迷你评论文章

前面。疼痛Res, 2022年7月28日
秒。神经性疼痛
卷3 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fpain.2022.933422

新兴的证据鞘内脊髓损伤后神经性疼痛的管理

周杰伦红桉 ¹ ^*

詹姆斯Doan ^2、3

基督教Vangeison⁴

玛丽莎Catalanotto⁴

阿米特* s Nagpal⁵

盛李 ⁶

¹部疼痛医学、麻醉学和危重病医学,巴尔的摩约翰斯·霍普金斯大学医学院的医学博士,美国
²物理医学与康复,哈佛医学院波士顿,MA,美国
³退伍军人事务部波士顿医疗System-West洛,脊髓损伤的服务,美国波士顿,MA
⁴物理医学与康复,贝勒医学院,休斯顿,美国TX
⁵骨科和物理医学、南卡罗来纳医科大学的查尔斯顿,美国SC
⁶物理医学与康复,麦戈文医学院,在休斯顿,德克萨斯大学HSC休斯顿,美国TX

高患病率的脊髓损伤(SCI)患者遭受慢性神经性疼痛。不幸的是,这种现象还没有精确的病理生理机制显然阐明和有针对性的治疗方法主要是缺乏。作为一个不幸的后果,神经性疼痛与SCI人群中耐火材料标准的保健治疗和代表一个发病的重要因素和痛苦。近年来,从SCI-specific动物研究进展,平移模型帮助我们理解神经兴奋性,胶质失调和慢性炎症过程,促进神经性疼痛。这些发展都有利地促进探索神经调节治疗的使用方法。鞘内给药(IDD)的使用,与小说的几种药物,治疗慢性神经性疼痛了特别关注在临床前和临床环境。在这个以证据为基础的复习,我们提供全面的探索新兴证据SCI后神经性疼痛的发病机制,IDD的证据基础的治疗策略,并在有效的动物和临床研究新型药物。

背景

脊髓损伤(SCI)与大量的神经系统并发症包括痉挛状态,感觉赤字,弱点和神经性疼痛(1- - - - - -3)。虽然存在各种治疗神经性疼痛治疗策略在周围神经病变,治疗神经性疼痛SCI后特别具有挑战性和发病率和痛苦(是一个重要的因素2,4,5)。这部分的临床挑战是次要的一个不完整的理解这种现象的潜在病理生理机制和相关的缺乏有针对性的治疗策略。

虽然传统上建议神经性疼痛是受伤的后遗症躯体感觉通路SCI后,预收SCI-specific动物研究和转化模型近年来进一步提高我们的机械的理解(1,4,6,7)。值得注意的是,神经兴奋性的概念,胶质失调、慢性炎症过程越来越认可(8- - - - - -11)。这些发展也有利地促进服务探索神经调节治疗的使用方法。鞘内给药的使用(IDD)是一个特别有前途的神经调节干预作为止痛剂的引入它允许直接进入脑脊液(CSF) (12- - - - - -14)。这种直接交付允许镇痛药物管理目标的方式近端背绳,其中包含大部分的关键药物目标。

虽然已经广泛出现的临床前和临床研究探索post-SCI神经性疼痛机制和治疗,综合评价和情境化的研究在很大程度上是缺乏。在这个以证据为基础的复习,我们提供全面的探索新兴证据SCI后神经性疼痛的发病机制,IDD的理由特别有益的治疗策略,和新型药物有效的动物和临床研究。

方法

本文是一个以证据为基础的叙事旨在描述现有证据探讨鞘内药物治疗脊髓损伤后神经性疼痛。动物模型和人类研究都包括,这样我们可以提供一个健壮的神经性疼痛发病机制的讨论机制转化为临床设置。数据源调查包括PubMed、Medline、系统评价之前,和参考列表调查了从1950年到2022年4月。所有的动物和临床研究清楚地指定科学机制,囊内的干预措施,并测量结果为镇痛被认为是包容。这些研究包括讨论SCI后神经性疼痛机制和/或IDD作为干预了。

结果

利用前面提到的搜索策略和研究选择过程中,我们发现了一个共有25个研究纳入我们的以证据为基础的叙述。这些研究被分为动物模型研究(N= 15)(表1)(15- - - - - -29日)或临床研究(N= 10)(表2)(30.- - - - - -39)。所有的动物研究利用小鼠或大鼠模型,其中大多数接受较低的胸线收缩或compression-based SCI。临床研究主要是较低级别的数据,包括一个案例报告连同几个病例分析或小群组研究。然而,我们识别两个随机对照研究,虽然这些研究还包括,而小群11和15例(表2)。

表1

表1。有效的动物研究探索小说鞘内治疗脊髓损伤后的治疗神经性疼痛。

表2

表2。有效的临床研究探索小说鞘内治疗脊髓损伤后的治疗神经性疼痛。

讨论

SCI后神经性疼痛的发病机制:建立证据和小说的理解

大约有50%的患者科学发展神经性疼痛,主要分为以上级别,级或级以下疼痛演示(4,5,7,40)。在层次神经性疼痛是最常见的子集,疼痛在一个指定的皮片吻侧和三个影响尾神经的损伤。一小部分病人级以下的疼痛,常常影响下肢更加渐进模式,不如报道级疼痛感觉迟钝和异常性疼痛。

当试图理解生理和机械化的途径导致神经性疼痛的出现脊髓损伤后,许多老牌理论根植于对周围神经损伤的动物模型的研究起源于1950年代1,4,7,40- - - - - -43)。然而,这项研究是有限的,因为几个组织的脊髓包含一个复杂的网络类型,绝大多数的非神经(传播有关44- - - - - -46)。人类脊髓组织学部分发现背段包含~ 10倍胶质细胞与神经元的密度(44)。更微妙的动物研究利用动物模型的SCI近年来利用和认识提高,有一个出现在识别的神经免疫和神经胶质失调促进神经性疼痛。

研究从1990年代初首次展示的存在增加了星形胶质细胞密度在可视化的脊髓背侧角GFAP免疫染色(47,48)。更有趣的是,这也与坐骨神经压缩后痛觉过敏症状。随后,它也表明,神经胶质激活与TNF-α导致痛觉过敏和炎症相关。在2000年代早期,大鼠的研究表明,老鼠的胸13 (T13)单侧脊髓小胶质细胞激活产生的半切术TNF-α表达水平以下的病变所指出的,这显然与老鼠的hindpaw触诱发痛(9,49,50)。此外,当T13的鼠脊髓半切术是治疗TNF-α阻滞剂,如服用依那西普,减少机械触诱发痛和减少小胶质激活显示。专门针对小胶质抑制剂时,如二甲胺四环素,老鼠的疼痛行为也有所改善,这表明TNF-α与小胶质细胞发挥了关键作用的出现脊髓损伤后神经性疼痛。更最近,诱导巨噬细胞失调已被证明放大慢性炎症促进疼痛和防止神经元再生(51- - - - - -53)。这减少神经元再生一直认为抵消脊髓可塑性的生产效益,可以有利地抑制脊柱内的疼痛电路(53- - - - - -55)。同样重要的是,它已经表明,这种诱导炎症失调和疼痛调制可能选择性地发生在脊髓水平,而不是在脊椎上的中心(55)。

通过仔细观察这些免疫调节剂的作用,我们可以获得进一步的理解的发展脊髓损伤后神经性疼痛。SCI后,痛觉受器使敏感神经胶质调节器,包括ATP,集落刺激因子- 1 (CSF-1)趋化因子,cascade-6 (CASP6) (9,48,49)。这些调节器的脊髓小胶质细胞激活背侧角,从而导致增加表达Fractalkine CX3CL1受体的配体对招聘的免疫细胞和神经炎症的发展。小胶质细胞也增强分泌TNF-α和IL-1β,导致增加了兴奋性突触躯体感觉信息的传输与降低抑制传输(包括疼痛的)第二叶片区域的脊髓。最近的研究也表明,星形胶质细胞的激活背角导致增加神经生长因子的释放(神经生长因子),导致神经性疼痛(8,9,45- - - - - -48)。因此,SCI引起活化的星形胶质细胞和小胶质细胞纵向扩展到整个背索和促进神经性疼痛传输在级以上,级,级以下的表型。

SCI发生时,星形胶质细胞通常反应首先在免疫反应,成为反应,导致细胞因子释放的增加(如IL-1β,il - 6, TNF-α,interferon-γ)和趋化因子,进而导致招募中性粒细胞和巨噬细胞炎性(9,48,49)。自适应免疫反应(包括T -淋巴细胞)也有助于SCI后炎症反应通常山峰在损伤后1周左右,数量仍然在慢性期间升高。这些过程的免疫反应导致脊髓神经炎症的概念作为一种机制发展的SCI后神经性疼痛。

有针对性的药物管理:鞘内药物输送的基本原理

除了神经性疼痛,由于胶质激活和脊髓神经炎症,还有一个神经失调组件,导致神经性疼痛的发展(8- - - - - -11)。创伤后神经兴奋过度和自发活动增加背根神经节和脊髓神经关联有毒dysesthetic反应化学、机械和热刺激(1,4,5,8- - - - - -11)。疼痛的感觉神经元包括髓δ纤维和无髓鞘的c fibers传播提升感官输入脊椎上的地区,包括脑干和丘脑(8- - - - - -11,40)。疼痛的输入处理、传输和中线继电器位于延髓吻腹内侧中脑导水管周围灰质和旅行下来之前与脊髓下行通路相关。通常的调节器发布作为一个传播过程的主要痛觉受器包括谷氨酸、ATP,神经肽(如降钙素相关基因肽和P物质),趋化因子(如CCL2, CCL21和CX3CL1),细胞因子(如IL-1β、il - 6和TNF-α),和生长因子(如脑源性神经营养因子,调节1,基本成纤维细胞生长因子)。

无论小胶质的精确机制激活或脊髓神经炎症,大多数post-SCI有毒发病机制被认为获得结果受伤的躯体感觉通路。脊髓镇痛药的交付通过IDD减弱疼痛的传播途径直接背的水平列,有毒发生敏化(12- - - - - -14)。因此,国际直拨电话是一个非常有利的药物输送系统鉴于大多数肠药物不能达到足够的脑脊液浓度和带来显著的系统性副作用在较高剂量。目前,fda唯一批准的药物,鞘内吗啡镇痛包括ziconotide。虽然不批准,其他药物包括bupivacaine,可乐定等阿片类药物临床使用的支持polyanalgesic共识会议指南(12- - - - - -14,56)。尽管这些药物的行为很大程度上减弱提升躯体感觉传输和/或激活下行抑制通路,药物治疗缺乏小胶质激活和脊髓神经炎症。这些更新奇的重要性和作用机制越来越认可,我们期望目标的几种药物的出现,包括那些可能鞘内交付。

鞘内药物的药物代谢动力学情况并不完全理解,但大多认为涉及各种参数特定于药物和导管(12,14)。主要的毒品baricity药物参数,密度相对于脑脊液,将辛醇和水和分离系数,亲油性的措施(12- - - - - -14,56)。亲脂性的代理,如bupivacaine和芬太尼,脑脊液内有限的传播,从而可能特别有利的治疗在层次神经性疼痛的条件。相反,更加分散疼痛综合症可能与代理使用亲水性更好。同样,高比重的代理证明大CSF传播相对于恒压和低比重的代理。对导管参数,提示位置严重影响药物反应。临床流行病学鉴于大多数SCI患者颈椎受伤,IDD导管在颈级别可能最有益当试图使用高压和亲脂性的代理将在层次神经性疼痛(1- - - - - -3,12- - - - - -14)。然而,与宫颈导管放置相关的不利影响包括呼吸系统药物扩散中心,导致呼吸道抑郁与阿片类药物。因此,导管尖端位置必须代表一个明智的决定依照单链不饱和脂肪或是polyanalgesic几种利用。

未来的承诺鞘内给药:小说出现的几种

在SCI患者,减少炎症过程与神经性疼痛的减少有关。常见的炎症标记物,如白介素、IL-1βTNF-α,都被SCI后增加,从而导致中枢神经系统炎症(4,18)。这些标记有不同的角色在炎症级联工作通过增强机械和热过敏反应措施的神经性疼痛动物模型。动物研究表明,减少这些炎症标记物可以是一种很有前途的机制来减少神经性疼痛;然而,这并没有在人体测试(18,23,57)。例如,从人类脐带间充质干细胞分离液有能力抑制TNF-α,IL-1β,同时增加il - 10,天生的抗炎白介素,当不断注入到鞘内空间(18)。炎性通路已经被选择性的目标,例如toll-like-receptors(先天免疫反应的一个组成部分),caspase-3酶(细胞凋亡蛋白水解酶发挥作用),和ALX / FPR2通路(调节小胶质激活)导致减少老鼠科目的神经性疼痛。正如上面提到的,有不同的途径唤起一种抗炎反应已被证明能扮演一个角色在脊髓损伤的减少神经性疼痛。正是通过这些途径,可以降低脊髓炎症,导致神经性疼痛减少老鼠学科(23,24,29日)。在这项研究中,针对ALX / FPR2通路内源性脂质介质,lipoxin A4,啮齿动物减少机械触诱发痛了35天(29日)。

另外,干细胞生物制剂显示承诺改善神经性疼痛。传统的干细胞疗法可以提高局部炎症组织有限多血管帮助愈合。然而,当用于脊髓损伤可以使研究人员引入已知anti-neuropathic介质直接的伤害。例如,小鼠胚胎神经干细胞前驱细胞(mESC-NPC) gaba ergic神经元组成的管理鞘内诱导SCI后3周;这导致显著减少神经性疼痛的啮齿动物以机械触诱发痛和发声的最后七周阈值(20.)。其他研究已经表明,持久SCI后神经性疼痛是由于失去GABA抑制性影响脊髓背角神经元。牧童等人介绍了这个想法,1亿年SCI患者注射自体间充质基质细胞(MSC)具有抑制受损。延伸在三个不同的时间在10个月随访,患者出现显著改善神经性疼痛(34)。在另一项研究中有11个SCI患者不同的不完整的AIS分类,牧童et al。(32)又能进一步展示给予鞘内MSC患者有一个变量反应减少神经性疼痛。由于MSC的研究处于起步阶段,需要进一步的研究,特别是关注不良反应和优化dose-benefit概要文件。

一个更小的子集的实验治疗已经探索了基于基因疗法,旨在观察产生疼痛的对神经性疼痛的影响。那无边无际的可能性与这些疗法让研究人员能够直接操纵上游和下游基因工作导致神经性疼痛。动物大鼠研究抑制微rna的表达特定允许胰岛素样生长因子信号通路(igf - 1 / IGF-1R)调节,减轻神经细胞凋亡和小胶质激活(17)。另一方面,促进长非编码RNA的表达变异,如mir - 128 - 3 - p,对抗炎症,临床上与神经性疼痛的减少(16)。通用的基于基因疗法的效用并没有试着与人类被试,但伟大的未来的承诺。最重要的是,在执行的研究利用基于基因治疗,没有副作用啮齿动物种群内的记录。

正如上面提到的,fda唯一批准的脊髓镇痛药包括ziconotide和吗啡。鞘内巴氯芬(髂胫)被FDA批准用于痉挛状态管理,然而,有趣的是可能有益作为止痛剂化合物分离其解痉的属性(31日,33,36)。当鞘内,巴氯芬作为GABA-B模拟和可以用高密度GABA-B目标背角神经元受体。神经性疼痛被认为是神经兴奋过度的结果在这个地区由于抑制GABA的损失。口服巴氯芬没有显著证据相比减少神经性疼痛(国际旅游展38)。然而,这些差异在镇痛能力可能继发于药代动力学差异鉴于传统肠内巴氯芬剂量脑脊液浓度达到最小。

国际旅游交易会的效用作为止痛剂复合高水平的随机对照试验已经证明了这一点。在这些试验中患者减少神经性疼痛和改善日常生活的活动在24 h post-injection(国际旅游交易会31日)。确实存在有很大的困难描述的国际旅游展analgesic-specific好处鉴于痉挛状态的治疗是一个重大的糊涂。最近的一项评估红桉et al。13)研究了这种现象,认为可能是一个有效的国际旅游展的止痛剂独立于它的解痉药效果。尽管证据基础上综述了在很大程度上是模糊的,因为缺乏清晰定义的疼痛和痉挛状态的结果的措施。尽管如此,被认为是相对安全的,尤其是国际旅游展的有益的治疗,值得考虑在那些SCI患者严重的痉挛状态以及神经性疼痛。虽然认真的临床监测和随访是谨慎的在这个人口鉴于国际旅游展的撤军具体可以是致命的,与其他鞘内药物戒断现象包括阿片类药物和ziconotide。

结论

从动物研究和转化模型继续证明SCI后神经性疼痛涉及复杂的发病机制,包括神经元兴奋性、胶质失调、慢性炎症。虽然目前利用鞘内止痛剂提供镇痛的好处,有针对性的治疗,调节潜在的发病机制主要是缺乏。然而,存在着日益公认的鞘内免疫调制剂研究支持的承诺,干细胞为基础的治疗,甚至基因治疗在慢性疼痛治疗中使用。此外,使用国际旅游交易会镇痛迹象并不批准但似乎SCI患者的一些基本原理。给出有针对性的好处,特有的疼痛治疗、IDD是一个特别有益的治疗策略在适当的个人和其好处只会相称即将到来的新药物。

作者的贡献

JK、一个和SL构思的想法和目标项目,最终修订,准备提交的手稿。JK, JD、简历和MC参与作者文献综述和原则。所有作者作者符合国际标准,负责这项工作的完整性,给他们批准出版。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

1。Finnerup NB。神经性疼痛和痉挛状态:复杂的脊髓损伤的后果。脊髓。(2017)55:1046-50。doi: 10.1038 / sc.2017.70