迷你评论文章

前面。疼痛Res, 2022年10月14日
秒。儿科疼痛
卷3 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fpain.2022.1022699

失踪的机械链接:改善行为治疗小儿慢性疼痛的疗效

玛雅l . Jotwani ^1、2,

紫嫣吴 ^1、2、3,__,

克莱尔·e·Lunde ^1、2、4和

克里斯汀·b·Sieberg ^{1、2、3 *}

¹精神病学和行为科学、生物行为疼痛创新实验室,波士顿儿童医院,波士顿,MA,美国
²痛苦和情感神经科学中心、麻醉学、急救护理、疼痛医学,波士顿儿童医院,波士顿,MA,美国
³哈佛医学院精神病学、美国波士顿,MA
⁴纳菲尔德的女性和生殖健康,医学科学部门,牛津大学,英国牛津大学

小儿慢性疼痛是一个重要的全球问题,生物心理社会因素的复杂性。研究探索行为治疗小儿慢性疼痛,但这些疗法有混合效果改善功能和心理的结果。此外,文献缺乏生物行为的理解机制导致小儿慢性疼痛治疗的反应。在这迷你回顾,我们专注于如何神经影像被用来识别生物行为机制不同的条件和如何使用这个方式在机械的临床试验来识别标记小儿慢性疼痛的治疗反应。我们建议机械的临床试验,利用神经影像,是保证调查如何优化行为的功效治疗小儿慢性疼痛病人在疼痛类型和年龄。

介绍

小儿慢性疼痛是一个广泛的全球负担,流行病学数据估计,多达83%的儿童慢性疼痛的经验,根据疼痛的类型(1)。小儿慢性疼痛是特别复杂的管理和治疗由于神经系统发育的变化(2)。具体地说,函数和密度的变化痛觉受体和髓鞘形成,随着改变内源性抑制控制,有助于改变疼痛反应和调制(2)。小儿慢性疼痛的后果也意义重大,因为儿童慢性疼痛报告经历糟糕的生活质量,更想念学生时代(3)慢性疼痛也施加了很大的压力父母和整个家庭功能(4- - - - - -6)。

从急性转为慢性疼痛被认为是由于敏感的中枢神经系统(CNS)导致疼痛放大(7)。升序和降序疼痛调节系统构成分布式大脑区域包括躯体感觉皮层、额叶前部皮层,杏仁核,伏隔核、丘脑和脑干(8- - - - - -12)。神经影像学研究一直报道这些大脑区域的结构和功能关联与疼痛知觉(13- - - - - -15)。

除了神经因素,疼痛体验修改由心理和社会因素(如剧烈疼痛,父保护性反应),这导致残疾和疼痛反应疼痛治疗结果(16- - - - - -21)。然而,有一个普遍缺乏了解这些因素的互动与其他生物行为机制(如大脑指标、炎症生物标记)影响疼痛治疗结果。《柳叶刀》杂志最近的一项儿科疼痛委员会儿童/青少年卫生委员会(2)提出了四个目标与疼痛改善儿童和青少年的生活以及他们的家庭包括:(i)“使疼痛问题”;(2)“使痛苦理解”;(3)“使疼痛可见”;及(iv)“让痛苦更好”。为了实现这些目标,有必要更好地阐明机制导致行为治疗反应。

目前,文献表明混合功效行为治疗小儿疼痛(研究包括儿童7岁到18岁)(22- - - - - -27)。有明确需要超越行为疼痛治疗的随机对照试验(相关的)完全依赖患者自我报告的结果。相反,使用混合方法进行机械的临床试验(如神经影像,自我报告,生物标记)将允许一个更全面的评估治疗反应。我们认为个性化的儿科治疗疼痛仍在很大程度上是因为缺乏在这一领域的研究,特别是机械的临床试验。值得注意的是,只有23日发表研究PubMed描述他们的“机械论”临床试验研究设计,只有三个特别关注成人疼痛,没有集中在儿科疼痛(28- - - - - -30.)。

在这迷你回顾,我们特别关注如何神经影像被用来识别生物行为机制导致慢性疼痛和如何在机械这个形态可以指导临床试验治疗反应的标志。

治疗小儿慢性疼痛

心理干预,包括认知行为治疗(CBT),正念疗法,和接受和承诺治疗(ACT),展示了功效治疗小儿和成人慢性疼痛(17,21- - - - - -27,31日- - - - - -45)。许多研究发现疼痛强度,显著减少功能障碍,焦虑和抑郁治疗(见最近的Cochrane综述(26)和(22,25,27,32,36,40,42))。

心理治疗小儿人口混合功效对疼痛反应的结果。这样的行为治疗中度影响减少疼痛强度与标准平均差(SMD)后处理效果大小从0.43−−0.57 (22,25)和一个需要治疗的比率2.32 -这意味着两个人需要治疗一个受益于治疗相比,控制(27)。疗法被发现有一个小温和有益影响残疾后处理(SMD−0.45−0.34) (22,25)和有限的不影响抑郁症(SMD−0.05−0.07)和焦虑(SMD−0.16−0.15)结果(22,25)。然而,这些改进(除了残疾,SMD−0.27)并没有保持在长期随访(22,25)。目前尚不清楚为什么心理治疗可能有短期影响但不得长期维护。机械的临床试验可以帮助解决这一差距。

由美国国立卫生研究院”,机械的临床试验的目的是了解生物或行为过程,疾病的病理生理学或干预的作用机制”(46)。我们认为利用神经影像学在机械的临床试验研究大脑和行为之间的相互作用是至关重要的。这种方法将使我们能够更好地了解小儿慢性疼痛的过程和病理生理学,以及行为治疗疼痛的作用机制。

潜在的神经影像:调查儿科慢性疼痛机制和治疗

在过去的几十年里,一些研究(47- - - - - -59)检查慢性疼痛和神经认知之间的关系通过基于绩效的神经心理学评估。结果喜忧参半。大多数的研究表明,慢性疼痛患者或neuropathy-related条件如纤维肌痛、背痛、和糖尿病神经认知障碍包括相对贫穷的处理、精神运动速度,注意力和执行功能,记忆和学习(47- - - - - -54)。不过,其他的研究也未能找到一个慢性疼痛和某些神经认知过程之间的联系(55- - - - - -59)。

此外,许多观察研究调查了中枢神经系统的作用在影响行为和大脑功能,并演示了其上行和下行抑制系统的重大影响疼痛调制和感知(60- - - - - -63年)。此外,现代神经影像学技术的进步使大脑结构和功能特性的客观评估,允许识别的慢性疼痛(标记技术64年- - - - - -83年)。这些标记可能是重要的治疗目标。

慢性疼痛是一种复杂的现象,其潜在的神经机制还没有完全理解。目前的疼痛评估方法主要依赖于个人的症状的观察他们的痛苦和上下文(84年- - - - - -86年)。因此,这是一个重要的临床挑战准确评估疼痛的主观评估年轻患者(87年)或认知障碍患者或发育迟缓(88年)。先进的神经影像技术的发展(如核磁共振,fNIRS)有可能补充临床疼痛的主观评价来提高准确诊断和治疗慢性疼痛患者的计划。此外,与自我报告等措施不同,神经影像可以阐明特定神经机制不同的疼痛和疼痛治疗反应。例如,玛利亚·菲茨杰拉德博士和她的团队展示了一系列神经影像技术的效用调查新生儿疼痛处理。具体地说,她的团队已经使用核磁共振、脑电图和fNIRS发现暴露在无害的和有害的刺激,新生儿演示不同的脑功能激活模式(89年- - - - - -93年)。这些结果阐明意义的见解关于适当的临床测量和治疗婴儿的痛苦。

此外,复杂和多样的表现指导病人疼痛导致困难的具体治疗疼痛的状况。结果,有许多新兴的神经影像学研究,旨在更好地描述疼痛的分类和基本生物学机制开发更多个性化的治疗(83年,94年- - - - - -96年)。这种方法在其他领域已经使用多年,许多精神病学神经影像学研究正在进行中或已进行识别的标记功能与预测焦虑和抑郁的治疗反应。这些研究人员强调的目标使用这些神经标记和预测发展更个性化的药理治疗和为不同的治疗方法(选择合适的候选人97年- - - - - -103年)。类似的方法使用神经影像识别治疗反应标记需要改善疼痛治疗小儿疼痛患者的疗效。

使用多通道磁共振成像(MRI)对成人慢性疼痛

大多数研究使用神经影像慢性疼痛都集中在成人(参考补充表1)。结构磁共振成像(MRI)和扩散张量成像(DTI)已经被用来研究大脑结构和组织结构的差异与慢性疼痛有关。具体地说,一个分布形态测量学研究显示灰质(GM)体积和密度减少多个皮质,包括扣带皮层和岛叶皮质、皮质下区域,如丘脑、成人慢性疼痛患者相对于健康对照组(69年)。白质纤维束的作用也被调查与疼痛,与众多DTI研究证明微结构异常测量分数各向异性,意味着扩散系数、轴向扩散系数和径向扩散系数在慢性疼痛患者(104年- - - - - -110年)。

广泛的任务型和静息状态功能磁共振成像(fMRI)研究了一系列慢性疼痛包括神经性疼痛,纤维肌痛,慢性下腰痛、头痛、偏头痛、慢性关节炎(70年- - - - - -81年)(指补充表1)。后不同后备疼痛治疗,包括针灸、心理疗法,和颅电刺激,许多研究表明大脑标记的变化。具体来说,激活和功能连通性变化被发现在躯体感觉和运动皮层(71年- - - - - -73年),前扣带皮层(74年,75年),脑岛(76年- - - - - -78年),后扣带皮层(79年),前额叶皮层(80年),眼窝前额皮质(81年)、丘脑(83年)。

利用功能性近红外光谱(fNIRS)成人慢性疼痛

最近,疼痛研究使用功能性近红外光谱(fNIRS) (111年- - - - - -118年),一个非侵入性的光学技术,量化皮质含氧和缺氧的血红蛋白浓度变化的吸收近红外光通过皮层组织(90年)。与功能磁共振成像,fNIRS允许在临床脑血液动力学的调查,使它适合更广泛的使用,如在手术过程中(119年- - - - - -123年)。

例如,非犹太人和他的同事利用fNIRS调查大脑反应在几项研究(成人纤维肌痛114年,115年,124年)。他们一直发现,纤维肌痛患者显著降低task-evoked大脑活动和运动皮层电活动与健康对照组(114年,115年,124年)。这些一致的发现不仅揭示潜在的电动机和疼痛反应在纤维肌痛但也验证电路功能障碍fNIRS调查的再现性疼痛。

使用多通道MRI和fNIRS在小儿慢性疼痛

结构和功能磁共振成像:疼痛处理

大脑结构和功能属性参与pain-evoked成人行为反应都进行了广泛的研究,然而,只有数量有限的神经成像研究已经在儿科患者进行(117年,118年,121年,125年- - - - - -140年)(指补充表1)。一些研究利用功能磁共振成像显示,成年人和新生儿疼痛处理期间有类似的神经活动。Goksan et al。(2015)发现激活的大脑区域在有害刺激对婴儿和成人非常相似——在小脑激活,岛叶、壳核、前扣带皮层,等等(131年)。除了这种重叠的活动,也有明显的差异,如hypoactivation杏仁核和前额皮质的婴儿相对于成人(131年)。此外,Goksan和他的同事继续调查的作用下疼痛调制系统(dpm) (130年)。婴儿与更大的功能连通性dpm之前刺激noxious-evoked大脑活动较低(130年)。这些结果并不复制控制网络和默认模式网络- dpm的强调一个特定的机制在痛苦的经历(130年)。

许多研究调查通用卷和静息状态功能连通性(FC)儿童(年龄在10到18)与复杂区域疼痛综合征(crp) (125年- - - - - -127年,132年,134年,140年)(指补充表1)。结果表明,相对于健康对照组,儿科患者c反应蛋白改变了各网络结构和功能属性相关的认知和情感功能(125年- - - - - -127年)。此外,crp病人显示减少通用汽车体积和提高静息状态FC在感觉运动皮层下基底神经节的网络(125年,126年)。降低静息状态的FC缰,大脑结构与疼痛处理,被发现在儿童和青少年(10到17岁)(134年)。一项研究发现降低task-evoked大脑活动在许多地区如中央前回、额下回、supramarginal回,中央后回患者c反应蛋白(8-20岁)当完成一个可怕的脸范例(132年)。广泛皮质变化也观察到患者c反应蛋白(9到18岁)后直接有害刺激,增加活化地区参与的感觉和情感的处理,以及降低激活在额叶和顶叶,在边缘系统结构(140年)。在复苏诱发疼痛,crp患者持续降低激活额,顶叶、颞皮质和海马体(140年)。

这样的大脑异常也被发现在儿童偏头痛(9 - 17岁),与证明通用在额叶和颞叶体积异常,梭状回和硬膜相比,健康志愿者(128年)。最近的一项研究调查了结构和功能属性在青少年(10至24岁)与脚踝的周围神经损伤(133年)。脚踝受伤的人群,减少通用汽车与健康对照组相比,双边躯体感觉皮层和减少静息状态FC在伏隔核、杏仁核、中脑导水管周围灰质区域与影响和疼痛相关的调制(133年)。此外,脚踝受伤队列显示白质完整性的变化,顶叶小叶,顶叶小叶,前丘脑辐射表现出显著变化意味着扩散系数与健康对照组相比。这些大片与疼痛相关处理和感官集成(133年)。周围神经性疼痛,一项研究发现,11岁到18岁的儿童和青少年之间的静息状态的FC右侧杏仁核和背外侧前额叶皮层,和增强的静息状态之间的FC右侧杏仁核和左角回脑脊髓与控制。这些趋势相关的疼痛强度较低,反映疼痛inhibition-related静息状态FC差异(136年)。

治疗对脑成像的影响的措施

一些研究调查的影响治疗大脑功能连通性和灰质结构儿科疼痛患者(125年,127年)。西蒙斯et al。(2014)发现,儿科患者c反应蛋白(10到17岁)进行了密集的心理物理治疗项目有显著减少左杏仁核和运动皮层之间的连接,顶叶,双边扣带和小脑小叶之一(127年)。反过来,这些连接的变化在治疗后疼痛的恐惧与减少,表明潜在的杏仁核连接作为心理治疗反应的指标。另一项研究还显示treatment-induced连通性变化对儿科患者c反应蛋白(125年)。预处理,crp患者负dorsal-lateral前额叶皮层之间的连通性和中脑导水管周围灰质,而后处理,观察积极的连接(125年)。作者提出这种变化可能表明成功的治疗反应和增加相关结构(之间的同步性125年)。此外,患者更大的皮质厚度dorsal-lateral前额叶皮层和皮层下通用卷在几个皮层下结构治疗后(125年)。

fNIRS:疼痛处理和治疗

一个小,但越来越多的研究使用了fNIRS成像研究疼痛处理和疼痛治疗反应对于儿童和婴儿,专注于急性和程序窘迫。佩特森et al。(2019)测量疼痛感知健康新生儿在臀部(平均年龄39.9周)考试,一次例行体检,被认为是导致婴儿不舒服(135年)。心脏听诊检查相比,不会产生疼痛,髋关节考试对两国躯体感觉皮层诱发更大的氧合血红蛋白。这种氧化并发大早产儿疼痛Profile-Revised分数,在婴儿评估程序性疼痛(135年)。最近,元et al。(2022)评估疼痛的前额叶功能激活在新生儿接受割礼(年龄在1 - 2天)(139年)。他们发现前额叶激活期间显著增加有毒事件(例如,局部注射)和减少与non-noxious事件(例如,在切口)(139年)。Karunakaran et al。(2022)调查的影响连续remifentanil皮质血流动力学在儿科患者(平均年龄15.8岁)在导管消融(121年)。他们报告说,安慰剂对照组表现出更大的含氧的大脑激活的下级和上级内侧额极皮层相比remifentanil组(121年)。

此外,该项策略对新生婴儿的程序性疼痛的影响已经在一些研究调查使用fNIRS (118年,137年,138年,141年)。任正非et al。(2022)发现白噪声的干预并没有显著改变新生婴儿的脑氧饱和度(37-42岁周)在血液抽样程序(137年)。两项研究调查了葡萄糖的镇痛效应或甜的解决方案管理新生婴儿在痛苦的过程(118年,138年)。Bembich et al。(2015)发现葡萄糖不引起显著的脑氧化变化相比,母乳喂养组在脚后跟针刺过程(38-41岁周)(118年)。有趣的是,Beken et al。(2014)发现,葡萄糖显著增加脑血容量后新生儿的血液抽样程序(平均年龄38周)(138年)。Bembich et al。(2015)少还发现母乳喂养引起剧烈的疼痛行为和造成更大的新生儿中广义皮质激活(118年)。最后,一项研究发现,皮肤的接触减少婴儿的氧合血红蛋白激活(年龄在30周)在血液抽样程序相比,没有皮肤的接触(141年)。可能这些fNIRS小儿急性疼痛的研究可能会进一步告知研究利用fNIRS小儿慢性疼痛治疗。

改进的理解小儿慢性疼痛和治疗反应特定的潜在神经机制将允许更多的有针对性的心理和药物治疗疼痛。例如,特定的行为干预可以改善大脑功能连通性在关键区域参与慢性疼痛症状,如杏仁核和前额叶之间的结构(142年)。这一观点可以直接相关的特定神经标记患者扁桃体连接这个干预。通过这种方式,神经治疗反应预测和标记有潜力成为变革小儿慢性疼痛治疗。

接下来去哪里?

没有回答,但重要的问题依然存在,包括:心理干预有类似的神经与慢性疼痛对成人和儿童的影响?这痛苦的条件和年龄是一个最有效的行为干预?为回答这些问题我们建议下一步是通过神经影像深深表型心理治疗的效果。通过神经影像开始,我们可以阐明神经可能预测治疗反应的标记。这些神经标记,结合病人自我报告,可以用来制定治疗疼痛的方法。考虑到多个不同机制的疼痛,机械的使用多种方法包括神经影像学临床试验是全面了解治疗的响应(143年)。

机械的临床试验

鉴于痛苦的复杂的病理生理机制,不同的方法被用来检查疼痛的生理和行为病因。机理的方法,目标患者特定的疼痛反应的特点,可以让更多的个性化治疗方法的发展(143年)。疼痛研究人员和药品监管机构强调传统的临床试验是有效的临床镇痛发展不足,因为这些试验不占异构疼痛机制(143年)。此外,小儿慢性疼痛机制的证据基础需要扩展到支持药物的概念化和nonpharmacologic疼痛治疗试验。发现成人慢性疼痛的研究不能依靠儿科疼痛可能显著不同的机制与神经系统的发展的相互作用(144年)。《柳叶刀》2020年儿童/青少年卫生委员会的报告在儿科疼痛也强调了需要替代方法超出了个随机对照试验解决差距以证据为基础的治疗和指导临床实践(2)。值得注意的是,有一个缺乏机械的临床试验行为儿科治疗,没有疼痛。通过研究治疗背后的机制,机械的临床试验的方法也可以帮助识别风险因素的慢性疼痛临床援助努力防止慢性疼痛的发作(2)。

机械的早期临床试验讨论了这一方法的缺点,包括未能确定治疗反应的明显差异,漫长的过程,一般参与者不适疼痛评估。然而,最近的机理研究简化方法和更便于患者使用范例用于评估疼痛机制(145年)。例如,王等人实现两个双盲,安慰剂对照试验调查机制serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂(去甲肾上腺素重摄取抑制剂)抗抑郁药物治疗成人抑郁症持续使用核磁共振成像(145年)。使用这个系统的方法,他们发现,抗抑郁药物减少thalamo-cortico-periaqueductal网络功能连通性与安慰剂比较,此前一直伴随着痛苦的经验(145年)。这减少功能连通性也改善抑郁症状和疼痛相关症状严重药物组。王先生和他的同事们发现使用系统方法的效用。通过使用核磁共振,王集团能够调查神经机制在抗抑郁治疗症状严重程度的变化。这种方法可以帮助开发更多的具体的抗抑郁治疗目标,提升我们对抑郁症的了解。

机械的临床试验获得动力(29日,30.,97年,98年,146年- - - - - -157年)。一个可行性研究已成功进行,评估的可行性研究的有益的代谢影响减肥手术在成人使用机械的临床试验设计(151年)。五进行机械的临床试验协议旨在改善治疗结果发表在成人患者。这些包括优化纤维肌痛患者疼痛的干预措施(30.),标志物pharmacoresistant抑郁治疗反应(97年),饮食治疗急性冠脉综合征(148年冠心病),精神压力(147年),ventilator-induced隔膜功能障碍(146年)。我们建议一个类似的模型应该用于小儿慢性疼痛,以便更好地理解疼痛的潜在神经机制处理,精度更高的干预,神经系统和生物标志物的进步。

饱和的相关知识和显著的差距在成人和小儿慢性疼痛文学认股权证的一个新的研究方法。机械的临床试验,结合神经成像提供了一个途径调查思维相互作用基本儿科疼痛治疗。理解底层的过程将允许开发个性化的治疗,更优的结果。

讨论

尽管重大患病率和影响小儿慢性疼痛,仍缺乏了解病因和有效的治疗。痛苦的心理成分和功能结果是证据确凿的疼痛反应,沉淀的调查研究心理干预治疗小儿慢性疼痛。到目前为止,结果是有前途的,与治疗相关的疼痛干扰和降低强度,改善情绪的措施,减少伤残,提高患者的生活质量。然而,这些影响远非一致,现在仍不知道为什么有些病人经验改进而其他人没有。

神经影像,尤其是fNIRS成像,是一种很有前途的技术,阐明小儿慢性疼痛的潜在神经机制。虽然fNIRS有其固有的局限性,包括空间分辨率相对较低和缺乏足够的近红外光线的穿透深度捕捉大脑皮层下活动(158年),这种技术提供了独特而显著的好处。优势包括设备的便携性和低敏感性监测运动主管疼痛评估在临床设置(159年- - - - - -162年)。此外,创新技术的发展,如机器学习,这一检测模式,规则,和因果依赖关系在大型慢性疼痛研究的数据集,使慢性疼痛的客观数据评估合并fNIRS成像数据(时间和空间的特性163年,164年)。集成的机器学习在疼痛研究可以探讨神经预测治疗反应,甚至提供适当的建议,有效的治疗慢性疼痛。

未来的研究应该利用神经成像技术和综合分析探讨小儿慢性疼痛和治疗反应背后的神经机制。此外,大型、多中心的临床试验研究的神经和心理机制改变心理治疗干预措施是十分必要的。只有一次小儿慢性疼痛和治疗反应的异构机制理解我们可以开始开发精密医学优化照顾所有儿科慢性疼痛患者。

作者的贡献

CBS概念化的主题这手稿。MLJ和ZW进行了文献综述。移动电话和哥伦比亚广播公司(CBS)导致了手稿准备。所有作者的工作报告,做出了巨大的贡献,是否怀孕,起草、修订或批判性回顾文章。所有作者最终批准出版的版本,已经同意在《华尔街日报》的文章已经提交,并同意负责所有方面的工作。MLJ和ZW同样导致了这手稿的第一作者。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

哥伦比亚广播公司(CBS)是由一个R35米拉奖(R35GM142676-01)和贷款偿还奖从医学科学研究所。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fpain.2022.1022699/full补充材料。

引用

1。王,钱伯斯CT,女人,MacNevin RC,麦格拉思PJ,帕克L,等。慢性疼痛在儿童和青少年的流行病学回顾:系统回顾。疼痛。(2011)152 (12):2729 - 38。doi: 10.1016 / j.pain.2011.07.016