可溶性环氧化物水解酶抑制减轻化疗引起的神经性疼痛
阿什利·a·Takeshita
布鲁斯·d·吊床1、2和
凯伦·m·瓦格纳- 1EicOsis LLC戴维斯、钙、美国
- 2昆虫和线虫学和加州大学戴维斯分校综合癌症中心,加州大学戴维斯,戴维斯,CA,美国
化疗引起的周围神经病变(CIPN)是一种特别有害的的神经病变的主要dose-limiting因子和相关的疼痛是延长生命的化疗治疗。CIPN患病率高,可以持续很长时间治疗后已经停止了。在COVID-19大流行后期,目前仍有增加癌症病人的心理压力以及额外的挑战提供镇痛。这些包括非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)止痛剂的风险可能掩盖感染的早期症状和甾体和鸦片的免疫抑制的方法。即使没有这些担忧,CIPN经常接受一些治疗不足提供显著的缓解疼痛。实验报告用可溶性环氧化物水解酶抑制剂(sEHI)解除这个棘手的临床疼痛模型。剂量的EC5026,印第安纳州的候选人为了治疗神经性疼痛,引起剂量依赖性镇痛反应多个模型包括铂、紫杉烷,长春花alkaloid-based CIPN雄性sd大鼠中疼痛。同时作为一个类,sEHI已知导致衰弱其他止痛药的副作用更少,可能由于他们小说的作用机制。总的来说,男性和女性的观察到剂量依赖性镇痛跨多个化疗引起的神经性疼痛模型大鼠持有承诺作为一个有用的工具当翻译到诊所。
介绍
化疗引起的周围神经病变(CIPN)是一个痛苦的条件尤为难治疗,因为它的结果的目标影响化疗,和神经病变通常剂量限度基本抗癌治疗。症状发生在双边、对称的远端感觉燃烧或刺痛痛的敏感触觉和热(1)。CIPN已报道的患病率达到68%后的第一个月治疗(2)和神经病变从某些类型的化疗药物也持续长在停止治疗后(3- - - - - -5)。它甚至可以开发和/或恶化后停止治疗,通常称为惯性产生影响(6),可能需要镇痛治疗结束后的化疗方案。目前有几种机制被认为有助于化疗造成的损害的几个类,导致痛苦的神经病变。紫杉烷类抗肿瘤的药物等直接影响微管和长春花生物碱被认为影响这些过程神经元以及癌细胞。然而,痛苦的神经病变发生在类似的方式在许多患者无论化学治疗剂,导致扩大的假设机制(包括神经炎症损伤7),线粒体功能障碍(8,9)和活性氧(ROS)生产(10)。线粒体功能障碍的作用建立了神经性疼痛(11- - - - - -13),它已被证实这里使用专门为痛苦CIPN神经病变模型(14,15)。部分线粒体ATP生产取决于氢离子的跨膜电位是由线粒体膜电位(ΔΨm),由质子泵(复合物I, III和IV)和质子梯度(ΔpH)。ΔΨm扮演一个关键的角色在线粒体内稳态的健康运行是至关重要的细胞(16)。化疗药物紫杉醇、长春新碱,铂等,导致外周感觉神经异常线粒体形态和背根神经节(DRG),减少ΔΨm,损害ATP生产[综述(17)]。氧化应激,生产活性氧和活性氮物种(RNS)也被证明有助于CIPN在几个模型(18- - - - - -20.)。
如前所述,痛苦CIPN可以严重到足以拯救生命的化疗剂量限制。然而,大多数止痛剂用于治疗痛苦CIPN也有自己的剂量限制的副作用。例如,毒品,有时用尽管他们有限的功效,也导致呼吸道抑郁和上瘾。其他非麻醉剂止痛剂如非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)通常是无效的神经病变和类(加巴喷丁、普加巴林)motor-impairing副作用和大亚种群的患者是无效的。度洛西汀,选择性5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的抗抑郁药(SSNRI)和一线治疗糖尿病周围神经性疼痛,已经证明了有限的成功对CIPN使用(21- - - - - -23),但血清素撤军的问题和其他汽车损害副作用。因此,目前还没有治疗提供充分的缓解疼痛。
这里我们使用一个策略针对可溶性环氧化物水解酶(医师)酶作为镇痛机制对抗痛苦的CIPN,我们从治疗的角度探索。直接比较的医师抑制剂(sEHI)的前面列出的标准镇痛疗法显示优越的镇痛与sEHI神经性疼痛模型(24)。此外,sEHI政府不与镇静和改变类产生的运动机能。这些类的副作用给患者带来风险,尤其是二级的骨密度和脆弱容易下降。
sEHI技术是基于医师酶的小分子抑制剂,主调节器epoxy-fatty酸(EpFAs)与疼痛的生物学和发病机制中的关键作用以及许多inflammation-driven慢性疾病。的sEHI EC5026目标医师是下游的细胞色素P450酶(cyp450)花生四烯酸(ARA)级联。长链多不饱和脂肪酸如ARA和二十二碳六烯酸(DHA)是由CYP450酶转化成EpFAs(例如,epoxyeicosatrienoic酸的特点,形成从ARA)。医师降低了抗炎、镇痛EpFAs不活跃或炎性二醇(即。,邂逅了dihydroxyeicosatrienoic酸,DHETs)。EpFAs年代强有力地止痛剂,但短暂的分子在几秒内消除在活的有机体内。抑制医师导致EpFAs的稳定和增长水平在血浆和组织。sEHI全球增加的水平EpFAs从几个长链多不饱和脂肪酸如adrenic酸和二十碳五烯酸(EPA)除了ARA和DHA,所有这些都anti-hyperalgesic当管理动物(25,26)。邂逅了特别证明防止易位的NF -κB到细胞核的机械基础EpFAs抗炎活动(27,28)。sEHI也反对前列腺素E2(铂族元素2)全身的疼痛,这一过程的下游环氧酶2 (cox - 2) upregulation因此有别于非甾体抗炎药和类固醇的作用(29日)。重要的是,EpFAs和抑制医师证明限制在几个研究线粒体功能障碍。邂逅了ΔΨm的损失减少,线粒体渗透性转换孔注射(mPTP药物)开放(30.),增加线粒体超氧化物歧化酶导致改善生存在人类细胞(31日)。sEHI延迟的损失ΔΨm由于缺氧(32)。sEHI减毒的另一项研究线粒体的分裂,同时增加的表达mitofusin-2(进行Mfn2)和减少dynamin-related蛋白1 (Drp1)逆转ΔΨm的损失和减少细胞内和线粒体ROS (33)。
阻止医师也就几个标记的内质网应激压力(ER) (34,35)。凋亡发生在ER应激的反应过度,长时间,或不够中和和启动等下游通路ER-associated蛋白质降解(ERAD)和C / EBP同源蛋白质(切)(36)。磷酸化活跃导致真核起始因子2 (eIF2α)的磷酸化,激活转录4 (ATF4)激活,和排骨的转录。抑制医师保持EpFAs阻止这些关键传感器的磷酸化蛋白和显著降低x - box结合蛋白1 (XBP1s)和激活转录factor-6 (ATF6)表达式(否则会导致切激活),从而阻止细胞凋亡(34,37)。除了这对ER应激,sEHI也规范化phospho-p38和phospho-JNK,激酶神经性疼痛介质(34)。各种生物信号可以影响ER应激通路如展开和错误折叠的蛋白质,高葡萄糖,或活性氧,可由线粒体功能障碍和其他来源。EpFAs另外降低ROS稳定线粒体的影响(38)。因此,他们在多个层面减少细胞的压力。
安全、药物动力学和药效学的前一个人类sEHI报道2012年陈et al。(39)。本报告描述,AR9281 sEHI通过第一阶段测试计划治疗高血压临床试验。这第一阶段的研究提供的证据AR9281在健康人体的安全。另外,另一个sEHI GSK2256294A,葛兰素史克在多个第一阶段临床试验研究的一个潜在的肺与没有不良事件的迹象表明(40,41)。
的sEHI EC5026目前正在开发的EicOsis治疗神经性疼痛。尽管大量的可用性类型的止痛剂,治疗神经性疼痛仍不够导致病人痛苦和降低生活质量。在糖尿病神经病变临床前动物模型中,口服剂量的sEHI已经证明有效的镇痛对机械过敏(24)。sEHI被证明比高剂量加巴喷丁的一线治疗人类糖尿病神经性疼痛。这个初始的示范效果对神经性疼痛之后,临床结果在慢性收缩损伤模型(42)。在这痛苦的神经病变,手术模型sEHI再次强劲镇痛(43)。sEHI相比,众所周知,高度选择性cox - 2抑制剂(coxibs)对慢性疼痛无效(44)尽管长建立镇痛效应抑制环氧酶酶在炎症条件(45- - - - - -47)。尽管他们无法调解镇痛CIPN疼痛,cox - 2的角色在pro-carcinogenetic upregulation细胞反应最近描述和cox - 2抑制剂已经证明抗肿瘤活性(48,49)。因此,很有可能癌症患者可能与此同时用cox - 2抑制剂治疗或者使用他们在完成化疗方案。双重抑制医师和环氧酶酶已经证明抗肿瘤活性通过限制肿瘤大小和转移(50- - - - - -53)。这些例子包括sEHI和coxib,还设计了双配体的两种酶,PTUPB。EC5026结合EP4拮抗剂,最近被证明有效地限制治疗的Revesz效应产生碎片刺激肿瘤的生长和转移(54)。鉴于这种背景sEHI成功减少神经性疼痛,行动的适用的细胞机制,以及强大的镇痛和抗肿瘤作用的好处时加上coxibs,我们进一步特征sEHI介导镇痛CIPN测试它在几个模型的痛苦。
材料和方法
动物
依照协议包括所有实验动物保健和使用委员会制度批准抗体inc .)或加州大学戴维斯和坚持美国国立卫生研究院的指导实验室动物保健和使用的。时十分谨慎,减少实验用动物的数量和减少痛苦。Sprague-Dawley雄性和雌性大鼠(250 - 300克;美国查尔斯河,威明顿,MA)每笼2被安置与免费的食物和水。他们保持在12 h光/暗周期控制温度和相对湿度。该研究使用150只动物总被随机分为组使用简单随机化的笼子里每笼老鼠(2)生成与Microsoft Excel。行为测试也是随机的在这些团体在实验与分析进行9点和5点之间p打烊。科学家运行行为实验对治疗剂量也不清楚协议的测试。
化学物质
化学疗法包括紫杉醇、铂和长春新碱(费舍尔科学、匹兹堡、PA)腹腔内接种(i.p。)以下剂量方案:紫杉醇2毫克/公斤ip四次隔天(1、3、5、7),长春新碱0.1毫克/公斤ip在12天里,有两个5天之间的周期和一个为期两天的休息,铂曾在6毫克/公斤i.p。sEHI EC5026和EC5029治疗测试建立CIPN模型制定真正的解决方案在PEG400(西格玛奥德里奇,圣路易斯密苏里州),测试车辆,和所有的化合物是由口腔填喂法。硫酸吗啡制定在盐水(费舍尔科学、匹兹堡、PA)和由皮下注射。普瑞巴林(Tocris、明尼阿波利斯、锰)是制定水和由口腔填喂法。
疼痛的化验
老鼠开始逐渐适应并开始检测了基线反应之前CIPN模型的感应。疼痛的测量都是被观察者对治疗也不清楚。老鼠测试发展的异常性疼痛后化疗政权与冯·弗雷化验使用电子触觉计和刚性的小费来评估机械撤出阈值(佩恩表的编制者)。有确认的敏感,然后随机治疗的老鼠。与克·冯·弗雷分数报告需要诱导后每个动物爪子戒断反应,平均±SEM /治疗组。平均预处理基线·冯·弗雷克分数±铂SEM分别为72.7±1.7,77.2±1.6紫杉醇,和70.7±1.2长春新碱包括雄性和雌性大鼠模型。基线分数代表pre-CIPN模型天真的分数是不包括在时间长度变化时的数据从治疗天由于模型诱导不同的化疗方案。的计算结果来评估治疗,治疗时间每分除以天治疗CIPN基准分数和百分比乘以100获得的基线测量老鼠。的分数平均±SEM和报告每治疗组。
我们评估运动技能在天真的老鼠的大田试验前感应CIPN模型,之后CIPN感应模型的基线,然后在治疗化合物。大田试验,老鼠被放置在一个开放田地竞技场(40 w h cm×40 l cm×30厘米)的16-square网格,明确丙烯酸开顶室和观察连续2分钟。活动评估和得分的总和行每只动物交叉后爪子和饲养数量作为时间的函数。如果观察到任何异常步态也指出。的分数是一笔线交叉后爪子和饲养的总数。
研究设计和数据分析
动物个体评估作为实验单元和组包含男性和女性受试者相比每在每个化疗的剂量范围与车辆控制模型。所有数据都表示为平均值±标准平均误差(SEM)和分析使用SigmaPlot软件(CA)圣何塞。统计学意义是决定使用双向重复测量方差分析;或与Mann-Whitney在适当的地方U以及。P值小于0.05报告为显著。先验样本大小确定之前,研究基于0.05 alpha和功率设置为0.8。这使得小样本集是统计学意义在那里有更大的反应组织的区别。入选标准为实验> 25%疼痛的分数从基线的变化。的化疗方案在某些情况下不利影响健康一些啮齿动物安乐死导致排斥和人道的端点,从而改变的每组的一致性。
结果
单剂量口服EC5026
医师抑制剂EC5026成功缓解痛苦CIPN由几种化学疗法,都是目前用于临床实践(图1)。EC5026的口服剂量依赖性增加了男性和女性的机械撤出阈值CIPN老鼠相比,车辆控制。观察镇痛的铂,紫杉醇和长春新碱诱导CIPN包含雄性和雌性大鼠疼痛组。剂量的0.3到3毫克/公斤由口腔填喂法显著增加佩恩表的编制者在铂模型(图1一个重复测量方差分析,两个方式,Holm-Sidak事后,雄性和雌性老鼠n= 14车,n= 11 0.3毫克/公斤,n= 16毫克/公斤1.0毫克/公斤,n= 18 3.0毫克/公斤,EC5026治疗组与车辆控制,p< 0.001)。紫杉醇诱导模型,结果也明显比控制的1和3毫克/公斤剂量EC5026剂量依赖性提高佩恩表的编制者在时间(图1 b重复测量方差分析,两个方式,Holm-Sidak事后,雄性和雌性老鼠n= 5,n= 9 0.3毫克/公斤,n= 12毫克/公斤1.0毫克/公斤,n= 11 3.0毫克/公斤,EC5026治疗组与车辆控制,p= 0.010,p< 0.001分别为1和3毫克/公斤)。在长春新碱诱导痛苦EC5026 CIPN模型有效剂量和最高3毫克/公斤演示了一个长时间的效果。(图1 c重复测量方差分析,两个方式,Holm-Sidak事后,雄性和雌性老鼠n= 5,n= 7 0.3毫克/公斤,n= 7毫克/公斤1.0毫克/公斤,n= 8 3.0毫克/公斤,EC5026治疗组与车辆控制,p= 0.047,p< 0.001分别为1和3毫克/公斤)。对所有模型是很重要的,有一个快速的效果与增加佩恩表的编制者在30分钟到1 h后口服和持续时间的影响持续了几个小时。似乎有不同的大小与更大的整体变化响应模型之间的铂和长春新碱的模型。长春新碱模型然后使用进一步调查EC5026药物组合和标准治疗积极控制。
图1。在多个CIPN EC5026功效模型。在一群雄性和雌性的雄性sd大鼠中EC5026剂量依赖性改进机械爪撤军阈值(佩恩表的编制者)·冯·弗雷化验。佩恩表的编制者的克成绩监控数小时(得了、高级数据)和基线痛苦的分数不同的治疗组之间被规范化为零来评估和比较改善随着时间的推移(百分比得了,底部数字)。百分比相比评分结果分析对每个模型使用双向重复测量方差分析。(一个)剂量从0.3到3毫克/公斤EC5026由口腔填喂法显著增加爪子撤军铂模型中阈值(p所有剂量p < 0.001)。(B紫杉醇诱导模型)治疗的结果也明显比控制在1到3毫克/公斤剂量范围与EC5026剂量依赖性提高佩恩表的编制者在时间(p= 0.010,p< 0.001分别为1和3毫克/公斤)。(C)EC5026 CIPN对长春新碱诱导有效的痛苦,和最高剂量的EC5026演示了一个长时间的效果。(p= 0.047,p< 0.001分别为1和3毫克/公斤)。
医师抑制剂功效结合环氧酶抑制剂
我们调查的潜在影响EC5026结合塞来昔布评估镇痛,具体地说,在痛苦的CIPN模型。EC5026(1毫克/公斤)结合低剂量塞来昔布(10毫克/公斤)口头给相同的解决方案。结合远远超过个人剂量的疗效CIPN塞来昔布的模型以及车辆控制。这不是意外通常由于缺乏有效性证明了环氧酶抑制剂CIPN sEHI的效力,这个模型。然而,组合也超过1毫克/公斤EC5026单剂量,并演示了一个明显的协同作用在这些动物阻塞机械触诱发痛。(图2一个两个方法重复测量方差分析,Holm-Sidak事后,雄性和雌性老鼠n= 5,n= 7 EC5026 1毫克/公斤,n= 6西乐葆10毫克/公斤,n= 4 EC5026 1毫克/公斤+西乐葆10毫克/公斤,治疗组与控制,p= 0.048)。
图2。EC5026在低剂量联合塞来昔布是协同镇痛和优于标准治疗疗法。(一个)长春新碱诱导CIPN模型的组合1毫克/公斤EC5026,和10毫克/公斤塞来昔布强劲镇痛,改善效果在EC5026单一政府的或塞来昔布。结合能够增加爪子撤军阈值(p= 0.048)分组雄性和雌性大鼠的神经性疼痛·冯·弗雷试验测试。(B)的组合1毫克/公斤EC5026和10毫克/公斤塞来昔布是类似的功效3毫克/公斤吗啡和30毫克/公斤的普瑞巴林在同一试验。这些药物显著增加爪子撤军阈值(p≤0.003)相比,车辆控制。正如所料,塞来昔布单管理不是对CIPN疼痛有效。
标准治疗的比较
一个主要的标准治疗慢性神经病变是普瑞巴林治疗痛苦。虽然痛苦CIPN不是这种药物的上市指标,普瑞巴林和度洛西汀用于缓解疼痛在这种情况下。鸦片仍然疼痛,往往是一个选择突破治疗慢性疼痛管理,尽管其局限性。剂量的普瑞巴林(30毫克/公斤)和吗啡(3毫克/公斤)的组合比较EC5026与塞来昔布(1 + 10毫克/公斤)(图2 b)。积极的控制与吗啡和EC5026 +塞来昔布联合所有显著增加佩恩表的编制者相比,单一的塞来昔布和车辆管理。结合了强大的功效,导致佩恩表的编制者的分数,不是统计不同于30毫克/公斤普瑞巴林和3毫克/公斤吗啡治疗。(两种方式重复测量方差分析,Holm-Sidak事后,男性和女性n= 5,n= 4 EC5026 1毫克/公斤+西乐葆10毫克/公斤,n= 6西乐葆10毫克/公斤,n= 6年前30毫克/公斤,n= 4吗啡3毫克/公斤,两两分析,p≤0.003)。重要的是,结合了快速发病和长时间是均等的积极控制普瑞巴林和吗啡知名汽车损害副作用为sEHI缺席。大田试验分数表示没有变化在运动技能或勘探与EC5026最高剂量测试CIPN模型(补充图S1)。
分析两性异形的疼痛反应
不同的化疗药物引起的异常性疼痛没有改变平均雄性和雌性大鼠之间痛苦的条件。它以前曾证明,至少在紫杉醇模型大鼠,性的差异不是在机械触诱发痛和神经性疼痛的感应(55)。我们分析了长春新碱在佩恩表的编制者的反应性异形理论模型,因为它有最大的回应EC5026观察大小的三个模型(中描述图1)。这一分析表明,没有统计学差异男性或女性在应对EC5026治疗大鼠所有包括剂量(两个方法重复测量方差分析,Holm-Sidak事后,n= 4女,n= 4男,两两分析np= 0.172雄性与雌性老鼠,p< 0.001男性3毫克/公斤与车辆和p= 0.021女3毫克/公斤和车辆)。有变异的痛苦CIPN基线在剂量组男女(图3,佩恩表的编制者克数据)以及一个可观测和统计上显著的增加佩恩表的编制者3毫克/公斤剂量的雄性和雌性大鼠(图3底,标准化分数百分比)。唯一的明显区别是女性在1毫克/公斤剂量增加了佩恩表的编制者但缺乏意义。然而,当性别分组佩恩表的编制者的增加是重要的(图1 c,底部)。总之,EC5026能够增加佩恩表的编制者在雄性和雌性老鼠和有效镇痛在CIPN模型。
图3。EC5026强劲镇痛在雄性和雌性大鼠CIPN与痛苦。长春新碱模型被用来评估镇痛在雄性和雌性动物。(一个爪子撤军阈值(佩恩表的编制者)原始分数在克雄(上)显示,随着时间的增加EC5026口服。基线比较规范化的治疗(下)显示剂量依赖性镇痛的功效。克分数不匹配原始的天真的分数;然而,改善达到100% CIPN痛苦状态诱发有效的镇痛。(B)的雌性老鼠佩恩表的编制者的结果(上)类似于CIPN基准分数整体的男性,但稍高一些。正常化的CIPN基线展示了镇痛疗效单一EC5026管理。此外,剂量依赖性镇痛是有效提高佩恩表的编制者以两性的冯·弗雷化验。
讨论
痛苦CIPN仍然是一个常见的不良事件发生的由于使用抗肿瘤的药物,会导致延长浸泡时间,减少剂量,或在严重的情况下,治疗停止。到目前为止没有现有的治疗以防止痛苦CIPN和可用的止痛剂疗效和/或效用有限。化疗药物的影响已经建立在啮齿动物与铂诱导机械痛觉过敏,触诱发痛和线粒体损伤由线粒体肿胀,空泡形成周围神经没有可见神经变性也发生在紫杉醇治疗大鼠(56- - - - - -58)。线粒体损伤和功能障碍与紫杉烷包括紫杉醇(59,60)也是一个共享的损伤机制与长春花生物碱如长春新碱(61年)。DRG是特别容易受到化疗的影响当他们躺在血脑屏障和转运蛋白表达,让这些药物积累(62年)。这种机制的CIPN由于吸收毒性诊断相关的目标通过organic-anion-transporting-polypeptides (OATP1B1和OATP1B3)。封锁的同源小鼠OATP1B2能够抑制紫杉醇诱导CIPN (63年)和OATP1B3已经检测到在几种类型的癌症细胞(64年)。阻止化疗吸收不是实验设计是我们测试后sEHI痛苦的神经病变的发展为他们的镇痛活性。然而,sEHI限制药物运输的潜力通过这些转运蛋白应该彻底调查,特别是如果他们的使用目的是预防方法。
一旦进入细胞,神经元氧化应激也知道导致疼痛的病理生理学CIPN (65年,66年)。最近的临床前研究涉及核转录因子erythroid-2-related因子2 (Nrf2)和过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARγγ)激活可能参与限制氧化应激(67年,68年),尽管有警告针对临床疗效这些核受体(69年,70年)。其他抗氧化方法也被测试在临床前实验包括防治和维生素E等(71年)然而,当前美国临床肿瘤学会(ASCO)指导方针表明这些不应该给癌症患者的循证缺乏好处(72年)。使用一个不同的机制,抑制医师酶与小分子提升EpFAs减少细胞压力减少ROS和限制ER应激。以前,政府的sEHI建模糖尿病神经性疼痛证明的能力sEHI提升EpFA /二醇比率在脊髓组织以及等离子体水平(24)。探讨广度医师抑制特别是EC5026镇痛引起的,我们测试了化合物对痛苦CIPN在几个模型使用紫杉烷(紫杉醇),长春花生物碱(长春新碱)和铂类治疗(铂)。目前的研究集中在镇痛评估疼痛的化验和没有检查与EC5026 oxylipin概要文件相关管理。尽管有这样的限制,这些初步实验的结果表明,口服EC5026有效地提高了机械的几种化学疗法引起的异常性疼痛。EC5026作为一个单一的止痛剂的功效在多个模型加上它被证明是安全的在健康志愿者1期临床试验。
额外的实验模型,该模型还有待探索的管理用蛋白酶抑制剂sEHI bortezomib等化学治疗剂。因为bortezomib假设通过线粒体应激机制(引起痛苦的神经病变73年,74年),sEHI也可能改善结果结合这种疗法。sEHI作为镇痛类的广泛的功效是众所周知的,但它仍然是了不起的发现有效的镇痛的候选人EC5026 CIPN模型。抑制医师是减少线粒体应激(35,75年,76年),这可能导致影响看到在当前的实验。
尽管等药物普瑞巴林已经发现有限的功效在一些患者中,至少有一项研究证明其完全缺乏患者疗效铂诱导CIPN (77年)。甚至度洛西汀,这对CIPN迄今为止最积极的结果,不提供足够的缓解症状((78年)、综述(79年))。此外,没有迹象表明这些药物有任何机制来防止神经损伤的收购(6)。限制线粒体功能障碍的机制与医师抑制ER应激可能会改变这破坏的过程中,然而这种预防性使用sEHI有待彻底调查。如前所述,这里采用实验方法与充分发展神经性疼痛CIPN模型使用调查治疗镇痛因此,预防范式没有测试。我们确认医师抑制机制调解镇痛CIPN模型通过测试第二个结构相关sEHI EC5029 3毫克/公斤(补充图S1),这证明有效的镇痛在所有三个模型。虽然这些实验测试的治疗潜力,仍有需要预防性治疗CIPN鉴于最近使用calmangafodipir -临床试验的结果,一种线粒体超氧化物歧化酶模拟物与钙的锰取代造影剂mangafodipir (80年)。
CIPN症状,一般分为两种类型的问题,刺痛灼痛的感觉,也失去感觉,这两个发生通过相同的机制。我们专门针对CIPN的疼痛,因为据报道是最麻烦的征兆(81年),过敏了,以临床前物种机械佩恩表的编制者。常见的临床投诉冷触诱发痛特别是铂诱导神经病变。在这项研究中我们有限的调查无害的stimuli-based化验,以评估镇痛在重复试验的时间和其他以前公布的神经病变模型的结果进行比较。鉴于对触觉异常性疼痛的功效在当前的研究中,进一步调查sEHI对冷触诱发痛的影响是十分必要的。然而,线粒体损伤和功能障碍的改善以及ER应激应该减轻所有CIPN症状与这些机制有关。
似乎有一个高的大小反应EC5026与铂和长春新碱模型更大的整体变化。EC5026的功效在长春新碱模型中,具体地说,也可能与已知的抗炎作用sEHI和EpFAs (82年- - - - - -84年)。长春新碱诱导CIPN与增加炎症标记物的表达和upregulation炎性基因在小胶质细胞除了建立破坏微管装配和纺锤体的形成机制(85年,86年)。因此采用长春新碱模型进一步调查EC5026结合塞来昔布和标准治疗积极控制。针对炎症细胞因子也一直追求作为其它类的方法来改善诱导CIPN化学疗法,包括紫杉醇(87年- - - - - -89年)和铂(90年)。因为sEHI抗炎除了镇痛,我们测试了一个有限的锁定细胞介导细胞毒性(ADCC)测试调查如果sEHI会改变效应细胞的动作。仅sEHI,结合积极的控制并没有改变效应细胞的活动试验(补充表S1)。基于抗体的化学疗法并不是通常与CIPN有关铂类药物相比,但是这表明没有一个行动效应细胞如果sEHI曾经被认为是用于镇痛在早期治疗阶段。
其他早期代sEHI抑制剂曾证明协同反应结合cox - 2抑制剂在临床前模型(91年,92年)。此外,组合的EC5026 coxib不会影响镇痛由EC5026甚至似乎增加缓解疼痛。可能有机会得到更多的镇痛剂量使用组合和高于1毫克/公斤EC5026,但这里的结果表明协同组合的缓解疼痛和更高的剂量可能不是必要的。sEHI一般来说重要的是,效用,EC5026具体来说,结合coxibs和机械化相关策略使用EP4受体拮抗剂可能为癌症病人利益之外的改善镇痛在这些实验。
在这里,我们测试的镇痛疗效EC5026组雄性和雌性老鼠在所有的包括本研究的模型。实验设计的结果是剂量依赖和显著的镇痛模式。我们进一步选择了长春新碱模型来评估这个两性异形的镇痛。从长春新碱诱导CIPN模型结果表明,镇痛达到近100%预处理痛苦两性的底线。在响应图有一些差异,雄性似乎有更低的总体机械佩恩表的编制者,更与EC5026政府响应曲线下的面积。我们没有对这些研究进行PK长春新碱的分析;然而有可能证明性二态的差异P糖蛋白表达在大鼠(93年)可能影响不同模型中诱导和随后的行为反应。EC5026评估在老鼠的药物动力学(94年),包括剂量和配方有足够的接触引起止痛功效。治疗反应/原始佩恩表的编制者得分出现有限但是他们代表大量增加痛苦的CIPN基线克得分。重要的是,它也被证明在临床前研究医师抑制不会导致narcotic-like兴奋或嗜睡/眩晕与丁类可能改变爪子撤军能力(43,95年)。确认正常运动技能和探索动物对待EC5026 CIPN模型,老鼠评估使用一个开放的领域分析和显示没有变化(补充图S2)。这表明弗雷·冯·佩恩表的编制者有意义而不是由于运动技能障碍在这些withdrawal-based化验痛觉超敏反应。相对于这一点,EC5026也是一种化合物,对与其他非药物干预措施,诸如运动和皮肤neuro-stimulatory治疗(扰频器治疗),被发现是有益的在有限的试验(限制痛苦96年,97年)。总之,两性的比较表明强烈的镇痛由EC5026和剂量依赖的两组具有重要意义。
已知的化学疗法引起痛苦的最高百分比CIPN病例仍广泛用于治疗常见的癌症和痛苦的个人成本CIPN仍在加重患者生存癌症诊断和治疗。抑制医师酶是一种新型机制,拥有CIPN承诺减轻痛苦。sEHI积极反对公认的细胞病理CIPN包括线粒体功能障碍,ER应激和神经炎症和演示了镇痛活动几类化疗痛苦CIPN用于模型。的sEHI EC5026显示在这些临床前研究和特殊功效好的PK和耐受性在第一阶段人体临床试验。sEHI因此将是另一个选项来治疗这种顽固的痛苦的条件。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。
道德声明
动物研究是审查和批准机构抗体inc .)和动物保健和使用委员会制度动物保健和使用委员会加州大学戴维斯。
作者的贡献
第一作者,进行实验,BDH编辑手稿,千瓦设计实验,撰写和编辑的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
这项研究支持下完成了SBIR 1 r43ca233371来自国家癌症研究所(NCI)和额外的支持国家环境卫生科学研究所(NIEHS)河格兰特1 r35es030443-01。
的利益冲突
BDH是一个创始人,在和千瓦EicOsis LLC的员工持有专利可溶性环氧化物水解酶抑制剂。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
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关键词:可溶性环氧化物水解酶,化疗引起的周围神经病变,神经性疼痛,镇痛,epoxy-fatty酸
引用:Takeshita AA,吊床BD和瓦格纳公里(2023)可溶性环氧化物水解酶抑制减轻化疗引起的神经性疼痛。前面。疼痛Res。3:1100524。doi: 10.3389 / fpain.2022.1100524
收到:2022年11月16日;接受:2022年12月15日;
发表:2023年1月9日。
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专业:这篇文章被提交给癌症疼痛,疼痛研究前沿》杂志上的一个部分雷竞技rebat