透明质酸作为损伤相关分子模式分子的作用及其在颞下颌紊乱治疗中的作用

背景

颞下颌关节疾病(TMD)被广泛描述为一组影响颞下颌关节(TMJ)、咀嚼肌和相关结构的异质疾病。然而，TMD是一个高度通用的术语。事实上，它指的是一组肌肉(咀嚼肌障碍)和关节(关节内TMD)障碍(1)．例如，关节前盘移位和退行性关节疾病(DJD)是最常见的关节内TMD。它们的病理生理是复杂的，包含多种危险因素。这些因素反过来又在每个个体中以不同的方式相互作用(2)．

此外，疼痛的慢性及其外周和中枢机制，如外周和中枢敏化，以及心因因素的参与，使得对其机制的完全理解特别具有挑战性(3.)．关于关节TMD的病因，这些条件与力学因素高度相关。然而，近年来，更复杂的生物机制如免疫系统激活和炎症激活的参与已被承认(4)．

90年代中期出现了所谓的危险模型。这个术语指的是波利·马特辛格提出的解释先天免疫激活的理论(5)．根据这个模型，一层细胞和信号促进先天免疫的激活。这种激活是由受伤细胞发出的危险/警报信号引起的，这些细胞暴露于病原体、毒素、机械损伤和其他(5，6)．这些内源性信号被进一步称为警报或损伤相关分子模式(DAMPs)。DAMPs是多功能和结构多样的分子，在没有损伤或感染的情况下发挥重要的细胞内生理作用(7)．

然而，一旦在细胞损伤或应激后释放，它们会促进免疫反应的激活。8)．大多数DAMPs是来自细胞核或细胞质的蛋白质和核苷酸，包括高迁移率基团1蛋白(HMGB1)、热休克蛋白、组蛋白、microRNAs、线粒体RNA和ATP。然而，并不是所有的DAMPs都起源于细胞内。细胞外基质(ECM)成分如纤维蛋白原、纤维连接蛋白和透明质酸(HA)的降解片段也可能在某些情况下激活免疫反应(9)．在没有感染因子的情况下，DAMPs可以触发和维持免疫反应，使它们对许多疾病中可见的无菌炎症至关重要。一旦从受损或发炎的组织中释放出来，DAMPs就会通过模式识别受体(PRRs)激活先天免疫细胞，包括中性粒细胞、组织巨噬细胞和树突状细胞。总的来说，DAMPs是细胞应激、损伤或其他刺激后释放的内源性分子(7)．尽管有助于宿主的防御，DAMPs触发免疫系统，并促进恶化和病理反应(7)．DAMPs通过特定的膜或细胞内受体或内吞摄取后作为应激反应和免疫反应的信号介质。值得注意的是，最近的数据表明prp是由伤害感受器表达的，这可能表明伤害感受器活性的增加也是损伤信号保护系统的一部分。此外，这些PRPs在神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞中的存在提出了DAMPs参与慢性疼痛机制的假设(10)．

透明质酸在关节内颞下颌紊乱病因中的作用

关节内TMD包括各种关节紊乱和疾病，如椎间盘移位伴或不伴复位、DJD和半脱位。根据颞下颌疾病诊断标准提出的分类，术语骨关节炎(OA)和骨关节病被认为是指DJD的亚类(11)．许多与关节内TMD相关的潜在危险因素已被提出。关节环境中的机械过载和微创伤被认为是理解DJD和TMJ椎间盘移位的病理生理学的关键部分。关节组织对物理刺激很敏感。因此，动态机械负荷是刺激下颌骨生长和颞下颌关节软骨稳态的重要因素(12)．另一方面，对健康关节组织的过度异常机械负荷，或对病理受损的软骨、骨骼、椎间盘和关节韧带的生理正常负荷，都会导致关节组织退化(13，14)．功能不全的习惯，特别是清醒磨牙症，是引起颞下颌关节超负荷和微创伤的主要原因。多种可能的机制可能解释关节过载在关节内TMD发病机制中的作用(13)．

其中一个可能的机制与颞下颌关节负荷将介导关节软骨中的软骨细胞。根据这一理论，软骨细胞对机械刺激的反应系统促进代谢活动的增加以及病理过程的激活。在这个过程中，血管内皮生长因子(VEGF)是一个基本成分。VEGF诱导软骨细胞凋亡，并调节关节软骨内基质金属蛋白酶(MMPs)和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)的释放(15)．TIMPs的减少和MMPs的诱导导致ECM中降解快于形成的成分的周转不平衡(16)．除了关节软骨损伤外，使用TMJ有限元模型的研究表明，由于关节盘结构中的剪应力大幅增加，长时间握紧关节盘可能导致关节盘损伤(16，17)．

与过载相关的另一个机制是关节润滑能力的降低。从本质上讲，滑膜关节有两种润滑:边界润滑和液膜润滑(18)．根据液膜润滑机制，摩擦减少是由于滑液形成的薄膜分离关节表面。这种润滑与滑液的流变特性直接相关，如粘度和弹性(19，20.)．因此，HA在这种润滑机制中是必不可少的，因为它代表了决定滑液流变性质的重要成分，特别是粘弹性。这种性质与血凝素的分子量密切相关，并在较小程度上与其浓度(18)．在边界润滑中，接头表面受到它们所吸收的润滑剂层的保护，从而避免了表面与表面的接触并减少摩擦(20.)．这种机制中的润滑能力与润滑剂的化学性质有关，而滑液粘度起的作用不太相关。因此，参与边界润滑的主要分子是表面活性磷脂和润滑素(13)．

在长时间的过载中，防止关节表面直接接触的滑液薄膜不起作用，只留下边界润滑机制来保护关节部件。然而，超负荷也通过氧化应激作用于滑液成分。根据这一机制，活性氧的产生增加，通过缺氧再灌注机制和炎症细胞因子的存在，导致氧化应激，这是由于活性氧的产生和抗氧化防御之间的平衡被打乱(21)．氧化应激可以以不同的方式作用于关节组织，如破坏关节软骨的不同分子，调节促炎细胞因子，以及降解滑液HA (15，19)．氧化应激除了促进滑膜液中高分子量HA的降解外，还抑制滑膜细胞合成HA，影响滑膜液的粘弹性特性。的图1说明了整个过程。

此外，滑液HA的减少允许表面活性磷脂的降解，因为这些分子与HA的粘附保护它们不被磷脂酶A2降解。因此，HA碎片会影响关节润滑机制，增加关节表面之间的摩擦(13)．事实上，Asakawa-Tanne等人进行的研究(22)在动物模型中评估了在滑膜液中注射透明质酸酶后颞下颌关节的摩擦系数。用这种酶处理后，结果显示IL-1β、COX-2和MMPs 1、3和9的摩擦系数和基因表达显著增加。该研究的作者得出结论，颞下颌关节润滑受损与下颌骨髁软骨表面摩擦和磨损的增加有关。这些事件伴随着促炎介质的释放和ECM降解(22)．

由于机械因素在其发病机制中不可否认的作用，骨性关节炎多年来一直被认为是一种磨损性疾病。然而，最近的证据显示，炎症参与了关节成分的退变(23)．在OA发病机制中，超载与炎症的关系尚未明确。然而，一些作者认为，机械过载引起的变化可能是触发复杂的细胞信号传导过程的原因，最终导致炎症过程(15)．骨性关节炎的炎症是由先天免疫介导的，由称为alarm mins或DAMPs的内源性小分子激活(8，9)．

椎间盘移位也被认为是发生DJD的一个危险因素，因为一些观察性研究表明，没有复位的椎间盘移位与DJD之间存在显著关联(24，25)．然而，其他理论假设DJD先于TMJ椎间盘移位。一些作者认为关节表面的不规则会导致椎间盘和髁突表面的不相容。相比之下，其他作者认为，在DJD中发现的炎症环境可能是HA退化的原因，随之而来的润滑减少和摩擦增加，最终导致椎间盘移位(13，19)．

透明质酸是一种保湿剂

ECM是一种广泛存在于所有器官和组织中的支架。它不仅负责足够的细胞支持，而且还有助于在器官水平上的个体和协作细胞功能。ECM有一个重要的特点:功能多样性。ECM由不同的分子、元素和结构组成，包括蛋白聚糖、透明质酸、胶原蛋白、纤维连接蛋白、层纤蛋白和糖胺聚糖(26)．ECM的各个组成部分形成了一个相互连接的网络，其中包含细胞和粘附受体之间的许多连接。ECM的组成和组织有助于每个组织独特的物理或生物力学特性。细胞表面受体在ECM细胞中负责信号转导，调节生长、迁移、形态发生和细胞分化。每个组织的ECM都有其特殊性和结构。例如，TMJ的ECM主要由胶原纤维、蛋白聚糖、高分子量的糖胺聚糖(如HA)、水、生长因子、细胞因子等重要分子组成，这些分子对解剖结构起支撑和调节作用，在本例中为TMJ。在构成TMJ电磁兼容的所有组件中，HA是研究最多的组件之一(27，28)．

HA属于糖胺聚糖(GAGs)家族，天然存在于许多组织中，包括结缔组织、软骨和滑液。它是一种长链线性多糖，由双糖d -葡萄糖醛酸和n -乙酰- d -葡萄糖胺的重复单元形成，形成多达25,000个单元的链(29)．由于这种大量的双糖单位，HA分子具有极高的分子量，可以达到10,000 kDa。在健康的滑液中，HA含量丰富，大多数HA的分子量约为6000 kDa。然而，有可能找到分子量<500 kDa (18)．此外，它在组织稳态和完整性中起着至关重要的作用，作为支持和维持ECM分子之间的多价细胞外相互作用(26)．在退行性关节疾病中，ECM的分解是病理过程中的一个重要机制(15)．然而，ECM和HA的作用已经得到了更好的探索，例如，在活的有机体内研究表明，低分子量HA可能通过释放炎症细胞因子和增强免疫反应来调节炎症，并与减轻痛觉过敏有关，高分子量HA可以预防痛觉过敏。这种炎症调节归因于HA与CD44受体的相互作用，并与其分子量直接相关(30.)．透明质酸酶调控细胞外基质和细胞周基质中HA的含量，这些透明质酸酶负责降解HA的不同功能片段。这些降解产物可能具有阻尼物质的作用(9)．

DAMPs是多功能和结构多样的分子，在没有损伤或感染的情况下发挥重要的细胞内作用。然而，一旦在细胞损伤或应激后释放，这些分子促进免疫反应的激活(8)．大多数DAMPs是来自细胞核或细胞质的蛋白质和核苷酸，如高迁移率1族蛋白、热休克蛋白、组蛋白、microRNA、线粒体RNA和ATP。然而，并不是所有的DAMPs都来自细胞内。ECM成分降解的片段，如血凝素、纤维蛋白原和纤维连接蛋白，也可以作为免疫反应的激活剂(9)．

在组织损伤过程中，高分子HA在低分子HA中分解。这可能是由于内源性和/或微生物透明质酸酶(在感染的情况下)、机械力或氧化造成的。低分子量HA能够作为促炎标志物，促进树突状细胞的活化和成熟，促进各种类型细胞释放促炎细胞因子，如白细胞介素1β (IL-1β)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)、IL-6和IL-12。低分子HA还能增加趋化因子的表达，促进细胞增殖。低分子透明质酸的许多促炎作用归因于它与toll样受体(TLR 2和TLR 4)的相互作用。另一方面，在健康组织中发现的高分子透明质酸可通过抑制细胞生长和分化、减少炎症细胞因子的产生和减少巨噬细胞的吞噬作用来产生抗炎作用(31)．这种抗炎作用可以推测归因于其与CD44受体的相互作用。

由于机械过载，MMPs促进软骨组织的酶降解，导致大量分子产生和ECM片段，在关节环境中充当DAMPs。当释放到细胞外环境时，这些分子与病原体识别受体结合，如TLRs。TLR2和TLR4能够与退化软骨产生的许多ECM碎片结合。这些片段包括低分子HA、腱蛋白C、纤维连接蛋白和聚集蛋白(8，32)．除了ECM片段外，在DJD患者的滑液中还发现了由细胞应激产生的其他DAMPs，包括高迁移率box 1蛋白、尿酸、ATP、胸腺素β4和几种S100蛋白。TLRs和DAMPs之间的结合导致炎症信号通路的激活，包括核因子-κB (NF-κB)、丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和I型干扰素通路，随后释放细胞因子、趋化因子和蛋白酶(33)．因此，关节软骨会发炎和退化，从而释放新的DAMPs，从而形成一个恶性循环(8)．

几种类型的关节细胞对DAMPs有反应。尽管骨性关节炎中大多数先天免疫激活和细胞因子的产生归因于滑膜巨噬细胞的作用，但其他关节细胞，包括滑膜细胞、成纤维细胞和软骨细胞，也有直接的贡献作用。疼痛是一种保护和警报信号，能够激活学习和记忆等神经可塑性机制，通过行为策略保护受伤区域，以避免进一步的损伤。在这方面，预计DAMPs除了在先天免疫中的作用外，还有助于痛觉冲动的诱导和维持(10)．有科学证据表明，DAMPs直接或间接地作用于伤害感受器的激活。Ferrari等人进行的两项研究(34，35)在高分子透明质酸(HMWH)诱导的抗痛觉过敏实验模型中，注射低分子透明质酸和透明质酸酶可引起痛觉过敏。他们还发现，肽能性(IB4神经元)和非肽能性(IB4)神经元都参与了低分子肝素诱导的致敏作用，这种作用是由CD44受体介导的(34，35)．

tmd的另一个相关问题是女性患病率高，青壮年发病率最高。TMD在儿童期和绝经后的低流行率表明性激素，如雌激素，参与了这种疾病的病理生理(36)．博内等人(37)表明，在雄性和雌性大鼠中，低分子量HA的皮内给药诱导了相似程度的机械性痛觉过敏。然而，女性痛觉过敏持续时间较长。通过双侧卵巢切除术消除了雄性/雌性大鼠之间痛觉过敏持续时间的差异，表明这种影响高度依赖于雌激素水平(37)．

TMD炎症的基础

在许多类型的TMD中，炎症与TMJ疼痛高度相关，这是疼痛调节复杂机制的一部分(36，38)．先前的研究表明，与健康对照组相比，诊断为TMD的患者颞下颌关节滑液中的细胞因子水平更高。主要差异与以下细胞因子有关:粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ (IFN-γ)、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α。IL-1β、IL-6和GM-CSF是两组分化程度最高的细胞因子(39)．事实上，有科学证据表明，TMD患者报告的疼痛敏感性发生在系统性高炎症状态下。一项涉及344名女性的病例对照研究观察了伴有或不伴有广泛触诊压痛(WPT)的TMD患者循环细胞因子水平的变化。与无痛对照组相比，在局部和广泛表现为慢性疼痛的女性中观察到细胞因子的独特特征。TMD+WPT个体中促炎细胞因子IL-8水平显著升高。另一方面，与对照组相比，TMD-WPT病例中促炎细胞因子MCP-1和抗炎细胞因子IL-1ra增加(40)．在TMD女性中观察到的系统性高炎症表型在另一项研究中得到证实，该研究报告了研究志愿者外周血中分离的单核细胞中IL-6水平与他们在视觉模拟量表(VAS)上自我报告的疼痛之间的正相关(36)．

TMD患者未受刺激单核细胞的IL-6表达量是对照组未受刺激单核细胞的8倍。低自诉疼痛组(VAS < 4.5)和高自诉疼痛组(VAS > 4.5)根据VAS对TMD组的分层与单细胞TLR4反应性相关。该研究显示，单独使用TLR4配体刺激和联合雌激素刺激患者单核细胞后IL-6水平升高，VAS评分更高，证明TMD女性中存在TLR4单核细胞高反应表型(36)．与全身炎症相关的免疫反应改变可能与TDM患者较长的疼痛周期和较高的疼痛程度导致较差的临床功能有关，一项研究表明，该研究评估了与女性TMD疼痛严重程度和TMD临床指标相比的细胞因子、趋化因子和自身抗体水平。根据该研究的结果，在高度疼痛残疾组中观察到IL-8和IgG水平的增加。其他炎症标志物如IL-2、-8、-13、IFN-γ、RANTES、PGE2和血小板生成素显著影响反映颌骨功能、全身疼痛强度和健康相关生活质量的指标(41)．综上所述，这些结果表明了TMD患者持续炎症过程的重要性。这个过程受到几个因素的调节。其中，表观遗传学起着至关重要的作用，并在多部著作中进行了探索。

TMD可能涉及的其他分子机制

表观遗传学是指在不改变底层DNA序列的情况下，研究基因表达的可遗传变化(42)．对于TMD中与疼痛发展相关的病理生理学的研究强调了表观遗传机制在这一过程中的作用。表观遗传机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNAs (miRNAs)的表达(43)．组蛋白的乙酰化和去乙酰化是最重要的表观遗传机制之一。它们调节染色质的凝结，允许或阻止基因转录的过程。这两个在活的有机体内而且在体外研究表明，在DJD患者的滑膜标本中，L-1β的表达与组蛋白去乙酰化酶HDAC10有关。HDAC10的下调可阻止IL-1β介导的滑膜源性间充质干细胞的炎症激活(44)．事实上，已经证明IL-1β作为一种有效的机械和热过敏剂(45)，并在TMD的降解和炎症过程中发挥作用(46)．

DNA甲基化阵列分析表明，不同阶段的DJD与健康的下颌骨软骨有不同的DNA甲基化模式。此外，感兴趣区域(ROI)分析显示，与对照样本相比，骨关节炎颞下颌关节软骨样本中有9489个不同的甲基化区域。其中大约76%位于启动子区域，低甲基化区域的数量高于高甲基化区域的数量。与炎症或免疫过程相关的基因，如TNF-α、TNFRSF1A、TRAF2、IL-7、IL2RA、IL4RA、IL9RA和IL27RA，在DJD的软骨中DNA甲基化显著降低。甲基化的缺失和随之而来的这些炎症基因的激活可能引发信号级联，导致DJD中强烈的炎症反应(47)．

MicroRNAs (miRNAs)被认为是疼痛的生物标志物。这些分子与预测镇痛药物的反应性和慢性神经性疼痛发展的个体风险相关(48)．miRNAs是一类小的非编码分子，与多靶标miRNAs的3’非翻译区(UTR)相互作用，在基因调控中起着至关重要的作用。mirna在疼痛过程中的参与已在广泛的实验疼痛模型和临床疼痛障碍中得到证实。尽管如此，目前还缺乏描述TMD中miRNAs谱的可靠数据(49)．从TMJ合并DJD患者分离的滑膜成纤维细胞中进行的miRNA微阵列分析显示，与正常滑膜成纤维细胞相比，DJD患者中有14种miRNA表达差异。值得注意的是，与对照组相比，在DJD患者的滑膜成纤维细胞中，miR-221-3p表现出最显著的差异(低5倍)。在网上分析显示Ets-1转录因子家族成员，与免疫细胞功能调节相关的3 ' -UTR (50)，与miR-221-3p种子序列互补。使用双荧光素酶报告实验，作者证明miR-221-3p通过直接结合其3 ' -UTR及其下游分子MMP1和MMP9抑制Ets-1表达(51)．此外，神经性疼痛的循环miRNAs表达谱显示，在接受脊髓神经结扎(SNL)手术的大鼠全血样本中，miR-221表达下调(52)．然而，miR-221与神经性疼痛和神经炎症之间的关系尚不明确。一项研究表明，抑制miR-221可减少神经炎症和神经性疼痛。miR-221抑制剂显著诱导细胞因子信号传导抑制因子1 (SOCS1)的表达增加，SOCS1是miR-221的直接靶标，并抑制NF-κB和p38 MAPK信号通路(51)．其他miRNAs如miR-101a-3p (53)和miR-21-5p (54)均与DJD相关。例如，一项研究发现，在DJD炎症模型中miR-101a-3p下降(53)，并通过靶向mTOR在慢性缩窄损伤大鼠模型中显示其神经性疼痛减弱活性(55)．另一方面，miR-21-5p的上调与软骨基质降解和DJD的进展相关(54)．另一项研究表明，miR-21通过TLR8增加神经元兴奋性，并且该miRNA参与了神经性疼痛的维持(56)．

黏液补充与HA治疗TMD

通过关节内注射HA的粘胶补充，已在全球范围内用于有症状的OA患者的临床管理。在一开始，人们认为HA的作用机制是纯机械的。这一概念支持了透明质酸在重建关节润滑方面的治疗应用(57)．随着血凝素注射的实施，以及大量研究其有效性的临床试验的表现，发现血凝素可长期缓解关节疼痛，这引发了关于其纯机械作用机制的问题(58)．

HA注射在DJD中的作用机制尚不完全清楚。然而，据推测，HA在关节环境中的几种分子信号通路和不同类型的细胞中起作用。因此，它将有助于滑膜关节的稳态。如前所述，内源性HA在危险/损伤和组织修复信号传导中起着重要作用。因此，预计外源性HA也将参与这些复杂的机制(59)．推测关节内注射HA具有抗炎镇痛活性，促进关节组织的保护。它的作用源于HA与几种细胞受体的相互作用，如CD44受体、细胞间粘附分子−1和透明质酸介导的运动受体(58，60，61)．

HA产生的抗炎活性主要是因为它与CD44受体结合。根据一些作者的说法，HA可降低IL-1β和TNF-α的表达。抑制这些OA主导分解代谢细胞因子的表达将导致促炎分子表达的整体降低(60)．最近由Jia等人进行的一项临床研究(62)，发现一名DJD患者在注射HA后IL-1β和IL-18的浓度显著降低(62)．Tang等人进行的随机临床试验(63)亦发现关节内注射HA后，DJD患者滑液中纤溶酶原激活物系统的主要成分显著减少(63)．IL-1β的抑制导致MMPs 1、2、3、9和13的激活下降，从而降低关节软骨ECM的降解，促进软骨细胞的凋亡。其他促炎介质，如IL-6、IL-8前列腺素E2、自由基的表达减少和抗炎细胞因子的增加(58)．

除了炎症细胞因子表达的减少促进分解代谢活性的降低外，我们认为HA促进了ECM分子的合成(61)．此外，透明质酸与透明质酸介导的运动受体结合可以促进组织修复和调节细胞对生长因子的反应(60)．外源性HA还通过其粘诱导能力对关节保护起作用，换句话说，它能够恢复滑液成纤维细胞的平均HA产量(64)．血凝素可被视为一种改善疾病的药物(58，64)．也有人认为外源性HA具有镇痛活性。外源性HA可以通过降低炎症细胞因子的水平来促进伤害受体的激活和HA对伤害受体的直接作用。事实上，实验研究表明，高分子量的血凝素可减少与炎症性疼痛相关的痛觉过敏(35，37)．例如，Ferrari等人的研究表明，高分子量HA可减弱和预防低分子HA、透明质酸酶和炎症介质引起的痛觉过敏(34，35)．根据这些文章，高分子量HA的镇痛作用与它通过信号传递参与痛觉的第二信使对痛觉感受器功能的影响有很大关系(34，35)．例如，已经证明CD44第二信使的抑制剂，如RhoA (GTPases的Rho家族成员)，磷脂酶C和磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶γ (PI3Kγ)介导hmh诱导的奥沙利铂和紫杉醇化疗诱导的周围神经病变(CIPN)大鼠的抗痛觉过敏(65)．此外，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)γ和蛋白激酶B (AKT)对hmh诱导的抗前列腺素E2 (PGE2)抗痛觉过敏也很重要(66)．值得注意的是，必须考虑到每项研究中使用的实验模型的差异(如CIPN和炎症性疼痛)。例如，一项研究表明，伤害感受器中的机械传导离子通道TACAN的表达减少，可减少炎症介质产生的痛觉过敏，但不会改变化疗药物的效果(67)．有趣的是，Bonet et al. (68)发现雌性和雄性大鼠镇痛效果存在差异。作者证明高分子量ha相关的抗痛觉过敏在雄性大鼠中是由CD44和TLR 4受体介导的，而在雌性大鼠中TLR 4受体不参与这一过程(68)．TLR4在hmh诱导的抗痛觉过敏(即性激素依赖性)中的二态参与也已在另一项研究中得到证实(69)．Caires等人(70)表明HA具有调节多模态瞬时受体电位香草酸亚型1 (TRPV1)的能力。根据这些作者的说法，HA降低了TRPV1的频率开放。因此，它降低了外周痛觉神经元的兴奋性，降低了它们对有害刺激的反应性(70)．然而，对这些机制的评估主要是基于在体外或者动物模型研究。因此，还需要可靠的临床研究来证实这些发现。

结论

DAMPs是多功能和结构多样的分子，在细胞损伤或应激后释放时激活免疫反应。大多数DAMPs是来自细胞核或细胞质的蛋白质和核苷酸，包括组蛋白、microRNA、线粒体RNA和ATP。然而，并不是所有的damp都起源于细胞内。例如，来自MEC的片段也可能在免疫反应中发挥作用。HA就是其中一种产品。在组织损伤的情况下，构成多种组织ECM的高分子量HA被分解。这一过程产生低分子量的HA，其作为促炎标志物，促进免疫细胞的激活和成熟以及促炎细胞因子的释放。此外，它还能增加趋化因子的表达，刺激细胞增殖。低分子HA的许多促炎作用归因于其与TLR的激活相互作用，特别是TLR 2和TLR 4。相反，健康组织中存在的高分子量HA会产生相反的效果。 High weigh HA has anti-inflammatory properties. It inhibits cell growth and differentiation, reduces the production of inflammatory cytokines, and reduces phagocytosis. Such effects are often linked to the interaction of high-weight HA with the CD44 receptor. In this study paper, we provide a comprehensive review of the activity of HA as DAMP, particularly in the context of inflammatory TMD.

作者的贡献

NF, CS和CP构思了这项研究，收集数据，分析数据，并主导了写作。AR和MD分析数据并起草手稿。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

出版商的注意

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参考文献