机械的理解之间的关系皮肤神经支配和化疗所致神经性疼痛
克里斯蒂娜Meregalli
劳拉·蒙扎1,__和
Joost l . m . Jongen- 1医学与外科学院实验神经科学神经单元和米兰中心,Milano-Bicocca大学意大利蒙扎
- 2神经学部门,脑部肿瘤中心,荷兰鹿特丹伊拉斯谟MC癌症研究所
神经性疼痛是一种常见的并发症化疗所致外周神经毒性(CIPN)。化疗所致周围神经病变可能作为模型来研究神经性疼痛的机制,因为其他几个常见的原因像痛苦的糖尿病周围神经病变神经病变可能是由于神经性和non-neuropathic疼痛机制(如缺血和炎症。实验研究是适合学习的变化形态、表型和初级传入神经元的电生理学的特点影响化疗和关联这些变化行为反射诱发疼痛,主要是痛觉过敏和异常性疼痛。然而,痛觉过敏和异常性疼痛可能只代表人类痛苦的一个方面,即:,the sensory-discriminative component, while patients with CIPN often describe their pain using words like annoying, tiring and dreadful, which are affective-emotional descriptors that cannot be tested in experimental animals. To understand why some patients with CIPN develop neuropathic pain and others not, and which are the components of neuropathic pain that they are experiencing, experimental and clinical pain research should be combined. Emerging evidence suggests that changes in subsets of primary afferent nerve fibers may contribute to specific aspects of neuropathic pain in both preclinical models and in patients with CIPN. In addition, the role of cutaneous neuroimmune interactions is considered. Since obtaining dorsal root ganglia and peripheral nerves in patients is problematic, analyses performed on skin biopsies from preclinical models as well as patients provide an opportunity to study changes in primary afferent nerve fibers and to associate these changes to human pain. In addition, other biomarkers of small fiber damage in CIPN, like corneal confocal microscope and quantitative sensory testing, may be considered.
介绍
神经性疼痛的定义是“疼痛,出现损伤或疾病的直接后果影响躯体感觉系统”(https://www.iasp-pain.org/advocacy/global-year/neuropathic-pain/)(1)。它被认为是最常见的神经系统并发症与顺铂治疗的患者,铂,紫杉烷如紫杉醇,像bortezomib vinca-alkaloids,蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物如萨力多胺(2- - - - - -4)。流行的假设是,轴突肿胀,线粒体包含积累,通常发生在远端对称的周边神经病变早期,而(epi)皮肤神经纤维损失和退化的许旺细胞变化作为迟到的后果(5- - - - - -7)。Kroigard和他的同事们(8- - - - - -10)详细描述了临床特点及神经传导研究的结果(nc)、定量感觉测试(QST)和IENFD测量铂或docetaxel-induced患者周围神经病变。IENFD测量使用PGP9.5免疫组织化学提供了一个健壮的、客观的和微创的方式量化表皮神经支配。然而,它确实受到次优的敏感性和缺乏可伸缩性/劳动intensiveness,尽管后者可以克服在未来使用自动深度学习算法。
QST方法检测感觉赤字和诱发神经性疼痛,通常包括机械、热、痛阈的压力。在不同的神经纤维数量减少有关特定神经纤维敏感性的赤字。特别是,Abeta-fibre损失与振动知觉丧失,轻触感觉和机械检测阈值升高。感温探测和热痛阈值c纤维损失提供有价值的信息。最后,Adelta-fibre损失与针刺刺激减少,机械疼痛和冷检测(11)。
除了表皮内的神经纤维密度和QST以外,还有其他生物标记的化疗所致周围神经病变(CIPN),像神经丝轴突损伤轻链(12- - - - - -14)和角膜共焦显微镜(CCM)。后者是一个量化的非侵入性眼科成像技术小神经纤维异常sub-basal角膜神经丛(11)。
诊断敏感性和几个表皮内的神经纤维损失的严重程度之间的关联,nc的严重性或QST oxaliplatin-treated患者的异常与neurpathic疼痛研究(8- - - - - -10)。对CCM,不同的研究显示角膜神经组织和角膜敏感性变化患者铂(15)。此外,成像角膜子基底神经丛的报道作为神经再生的生物标志物在CIPN (16)。另一方面,在铂和docetaxel-induced多神经病QST的变化,但在CCM,据报道(17)。神经性疼痛可能出现的损失和/或神经纤维变性,兴奋过度的幸免和敏化痛觉传入神经移植术(18)。
神经支配的表皮和神经性疼痛
在CIPN还是在其他神经性疼痛疾病很少有研究证实了积极或消极的关系皮肤神经支配和神经性疼痛的严重程度(19,20.),而许多描述不一致的相关性(21- - - - - -24)。IENF密度和神经性疼痛发作行为不一致在神经性疼痛模型。一个原因可能是混合病理学,例如在缺血性疼痛的痛苦的糖尿病神经病变可能叠加在纯粹的神经性疼痛。另一个原因可能是这一事实选择性变性子集的表皮内的疼痛的纤维(IENF),不能检测到使用盘轴突PGP9.5标志,可能推动超敏反应和与神经性疼痛。尽管PGP9.5标签可以通过简单的间接免疫荧光法和免疫组织化学具有亮在自由浮动部分IENF密度量化(25),重要的是要记住,使用immunolabeling PGP 9.5可以检测完整自由表皮内的神经纤维末梢(见图1),但是没有任何区别不同亚型的感觉神经纤维(27)。众所周知,初级传入感觉皮肤表皮和真皮纤维层结构可以定义为Aβ,∂和c fibers (28)。除了这个形态分类、神经丝200 (NF200)是一个典型的免疫组织化学标记的有髓纤维(29日)。c fibers可以进一步细分使用免疫组织化学/分子标记如降钙素基因相关肽(CGRP怎样),物质P、离子通道、瞬时受体电位(TRP)家族受体(如草酸受体1 TRPV1)和神经的受体(如CB1) (30.)。这些标记定义子类的肽能的痛觉受器(命名,因为它们含有神经肽)。相比之下,non-peptidergic痛觉受器c fibers免费末梢在表皮通常被绑定isolectin B4 (IB4)或通过purinergic P2X受体的表达3(28- - - - - -31日)。这些子组c fibers可能传达微分易感性的毒性损伤,可能与神经性疼痛有关。肽能的神经纤维和nonpeptidergic表皮和真皮中有不同的神经支配模式(32),特别是有多密集的神经支配P2X的表皮3ir纤维相比,肽能的或CGRP怎样积极的(33,34)。
图1。自由表皮内的神经纤维末梢PGP 9.5免疫组织化学染色。从控制(代表图像的皮肤活组织检查一个)、高放大倍数(B)和PTX-treated老鼠(C)治疗4周后(酒吧和C = 100μm,酒吧B = 50μm)。PGP9.5免疫组织化学染色法进行测量表皮内的神经纤维(IENF)密度使用以前公布的协议(26)。简单,无毛皮肤足底hindpaw固定,cryoprotected连续削减20μm-thick部分。部分应用了兔多克隆anti-protein基因产物9.5 (PGP 9.5;ProteinTech,曼彻斯特,英国)使用一个独立的协议。PGP 9.5阳性总数IENF穿越真皮是光学显微镜下数40×放大然后IENF密度表示为IENF /表皮(mm)的长度。
人类痛苦:外侧和内侧疼痛系统
神经性疼痛的实验动物模型相比,临床疼痛研究的优点来测量自发疼痛而不是疼痛的反应(8,9)。此外,人类有能力说话,从而区分特定的神经性疼痛的组件。由于表皮主要是受non-peptidergic支配痛觉受器(35),因为神经性疼痛常常是肤浅和烦人的资格,特林,可怕的等等,建议主要纤维在最表面的一层皮肤(即。、表皮non-peptidergic神经纤维)与神经性疼痛的情感成分(36)。麦吉尔疼痛问卷(37,38)是一个可靠和广泛验证测试在许多语言中,是专门设计用于辨别sensory-discriminative,情感和评价组件的神经性疼痛。Bechakra和他的同事们最近发表的两篇论文,一分之一大鼠神经损伤引起的疼痛(34)和一个bortezomib-induced患者周围神经病变(BIPN) (39),他们建议选择性变性non-peptidergic神经纤维可能直接或间接地(通过副交感神经发芽)(40),导致神经性疼痛的情感和评价组件BIPN患者。受损的神经纤维再生的肽能的另一方面可能导致sensory-discriminative组件BIPN神经性疼痛的患者(39)。情况可能不同的慢性疾病如糖尿病神经病变和慢性特发性轴突多神经病(痛苦),神经性疼痛的强度似乎增加(表皮)发芽CGRP怎样纤维(41,42)。有人建议,单独的解剖路径存在这些各自的组件(26,43),所谓的外侧和内侧疼痛系统(44)。示意图表示的内侧和外侧和内侧疼痛提升途径化疗所致外周神经毒性的报道图2(证据提出了以下引用:34,39,43- - - - - -50)。自non-peptidergic表皮纤维所占比例,由于这些纤维的变性似乎与神经性疼痛的情感成分有关,建议使用一个数值评定量表(NRS)不愉快的关系,除了疼痛患者疼痛强度CIPN-associated神经性疼痛。
图2。外侧和内侧疼痛提升途径化疗所致外周神经毒性:肽能的传入和non-peptidergic C-fibres形式免费皮肤神经末梢终止在脊髓背角的表面板。特别是,肽能的C-fibres突触在叶片和叶片IIo神经元,而non-peptidergic C-fibres突触板二世我(国际米兰)神经元(39)。这些二阶疼痛神经元提升,直接(板I和IIo神经元)(38)或间接(板二世我大多神经元,通过神经元在板V) (36),通过前外侧的系统和项目脑干和前脑区域,在别人parabrachial核及丘脑肽能的输入,与杏仁核,下丘脑和纹状体核non-peptidergic输入。功能性核磁共振成像和正电子研究表明,不同的大脑区域独特的过程痛苦组件:sensory-discriminative方面侧疼痛处理的主要和次要感觉皮层,而情感组件处理在下丘脑,侧杏仁核和双边前扣带皮层和脑岛(40,41,45)。建议的途径来自肽能的初级传入纤维(也称为外侧疼痛展示绿色)有助于sensory-discriminative方面的痛苦,而途径来自non-peptidergic初级传入纤维(也称为内侧疼痛展示黄色)有助于情感组件的痛苦经验(34,38,39)。符合患者的临床观察CIPN经常抱怨不愉快而不是剧烈的疼痛感觉,non-peptidergic或外侧疼痛系统可能在这些患者(占主导地位27,32,42)。缩写:K,角质细胞;年代,同情;PS,副交感神经;DRG、背根神经节;P,肽能的感觉神经元;阻燃剂,非肽能的感觉神经元;背角的板我;二世o第二,外板的一部分背角;二世我第二,内板的一部分背角;V, V板;肌萎缩性侧索硬化症,前外侧的系统;PB, parabrachial核;Th,丘脑;H,下丘脑;Str,纹状体核;S1, S2,躯体感觉皮层(协会);一、杏仁核;ACC,前回cinguli; I, insula.
机械的见解CIPN相关的神经性疼痛
CIPN上有大量的临床研究和新兴药理战略管理,评审在众多引文(4,50- - - - - -51)。然而,我们的审查重点之间的关系皮肤神经支配和化疗所致神经性疼痛,已广泛研究更少。许多研究报告的损失IENF密度与糖尿病神经病变(52)和CIPN (53,54),尽管与神经性疼痛的发展之间的关系尚不清楚(55- - - - - -58)。表皮内的神经终端,由无髓鞘的和薄髓躯体感觉纤维的真皮,暴露于炎症介质进行宣传那些外围感觉神经元(59),因此参与神经性疼痛的发病机制。感觉神经元的兴奋过度引起的释放神经递质从他们周围末梢以及改变这些神经元离子通道表达随后中枢敏化紧随其后通过脊髓和脊椎上的机制,后者涉及提升途径(60)。在一起,周围和中枢敏感化机制导致神经性疼痛表型。
由于致病机制诱发神经性疼痛与CIPN发展还没有完全理解,在活的有机体内动物模型可能有用不仅填补这一知识空缺,而且测试有前途的药理战略旨在防止神经病变和/或神经性疼痛的发展。
一些啮齿动物模型证明损失的神经纤维支配皮肤参与发起和持久性的神经性疼痛,例如紫杉醇- (56,61年)、铂- (55)、长春新碱(62年)、顺铂(63年)和bortezomib-induced周边神经病变(4,64年,65年)。在大多数临床(66年)和临床前研究,皮肤活检(表明小神经纤维受损皮肤)是用来检查IENF密度无毛皮肤和评估免疫染色使用PGP9.5 pan-axonal标记(67年),而电生理测试可以执行或常规神经组织学检查的病理大纤维神经病变(68年)。IENF密度大幅下降出现损伤的发病之前更多的近端神经和感觉神经节(69年)。免疫调节药物二甲胺四环素和免疫球蛋白,在化疗前24小时管理,能够防止机械感觉过敏(夸张的反应对有害刺激)/触诱发痛(non-noxious刺激反应)与减少IENF紫杉醇引起的密度和铂(46,47)和bortezomib (70年)。
神经纤维变性和再生CIPN和神经性疼痛
患有CIPN-associated神经性疼痛经验自发和stimulus-dependent疼痛表现为痛觉过敏和异常性疼痛(71年)。CIPN的疼痛,如行为在动物模型主要是基于stimulus-evoked反应研究通过测试定义发病,严重程度和持续时间的机械触诱发痛和/或热痛觉过敏(72年)。如前所述,疼痛,如行为和IENF密度之间的关系不清楚,即。,some studies suggest that neuropathic pain behavior is associated with increased IENF density, while other studies suggest an inverse correlation. This may be related to re-innervation in epidermis and dermis of rats after nerve injury, selective degeneration of subsets of nociceptors (62年,73年)和痛觉受器的特定子集的事实为神经性疼痛的特定方面(34)。
在大鼠坐骨神经损伤后,肽能的神经纤维早期和增加神经从受伤传入导致更快的恢复伤害感受和IENF密度增加(74年)non-peptidergic初级传入纤维相比,它花了更多的时间来恢复比肽能的的一种慢性收缩损伤模型(75年)。此外,的变化(即自主纤维之间的相互作用类型。,sympathetic vs. parasympathetic) and sensory fibers occur in rat skin after peripheral nerve injury, suggesting involvement of autonomic nerve fibers in neuropathic pain mechanisms (76年,77年)。关于CIPN,它已经表明,紫杉醇诱导CGRP怎样的变性和P物质阳性肽能的神经纤维终端在皮肤上,导致出现疼痛,如行为(73年)。然而,其他作者报道,长春新碱诱导减少nonpeptidergic IENF密度虽然并不影响pepdidergic神经纤维,导致机械触诱发痛的发展由于长春新碱的选择性损害nonpeptidergic人口(62年)。因此,表皮神经纤维去神经和再生可能不是唯一因素参与神经性疼痛的发病机制。文献的数据表明线粒体功能障碍的一个可能的关键作用和皮肤的神经免疫相互作用。
线粒体功能障碍在CIPN-related神经性疼痛
为了保持表皮的完整性,IENFs不断被改造的过程(78年)。这个过程牵涉到一个高能源需求和可能解释的高脆弱性IENFs mitotoxic抗肿瘤的药物的影响(7)。在过去的几年里,一些临床前研究表明药物的有效性策略旨在改善线粒体异常在减少或防止CIPN和CIPN-associated神经性疼痛(79年)。这证据导致假设抗肿瘤的药物引起的线粒体功能障碍与CIPN的发病和维护(7)。普遍的想法是,化疗可以直接或间接地引起线粒体损伤,导致细胞生物能量学能力的减少和增加一氧化氮的释放和过氧化物。Nitro-oxidative压力和线粒体功能障碍能引起IENF变性和增加自发放电IENFs受损导致神经性疼痛(79年)。例如,马等人描述了cisplatin-induced外围神经毒性小鼠模型,他们证明了失去IENF与生物能量学在周围神经赤字(80年)。此外,垫片等人报道cisplatin-induced机械过敏由于外围氧化应激,敏化机械痛觉受器(81年)。符合这一假说,药理代理人如pifithrin-µ(82年,83年),防止p53线粒体积累以及HDAC6抑制剂(84年)如二甲双胍(85年)和其他化合物作用通过减少nitro-oxidative压力(64年),显示预防和/或减少IENF损失。
角化细胞和免疫细胞的贡献CIPN-associated神经性疼痛
除了协会神经性疼痛强度与神经纤维变性或再生和线粒体功能障碍,与表皮巨噬细胞、雪旺细胞和角化细胞中描述人类与神经性疼痛,虽然不是特别CIPN患者。(即皮肤的细胞。,keratinocytes, the predominant epidermal cell type) and immune cells (i.e., macrophages, neutrophils, lymphocyte cells, mast cells and Langerhans cells) contribute to peripheral sensitization通过他们的交互与痛觉受器(86年)。
角化细胞参与CIPN
角化细胞表达一些受体和离子通道,例如,TRPV1-4 (87年)。同样,朗格汉斯细胞(88年)表示,在其他人,衣架式钙通道,白介素受体,大麻素受体,降钙素受体受体(89年- - - - - -91年)。例如neuro-immune-cutaneous交互,Cav3.2 T型钙通道中大量表达皮肤神经末梢从而调节神经元兴奋性和stimulus-evoked疼痛(92年,93年)。
拟议机制的角化细胞调节相邻的神经细胞和免疫细胞包括生产和释放一些神经递质,趋化因子(94年)、神经肽和/或细胞因子通过直接物理角质细胞和皮肤之间的关系以及传入纤维通过synaptic-like联系人(95年)和/或接触雪旺细胞(96年)。在复杂区域疼痛综合征和post-herpetic神经痛,增加活动和表达电压门控钠通道(Nav)表皮角质细胞导致增加ATP释放和P2X受体的过度激活在初级感觉轴突(97年)。此外,据报道,paclitaxel-induced角化细胞损伤和异位表达基质金属蛋白酶13 (MMP-13)皮肤CIPN斑马鱼模型的一个基本事件,在轴突退化(98年)。此事件可以诱导的线粒体损伤和活性氧的形成(99年),如前所述。毫不奇怪,选择性抑制MMP-13改善皮肤缺损和拯救paclitaxel-induced上皮损伤和无髓鞘的神经TRPV1表示在一个族群的C和薄有髓∂痛觉受器,调节辣椒素和热响应性(One hundred.)。虽然是知之甚少的角色TRPV1在角质细胞,彭日成的最近的一项研究和他的同事们报告说,有选择性的角化细胞刺激在一个条件TRPV1-knockout小鼠模型中,TRPV1在角化细胞只表达了,足以引起急性nociceptive-related反应(84年)。最近,一项研究大麻素受体的分布描述皮肤和周围神经系统。更具体地说,CB1受体表达疼痛的神经末梢和背根神经节神经元,而CB2受体表达在免疫细胞和角化细胞(101年)。内源性大麻素,如2-arachidonoylglycerol (2-AG)和N-arachidonoylethanolamine (AEA),是来源于神经递质膜磷脂前兆。他们的体内平衡是维持转运蛋白和脂肪酸酰胺水解酶的活性(FAAH)和monoacylglycerol脂肪酶(MAGL),酶2-AG转换为花生四烯酸和甘油转化AEA分别花生四烯酸和乙醇胺(102年)。的描述,增加化疗诱导表达FAAH和MAGL实验动物的脚架,后来导致2-AG和AEA水平下降。由于减少CB2受体激活,有增加灵敏度和响应nociceptor-stimulation导致疼痛,如行为CIPN 103)的动物模型。研究易卜拉欣的实验室测试的假设CB2受体活化刺激角质细胞的内源性阿片β-endorphin的释放,作用于初级传入神经元通过阿片受体,从而减少痛觉过敏(103年)。
免疫细胞参与CIPN
最近的证据表明,浸润免疫细胞可以促进直接neuro-immune交互(104年)。有趣的是,牧羊人等人表明,激活皮肤巨噬细胞和血管紧张素ⅱ受体的顺向TRPA1在感觉神经激活与机械超敏反应和疼痛感(105年)。此外,在IENF变性,激活皮肤的免疫细胞,即。朗格汉斯细胞,报道。最近,紫杉醇的小鼠模型和vincristine-induced痛苦的神经病变显示重要的变性IENF相伴的激活PGP 9.5阳性的朗格汉斯细胞106年),建议一个可能的神经免疫相互作用介导通过激活促炎细胞因子的合成增加朗格汉斯细胞(107年),它能够使敏感IENF终端通过唤起异位放电和敏化C纤维(108年)。最后,最近的证据表明,铂诱导皮肤肥大细胞的变化与发展相关的机械触诱发痛小鼠(109年)。特别是,坂本和他的同事报道总数大幅提高铂治疗后和脱粒肥大细胞的数量,导致丝氨酸蛋白酶的释放和激活proteinase-activated受体2 (PAR2)在皮肤上,造成机械触诱发痛。同样,从肥大细胞类胰蛋白酶释放和激活皮肤导致的PAR2 paclitaxel-induced机械触诱发痛通过TRPV1的敏感,TRPV4, TRPA1初级传入感觉神经元受体(110年)。
结论
总之,变性和无髓鞘的再生c fibers,线粒体功能障碍,角质细胞、朗格汉斯细胞和其他皮肤的免疫细胞和角化细胞表达的TRP感觉神经,密切参与感官转导,最终导致在CIPN神经性疼痛的发展。此外,选择性表皮神经纤维变性和再生可能会影响两个独特的疼痛组件,即。sensory-discriminatory与情感,通过外侧和内侧疼痛系统分别。未来的研究应该集中在复杂neuroimmuno相互作用在皮肤上定义一个局部止痛剂和神经保护药物的发展战略。
作者的贡献
厘米,LM和JLMJ:定义概念和写了评论,搜索策略和文献回顾。CM和JLMJ:审查和编辑最后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
这项工作是由基金会Cariplo、授予数量2019 - 1482和2020 -吃- 0556大学的c . Meregalli Milano-Bicocca;2011年和伊拉斯谟MC格兰特J.L.M. Jongen
确认
作者特别感谢a . Chiorazzi博士和a . Malacrida他的帮助在数据的准备。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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收到:2022年10月10日;接受:2022年11月24日;
发表:2022年12月13日。
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*函授:克里斯蒂娜Meregallicristina.meregalli@unimib.it
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专业:本文提交的神经性疼痛,疼痛研究前沿》杂志上的一个部分雷竞技rebat