的效果)。pharmacokinetic-pharmacodynamic数据分析,我们包括药物高的影响传递来自<问卷。的影响的描述gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递端点,内部和外部的知觉,在给出gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

人口药效学分析gydF4y2Ba

数据逐步的方式进行了分析。首先,药代动力学数据进行了分析使用以人群为基础的方法(见(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)]。接下来,药效学数据与个体浓度资料进行了分析gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮及其代谢物(基于经验贝叶斯估计的药代动力学参数)作为输入的乙状结肠EgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}药效学模型。代谢产物被认为是受体激动剂或拮抗剂,总效应,EFF,建模为:gydF4y2Ba

与gydF4y2Ba

或gydF4y2Ba

与gydF4y2Ba

和gydF4y2Ba

织和敌对的假设下,分别。CgydF4y2Ba_{E、KgydF4y2Ba}CgydF4y2Ba_{E、NKgydF4y2Ba}CgydF4y2Ba_{E, HNKgydF4y2Ba}effect-site浓度的gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮,gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine,gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine分别;CgydF4y2Ba_{50 KgydF4y2Ba}CgydF4y2Ba_{50岁的NKgydF4y2Ba}CgydF4y2Ba_{50岁的HNKgydF4y2Ba}稳态或effect-site浓度导致50%的药效;和CgydF4y2Ba_{100年,朝鲜gydF4y2Ba}和CgydF4y2Ba_{100年,HNKgydF4y2Ba}是gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine和gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine浓度引起的增长100%gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮CgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

影响舱是假定占之间的滞后gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮等离子体浓度(也可能是其代谢物)及其效果。这种效应室平衡与等离子体室plasma-effect-site平衡半衰期(t½kgydF4y2Ba_e0gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

电和热有毒化验的结果分析了使用以下抑制乙状结肠EgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}模型:gydF4y2Ba

评分量表(t)的关系,应对有害刺激在时间t, NRS吗gydF4y2Ba_0gydF4y2Ba在基线(pre-drug条件)评分,和γ是一个无量纲的形状参数。gydF4y2Ba

压力痛苦,我们假设gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮(也可能是其代谢物)变弱的响应应用有害压力刺激的抑制信号传播和中央痛觉。因此,需要更强的刺激受试者表明他或她之前经历的痛苦。衰减(A)所描述的是一个抑制乙状结肠EgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}模型(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba):gydF4y2Ba

因为反应的受试者发生略高于反应阈值,我们使用以下压力疼痛阈值在时间t的方程:gydF4y2Ba

PgydF4y2Ba_0gydF4y2Ba基线或pre-drug压力引起疼痛阈值的反应。gydF4y2Ba

药物高建模使用乙状结肠EgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}模型:gydF4y2Ba

其中CgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba是导致药物S-ketamine浓度高50%的EgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}和EgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}是最大可能影响药物(10厘米)高。gydF4y2Ba

数据分析使用NONMEM版本7.5.0(图标开发解决方案,汉诺威,医学博士,美国)。Inter-occasion可变性(νgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)基线值的确定,我们假定其它参数值不会两次之间的不同,药物剂量无关的。确定代谢物造成测量的效果和水平的模型参数的意义是基于对数似标准(2会;减少超过6.6时具有重要意义gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.01级为一个额外的参数)。拟合优度基于模型的目视检查,拟合优度情节(个人预测与测量,个人加权残差与时间,和归一化误差预测差异与时间)。此外,视觉预测检查(pvc)确保生成模型能够再现数据用于模型建立。虽然没有药代动力学差异观察舌下和粘膜应用程序中,我们比较了药效学参数估计上的应用程序的位置。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

20调查对象参加了实验获得,以随机的顺序,一个传递(50毫克),或者在另一个场合,两个同时传递应用(100毫克)舌下(gydF4y2BangydF4y2Ba= 15)或颊粘膜(gydF4y2BangydF4y2Ba= 5)。一个只参加一次主题(接受100毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮)由于副作用经历了从静脉注射gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮注入。因为没有差异观察舌下和粘膜S-ketamine及其代谢物的药代学和药效学申请,我们结合了两个药代动力学和药效学模型分析。志愿者们的平均年龄是24岁(范围19-32年),平均重量73公斤(53 - 93公斤),身体质量指数和平均23公斤/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(19-27公斤/ mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)与一个相同数量的男性和女性参与(10/10)。gydF4y2Ba

总结的药代动力学数据站在药效学分析的基础上,我们给的平均血浆浓度gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮,gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine,gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine 50和100毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮的传递gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba。它显示了大初步的效果,较高浓度的S-ketamine代谢物。无严重不良事件发生在研究(见(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba不良事件的描述)。50和100毫克的影响gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递疼痛反应得到gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba的三个化验:电气疼痛,热痛,疼痛的压力。传递产生镇痛效应的数据显示,这三个化验,但不论痛苦化验没有一个明确的剂量反应关系。在受试者中,缓解疼痛最变量疼痛压力测试相比其他疼痛测试缓解疼痛持续2 h(热疼痛测试)或更长时间(电气疼痛测试)。比较gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba引起的建议gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮效果pharmacokinetically驱动,即。,疼痛反应密切关注gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮浓度剖面,没有任何效果的代谢物。在gydF4y2Ba图4 a, BgydF4y2Ba,个人平均药物高视觉模拟评分给出了灰色和红色,分别。100毫克的高峰值效果更高gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递相比,低剂量传递。gydF4y2Ba

人口药效学分析gydF4y2Ba

给出了总体参数估计gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba,最好的中位数和最差(基于相吻合gydF4y2BaRgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba4的所有端点的)给出gydF4y2Ba补充图1gydF4y2Ba。给出了拟合优度的阴谋gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,电池板汉英。pvc,比较观测和模型预测,给出了gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba。检查,拟合优度的阴谋,pvc表明PKPD模型充分地描述了数据没有差异(在50和100毫克OTF-related数据gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba;打开圆50毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递,封闭圈100毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递)。没有贡献的gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine或gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine可以检测到。EFF (NK)和EFF (HNK)接近零。因此,antinociceptive和药物效应将完全归因于S-ketamine高。S-ketamine效力低约3 - 5倍比药物镇痛效应高:CgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba1.2 - -1.7 nmol /毫升与0.3 nmol /毫升疼痛的测试和药物高,分别。开始/抵消的gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮效果是类似的快速测试,疼痛的药物高,范围从一个值不不同于零(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba),表明一个瞬时效应5分钟。gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba给出稳态或effect-site浓度效应关系的四个药效的端点。图中的点描述CgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba值。无效的位置传递的参数估计观察(gydF4y2BapgydF4y2Ba> 0.05)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

我们的人口药效学模型研究的主要发现gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递总结如下:(1)舌下颊50和100毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递antinociceptive效果持续至少2 h;(2)的效果是在30 - 45分钟快速峰值的影响;(3)药物高了峰值的影响至少30分钟,持续了2 h;(4)gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮效力较低比药物镇痛效应高3 - 5倍;(5)没有贡献gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine和gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine antinociceptive或药物高gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮的影响在我们的模型中检测到。gydF4y2Ba

一个明确的剂量反应关系中没有观察到疼痛的数据。为所有三个痛苦化验,加倍的剂量的影响传递没有产生镇痛效应的显著增加。几种机制可能涉及:(i)这可能与低20% S-ketamine生物利用度为100毫克传递相比,50毫克传递(生物利用度50毫克= 29%比23% 100毫克)(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba);(2)观察到gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba电和热疼痛,effect-site在高浓度最终浓度效应曲线变得平坦;压力痛苦,响应的斜率是最初,不是特别的,陡峭的,和一些响应数据可能会重叠;(3)高浓度的测量和non-measured代谢物可能在敌对的影响antinociceptive响应(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。高浓度的gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine和gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine观察后50 - 100毫克gydF4y2BaS -gydF4y2Ba由于高氯胺酮传递初步的效果。我们早些时候显示gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine抵消的效果gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba),但见下文;(iv)可能是一些噪音数据和可变性的日常镇痛药物疗效可能造成的重叠antinociceptive反应;(v)因为我们应用一些有害刺激在一个相对短的时间内的志愿者,这可能改变了歧视性的痛觉信号通路的能力。这样的效果是早些时候观察志愿者接受阿片类药物(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba);(vi)最后,从理论上讲,可能会有疼痛的化验的天花板的能力更高的药物剂量。在一个gydF4y2Ba因果gydF4y2Ba分析,我们发现单独估计CgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba后两个gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递没有差别,表明缺乏dose-dependency antinociceptive效应可能与下列事项:(i)高剂量传递的生物利用度,减少(2)平浓度效应关系,(3)较小的歧视性的能力管理多个刺激时疼痛信号通路。影响antinociceptive和药物代谢产物的高响应下面将进一步讨论。gydF4y2Ba

Norketamine和hydroxynorketaminegydF4y2Ba

由于大型初步的效果,血浆浓度gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine和gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine是静脉注射氯胺酮相比相对较高的管理((gydF4y2Ba2gydF4y2Ba),gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba]。我们的建模方法检测到没有这两个的贡献gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮代谢物antinociceptive药品高的影响gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递。动物研究表明氯胺酮和norketamine antinociceptive效应(gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba早些时候),而我们观察到一个小的负贡献gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine antinociceptive和血流动力学的影响gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮在健康志愿者(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。我们认为,这是其中一个主要原因时观察氯胺酮治疗后疼痛的便利化norketamine浓度超过氯胺酮在等离子体浓度。这样的观察有时观察临床和实验研究(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba17gydF4y2Ba)。没有负面的gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine贡献从传递表明镇痛效应gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine要么没有antinociceptive效应在人类或效应很小,没有检测到的噪声数据在我们当前的研究。不过,没有接受治疗的武器gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine排除了一个明确的结论关于要么代谢物在药效学的影响反应在我们的研究中。现在,我们从我们的建模方法,谨慎地推断gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine没有或很少影响镇痛或药物在人类志愿者。兴奋性现象观察到在其他研究氯胺酮注入后可能反弹的激活有关gydF4y2BaNgydF4y2Ba-methyl-D-aspartate受体和非gydF4y2BaNgydF4y2Ba-methyl-D-aspartate从积累的兴奋性氨基酸受体谷氨酸受体的突触间隙(gydF4y2Ba17gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

在动物研究中,Kroin et al。(gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)早些时候显示,(gydF4y2Ba2 r, 6 rgydF4y2Ba)在小鼠-hydroxynorketamine是一个有效的镇痛。在三种疼痛模型,神经损伤神经性疼痛,胫骨骨折复杂区域疼痛综合征,和足底切口术后疼痛,(2 r, 6 r) -hydroxynorketamine是有效的,优于氯胺酮的疗效和副作用。因此,我们期待一个长期的镇痛效应gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine在我们的模型和持续相对较高gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine在等离子体浓度。在静脉注射后gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮,峰值浓度的比值gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine来gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮= 0.3 (gydF4y2Ba3gydF4y2Ba),这一比率≈1后的应用gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递,无论剂量(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。没有一个gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba可能是剂量相关性(即-hydroxynorketamine贡献。,at a higher concentration an effect may become visible), related to the stereoselectivity in the effect of hydroxynorketamine [年代gydF4y2Ba在我们研究vs -hydroxynorketamine。gydF4y2BaRgydF4y2Ba研究的-hydroxynorketamine Kroin et al。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba),最后它可能是由于取消antinociceptive效应gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba由pronociceptive -hydroxynorketamine反弹效应的积累后兴奋性氨基酸的下降gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮血浆浓度和降低的封锁NMDA glutamatergic受体(gydF4y2Ba16gydF4y2Ba)。稍后将显示机制gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮和gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine诱导镇痛作用于不同的受体系统。Zanos等人确实显示(gydF4y2Ba2 rgydF4y2Ba,gydF4y2Ba6 rgydF4y2Ba)-hydroxynorketamine,但不是克他命,徒non-NMDA谷氨酸α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸AMPA受体(gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)。此外,最近的一项研究从特兰西et al。(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba)表明,(gydF4y2Ba2 r, 6 rgydF4y2Ba)-hydroxynorketamine显示大脑吸收和快速的间隙最小,没有任何关联的阿片受体或任何其他已知的克他命的目标。显然,我们需要考虑的立体选择影响氯胺酮的代谢产物。因此,我们认为,类似gydF4y2BaS -gydF4y2Banorketamine,gydF4y2BaS -gydF4y2Bahydroxynorketamine需要管理的人类,在未来的研究中,量化其镇痛效果。gydF4y2Ba

高与镇痛药物gydF4y2Ba

药物,剂量依赖gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba观察氯胺酮的影响(gydF4y2Ba图4 a, BgydF4y2Ba从其代谢产物),没有任何贡献。相对于gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮的镇痛效应,gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮是生产药物高影响强3 - 5倍的CgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba(gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮浓度导致药物高5的11个层级,从0到10)0.31 nmol /毫升。有趣的是,早期的研究表明,外消旋氯胺酮CgydF4y2Ba_50gydF4y2Ba药物高至少是2比的一个因素gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮,表明一个更大的gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba克他命力量相比gydF4y2BaRgydF4y2Ba异构体的外消旋混合物生产药物和一些研究发现高效果gydF4y2BaR -gydF4y2Ba氯胺酮不会产生任何psychotypical效果(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba,gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

药物高影响主要镇痛期间,暗示药物高和疼痛之间的连接。各种氯胺酮端点之间的连接或协会等镇痛及其拟精神病影响一直是一个有争议的问题和最近被驳斥了(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)。然而,当前的数据集和早期的研究从我们实验室支持一个错综复杂的镇痛和拟精神病的副作用(之间的联系gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba)。这意味着什么还不清楚。它可能与脑内的类似网站的行动,或者更有可能,不同脑区之间的连接,火在一起接触氯胺酮。后者会导致类似的动力学响应(即。,与similar onset/offset times), although potency between the two endpoints may differ. We plan further studies to increase our insights into this matter.

结论gydF4y2Ba

在这种pharmacokinetic-pharmacodynamic建模研究中,我们测试了antinociceptive和药物高的影响gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递。传递是安全的,副作用是氯胺酮本身有关,而不是薄膜。尽管低生物利用度(平均26%)gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递产生强有力的antinociceptive反应在所有三个化验持续2 - 6 h,相关的影响gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba氯胺酮而不是它的两个代谢产物,gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-norketamine和gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba-hydroxynorketamine。临床的传递主要治疗急性疼痛,例如在急诊室,在急性创伤后救护车,或伤口敷料。此外,我们可以看到的地方gydF4y2BaS -gydF4y2Ba氯胺酮传递治疗严重(癌症和非癌)突破痛苦。然而,还需要进一步的临床研究来解决这个问题。gydF4y2Ba

数据可用性声明gydF4y2Ba

数据可从作者协议后获得关于分析和协议的目的。请求访问数据集应该指向gydF4y2Baa.dahan@lumc.nlgydF4y2Ba。gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

综述了研究涉及人类参与者METC-LDD核准。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

广告、MV、锰、点和跳频是参与的设计研究。点,ML, TD、锰、RS、广告执行实验,收集的数据。广告和EO设计执行的统计分析和数据分析。MN和MV监督这个项目。PS、EO MV,毫升,道明点,跳频,RS, MN和广告导致数据解释。广告写了初稿的手稿。所有作者导致数据解释,手稿的最后起草和批准提交的版本。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

本研究支持LTS罗曼Therapie-Systeme AG)、德国Andernach取名和机构基金。LTS罗曼Therapie-Systeme AG)并没有参与这项研究设计、收集、分析、解释数据,本文的写作或决定提交出版。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者点和跳频是LTS罗曼Therapie-Systeme AG)的员工,德国Andernach取名。gydF4y2Ba

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

本文的补充材料在网上可以找到:gydF4y2Bahttps://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fpain.2022.946487/full补充材料gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba