皮肤的功效氟尼辛在减轻阉割小猪的疼痛

介绍

社会问题增加了关于健康1)、福利(2),商业饲养猪的条件,因此应该被保护和改善(3)。这些问题增加了在过去的十年中特别关注批评缺乏疼痛管理协议的实现与管理实践如阉割(2,4,5)。阉割通常表现在美国猪农场和其他许多国家改善肉品质降低雄甾酮和粪臭素浓度(6),这两个负责野猪污染的生产。野猪污染是一个不愉快的气味或味道的肉可以被消费者发现在烹饪的过程中或吃猪肉产品。野猪吃污染的存在不仅会导致消极的体验,消费者就会对经济产生重大影响与潜在的生产者降低盈利能力$ 27.7/100公斤(热胴体重量7)。

然而,阉割是一个痛苦的过程(8,9)。它有可能产生负面影响猪的福利和生产力在没有麻醉和镇痛(10),可以增加发病率和死亡率在pre-weaned男性小猪(8,11,12)。目前,没有医药产品通过了美国食品和药物管理局(FDA)减弱疼痛猪(2,13)。这与其他猪生产国家在欧洲,目前有超过20个产品在猪特别批准的疼痛缓解。

为了让我们获得政府批准在猪产品用于缓解疼痛,制药公司必须首先证明产品功效基于临床生物标志物和工具进行验证。种特异的验证疼痛评估工具是必不可少的识别和量化疼痛(14,15)。疼痛评估量表验证在不同的物种(16,17,18,19),最近,急性疼痛量表pre-weaned小猪(UNESP-UPAPS)验证在美国(罗伯斯et al .,提交)。这种规模的验证是一个关键的步骤,美国猪行业前进通过提供一个客观的行为工具量化疼痛和评估药物疗效。

氟尼辛葡甲胺是一种非甾体抗炎药(非甾体抗炎药),能抑制环氧酶生产和抑制前列腺素的合成20.)。Banamine®皮肤(氟尼辛皮肤解决方案,默克动物健康。麦迪逊,美国新泽西)是目前唯一的药物批准畜牧物种和疼痛控制是专门为减轻疼痛与标记腐蹄病牛(21)。之前的工作评估氟尼辛葡甲胺的效果表明承诺在减轻疼痛与猪(跛22),尾对接用羊羔(23),阉割羊羔(23)、山羊(24)和小牛(25)。除了氟尼辛的功效在减轻阉割疼痛跨物种,皮肤氟尼辛有潜力作为一种最现实的疼痛管理选项来实现大规模商业猪系统适用性的缓解,半衰期长。因此,本研究的目的是评估皮肤的功效氟尼辛(TDF)减轻阉割疼痛利用先前小猪急性疼痛量表进行验证。

材料和方法

本研究机构批准的北卡州立大学动物保健和使用委员会(IACUC协议20-113-01)和动物照顾,依照指导农业动物保健和使用研究和教学(26)。这项研究是一个较大的研究的一部分,是由Merenda et al .,(2022)从1月到2021年3月在一个商业猪养殖基地位于美国东南部。

动物、住房、和管理

共有98家大型白色x杜洛克猪横男性从98年窝小猪(2 - 8天的年龄),参加本研究。每个垃圾只有一个小猪只参加研究和治疗方法是应用于垃圾级别。小猪被安置在母猪完全板条,隧道通风产仔的房间。室温下通过计算机管理控制系统22°±1.0°C。在每个房间,母猪和窝被安置在个体产小猪箱(2.5米×0.7米)和额外的空间小猪(2.5×2.5)周围的板条箱。避免冷应激对仔猪,热垫将大约30至35°C和照明之间打开600 h和1630 h。

研究设计和治疗

小猪都参加这项研究是否符合中描述的标准表1(改编自28)。小猪是耳朵标记之前24小时阉割了(Allflex全球小猪的耳朵标签,Allflex牲畜情报,麦迪逊,WI)来追踪他们在视频评分。小猪被随机分配到四种治疗方法:(1)皮肤氟尼辛(TDF)局部使用其次是手术阉割(3.33毫克/公斤;CF;n= 24),(2)TDF局部使用了虚假的阉割(3.33毫克/公斤;科幻小说;n= 26),(3)生理盐水其次是虚假的阉割(年代;n= 24),或(4)生理盐水其次是手术阉割(C;n= 24)。

药品监督管理局

治疗应用24小时前阉割如前所述(27)。皮肤氟尼辛(3.33毫克/公斤)和外用生理盐水注射同等体积(0.1 - -0.3毫升/小猪)和局部使用旁边的背中线尾巴头使用一次性注射器(BD一次性注射器,费舍尔科学,沃尔瑟姆,马萨诸塞州)的一位研究人员。由于最少应用于小猪,未被吸收的药物可能是不太可能转移到其他的同胞。减少偏见的观察者看视频,玉米淀粉(伟大的价值®,沃尔玛,本顿维尔AR)和粉红色无毒染料(粉色玫瑰®,LorAnn油,兰辛密歇根州)被添加到生理盐水模拟TDF的颜色和一致性。这是第一个研究,应用经皮的氟尼辛在一个垃圾和不是一个单独住猪。转移的药物是一个可能性;因此,治疗应用于垃圾级别,消除潜在的混淆。

阉割手术

阉割是由一个训练有素的看守。小猪被拾起,单独举行,放在背躺着,两个垂直的切口用手术刀刀片。一旦切口,睾丸被暴露,精索连线减少,睾丸完全被牵引。进行虚假的阉割模仿小猪在捡起类似的处理条件,单独举行,放在背躺着,压力应用于阴囊区域由同一个人阉割。

视频录制行为评估

高清摄像机(索尼HDR-CX405;纽约,纽约,美国)被安装的产小猪箱使用邮政与摄像机的角度为45°面临的加热垫。每箱一个相机使用。每个垃圾行为拍摄连续1 h在以下三个时间点:24小时阉割(−24 h)之前,立即post-castration (0 h),和24 h post-castration(+ 24小时,图1)。视频文件被存储在外部硬盘驱动器(我的书两人,西方数字圣何塞,CA)。

准确评估小猪疼痛使用UPAPS规模,猪应该积极和清醒的观察期间。因此,评估活动水平在猪、20的子集,1小时视频被随机选择和观察小猪活动−24和0 h post-castration时间点。在这些视频的观察,确定小猪活动是最大的前10分钟内(10.1±4.9分钟)。因此,使用Movavi收集4分视频剪辑^©视频套件22.2.0(原始丛林,密苏里州,美国)在第十分钟的录像时间点。4分的视频剪辑选择基于罗伯斯等人提出的方法(审查)。视频剪辑被选为第一个4分钟的录像。如果个人小猪被观察到的是不可见的或睡着了,视频是先进的,直到小猪识别和清醒,开始4分钟的剪辑。总共有294个视频剪,蒙面的高级研究员没有观看视频行为评估。

观察训练和UPAPS得分

一个观察者(MLS)猪行业超过10年的经验观察到所有蒙面的视频剪辑。数据收集之前,观察者完成两个1小时训练。训练由高级研究员猪兽医(MPG),有超过10年的经验评估疼痛的行为。两次训练后,观察者打进10个蒙面的视频。10视频观看的顺序是随机的,分数比较高级研究员。0.61之间的刑事法庭观察者和高级研究员需要启动数据收集前见面。

疼痛量表用于本研究评估五个行为项,每项sub-categorized分为四个描述性的水平。数值评分被指定为从“0”到“3”,与“0”代表正常行为疼痛(免费)和“3”对应明显行为偏差(表2)。个人行为项目和总疼痛分数然后计算出每一个小猪每计算。

救援镇痛

视频后得分为每个治疗,观察者是必需的,根据经验,马克是否所需的小猪(是的)或不需要(no)镇痛干预由于突破痛苦。这是通常被称为拯救镇痛在文学和为每个视频进行。总数量计算小猪需要或不需要救援镇痛治疗和计算。

统计分析

多变量模型是建立在小猪级别的总平均疼痛评分(利息)的结果。总额的平均疼痛评分进行分析重复测量的方差分析应用多级模型,和协方差结构的选择根据贝叶斯信息准则。治疗和计算包括的固定效果。小猪是作为一个随机效应对动物个体占重复测量。统计学意义被宣布P≤0.05,倾向被宣布为0.05 <P≤0.10。所有的数据进行了分析使用SAS 9.4版(28)。

对于救援镇痛数据,测试的同质性(x平方分布${\mathrm{X}}^2$)被用来确定分布的小猪在痛苦中要求救援镇痛是相同的在所有治疗(C, CF,年代,科幻小说)。

结果

数据收集在一个共有98个小猪。小猪平均年龄和体重是2.5天(±0.9天的SD)和2.2公斤(±0.5公斤SD)分别。平均平价的母猪仔猪登记在这项研究是3.1 (±1.4 SD;表3)。

药效,过程和计算总疼痛分数

UPAPS有效区分不同程度的疼痛,不会产生疼痛的状态在阉割和non-castrated小猪。有一个计算(P< 0.0001),治疗(P通过计算(< 0.001)和治疗P疼痛评分(< 0.0001)影响图2)。

总平均疼痛评分没有差别在−24 h (P> 0.05)或24 h post-castration (P> 0.05)之间的治疗或计算(P> 0.05)。然而,立即post-castration (0 h), C和CF组仔猪平均疼痛评分高于小猪的年代(P< 0.03)和科幻小说(P< 0.01)组(表4)。小猪CF组证明降低疼痛分数在0 h C小猪(相比P< 0.05)。

救援镇痛

当评估救援镇痛(即。,piglets identified by the observer as requiring analgesic intervention), rescue analgesia was needed the most in C piglets (Chi square${\mathrm{X}}^2$,P< 0.0001),54%的C猪要求救援镇痛相比,29%,8%和0%,CF科幻和S小猪分别(图3)。

讨论

世界各地的大多数男性都阉割小猪(1),在大多数情况下,这个痛苦的过程进行没有镇痛和麻醉(29日)。目前,没有药物特别标记来控制疼痛在猪和美国产业正积极致力于获得FDA批准的产品结合使用痛苦的饲养过程如阉割(30.)。皮肤氟尼辛是有效地减轻疼痛畜牧物种如奶牛(31日)和山羊(32)。本产品显示承诺作为一个现实的选择实现疼痛管理在大型农场系统。因此,本研究的目的是评估的功效TDF减轻阉割疼痛利用先前验证小猪急性疼痛量表(UPAPS)。

这项研究的结果表明,UPAPS有效区分不同程度的疼痛在阉割小猪所观察到的偏差在时间点和总疼痛分数组。这些发现与工作在其他物种如羊(进行17)、牛(16和驴19),以及pre-weaned (20.)和post-weaned猪(15)。UPAPS在本质上是线性的,一个优秀的内部一致性(克伦巴赫α≥0.85)和inter-observer协议(ICC = 0.81)。UPAPS一再被证明能够区分疼痛或不会产生疼痛在猪的敏感性(92.9%),中度特异性(78.6%,20)。UPAPS是一个敏感的工具,不仅检测疼痛状态,也可以用来验证药品缓解疼痛。考虑到这些有前景的结果,未来的工作应该关注的大规模实现规模使用猪看护人,生产商,在农业和兽医。

在这项研究中,管理TDF 24小时前阉割减轻疼痛立即post-castration大多数小猪登记在试验证明了降低平均总疼痛分数与C相比,CF小猪小猪和减少识别CF小猪需要镇痛干预控制突破痛苦相比,C的小猪。氟尼辛葡甲胺是一种常见的非甾体抗炎药用于猪农场控制发热与呼吸道疾病和已被证明有效的减轻跛痛猪(23)。这种药物有可能减轻急性和慢性疼痛的猪,可用于一个额外的标签方式下一名兽医的自由裁量权(33)。Banamine®皮肤甚至更多潜在使用猪农场给它是其中一个最现实的疼痛管理选项来实现缓解的适用性,半衰期长。局部药物如TDF工作跨越角质层皮肤层和扩散缓慢通过细胞间脂质达到最大浓度约24 h post-administration (34)。以前的药代动力学工作评估TDF (36)报道低生物利用度在pre-weaned小猪(7.8%),而阿宝和IM (> 99%)。然而,生物利用度并不等同于功效TDF独特的作用方式和当地的功效,系统性吸收表示为生物利用度可能不是至关重要的。考虑这些独特的药代动力学性质,TDF管理24小时前阉割最大化药物浓度。这对猪延迟吸收是一个明显的优势产业,给生产者可以应用药物局部阉割的前一天,从而最大限度地发挥药物浓度的阉割。然而,劳动努力应该考虑给猪需要处理两次,尽管先前的研究表明额外成本是最小的大型生产系统(35)。

特定于阉割,以前的工作进行了羊羔(23)、山羊(24)和小牛(25)已经证明氟尼辛葡甲胺疗效在控制程序利用行为和生理测量疼痛。作者的知识,只有一个出版TDF控制阉割疼痛的疗效评估特定的小猪(28)。Merenda和同事(2022)的疗效评估TDF管理血清前列腺素E₂(铂族元素₂)和皮质醇浓度使用相同的治疗组接受阉割小猪在这项研究描述。血清铂族元素₂浓度的小猪CF和C组没有不同,无论计算。CF治疗仔猪往往证明低皮质醇浓度立即post-castration相比,C小猪和表明TDF展示一些减轻压力与影响阉割。未来的工作配对生理参数与行为评估UPAPS一样,可以提供更清晰的图像在角色TDF减轻阉割的痛苦。

总平均疼痛评分在24小时没有不同去势仔猪相比成绩−24 h。这是演示了疼痛敏感性与工作超过24小时(35),可能是由于这样的事实,不能有效识别轻微疼痛规模和/或慢性疼痛的反应。此时,UPAPS规模只有被使用到24小时post-castration小猪,因此,目前最优规模围手术期疼痛评估和未来工作应该评估慢性疼痛评估量表的有效性给出阉割post-castration痛苦可以持续5 - 7天。未来的工作应该关注更多的时间点post-castration来确定不同的疼痛水平和利用替代疼痛模型量化和为不同的疼痛形式验证量表的有效性。

最后,8%的小猪科幻组观察到需要药物缓解。这可能是因为,小猪可能已经在诊断确定区内4 - 5分,产生假阳性结果,观察到的原始研究,验证UPAPS (15),根据不同的观察者来说,7%的猪在基线术前诊断不确定区域的计算。此外,疼痛反应行为用于诊断疼痛没有特殊的疼痛,这些行为可能发生由于其他比疼痛现象。这可能是一个限制使用行为评估疼痛,虽然这在很少情况下发生的。

动物福利和结论的影响

UPAPS是一个敏感和有效工具,客观评估阉割小猪和疼痛的验证和使用这种规模将在批准和可用性有显著影响猪的医药产品来缓解疼痛。管理TDF 24小时前阉割了总共减少疼痛分数和减少猪的比例需要镇痛干预控制突破痛苦相比,阉割小猪收到没有疼痛缓解(CF C小猪小猪29%比54%)。这种药物显示了重要的承诺作为一个现实的工具实现商业猪农场,易于适用性和长半衰期。总平均疼痛评分在24小时没有不同去势仔猪相比成绩−24 h和未来的工作应注重利用替代测量评估慢性疼痛在猪利用不同的疼痛模型。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

动物研究是审查和批准机构北卡州立大学动物保健和使用委员会。

作者的贡献

MLS参与收集数据,进行数据分析,并起草了手稿,VRM收集数据,进行数据分析,回顾了手稿的最终草案,“回顾了数据分析和手稿的最终稿,SPLL帮助研究设计。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究由兽医药理学研究基金会资助。

确认

作者感谢玛丽Battrell马克•安德伍德马可·洛佩兹和农场农场S2允许访问农场的工作人员在数据收集和支持。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用