在艾滋病毒与远端神经性疼痛功能在默认模式和突出网络连接模式

介绍

因为引入联合抗逆转录病毒治疗(车)来治疗艾滋病20年多以前,艾滋病远神经性疼痛(DNP)已成为一种最普遍,禁用,难治性并发症的条件(1)。影响超过20%的HIV阳性人口和典型耐火材料到购物车和慢性疼痛治疗,艾滋病毒DNP与失业有关,功能下降,导致整体生活质量下降(1,2)。改善机械的理解艾滋病DNP可能导致治疗的发展旨在防止或减轻这种使人衰弱的疾病。

大约50%的艾滋病毒感染者(PWH)开发周围神经病变,40%报告经历DNP而其余60%不(1,3)。到目前为止,还不清楚为什么只有一些PWH开发这个条件。周围神经损伤和临床因素,比如年龄,都涉及艾滋病DNP的发展。然而,这些因素就显得不足以解释这种情况的表现和严重程度。证据表明,精神和大脑特征在艾滋病毒DNP也扮演了一定的角色(4- - - - - -6)表明,说明中枢神经系统的生物标记物可能导致一个更完整的机械理解这个条件。最近的脑功能成像技术的进步使人们有可能调查HIV DNP神经生物学的贡献。尽管艾滋病毒DNP稀缺的特定数据,功能神经影像学的慢性疼痛,更广泛地说,其中牵扯到的角色改变功能连通性(7,8)。具体来说,慢性疼痛的研究已经产生了融合的证据改变静息状态的连接,和在默认模式网络(静),与overconnectivity突出网络(SN)和静地区之间(例如,脑岛和MPFC)被确定为中央慢性疼痛的生物标志物(9- - - - - -17)。然而,目前尚不清楚在多大程度上艾滋病毒DNP与类似的神经连接的改变有关。

数据驱动的方法描述功能连通性模式显示在阐明神经生物学机制的临床条件下巨大的希望。然而,简单功能连通性的度量标准,皮尔逊相关性和距离等措施,可能禁止检测越复杂和定向神经的神经模式条件。利用有效的连接模型在这些人口可能导致改进的理解通过提供方向和网络之间的因果关系,而不是简单的相关协会(18,19)。小说数据驱动策略称为组迭代多个模型估计(给我)似乎特别有效推导直接途径和已经成功地分离临床异构人口(20.,21)和出现强劲的问题与信噪比有关,血流动力学响应变化和低样本大小(21,22)。修改,称为子群给我,可以确定神经亚型在小样本和优于其他聚类方法(20.)。当前的研究小组利用贪婪与静息状态功能连通性识别DNP-associated功能连通性模式在SN和静地区参与慢性疼痛(即。内侧前额叶皮层(MPFC),后扣带皮层(PCC),前扣带皮层(ACC),脑岛和丘脑)(10,23)。我们推测,艾滋病毒DNP会增加SN和静之间的连接区域(即。内,insula-MPFC)和减少静连接(即。MPFC-PCC)。

材料和方法

参与者

参与者社区成人志愿者参与研究艾滋病毒神经行为研究中心(HNRC)在加州大学圣地亚哥分校。值得注意的是,男性HNRC样本大约是80%。200人资格的筛选研究。70被认为合格,包括在这项研究中,其中有69是男是女。神经影像数据无法使用7(1女,6男)的70参与者,主要是由于过度运动工件。因此,总共62名男性参与者在39岁之间和70年(平均年龄= 58.2,SD = 7.8)和可用的完整的数据包含在当前的分析。看到表1参与者的人口和临床特点。所有与会者都艾滋病毒血清反应阳性的和接受了核磁共振扫描,一个结构化的临床访谈,和完成自我评估艾滋病的措施,DNP和精神症状。的62名参与者,30支持32否认特质DNP和27个支持35 DNP否认状态(24MRI扫描)的一天。潜在参与者排除基于神经认知的存在外部艾滋病毒疾病的发病率,严重时风险医疗条件无关的艾滋病毒,神经混淆(例如,头部受伤的意识丧失大于30分钟,癫痫疾病,中枢神经系统肿瘤与艾滋病毒无关,MS),严重的精神障碍,当前中毒,或活跃在最近30天内滥用或依赖。此外,参与者排除如果他们有禁忌症MRI扫描如妊娠、哺乳、幽闭恐怖症,或金属假肢或设备。进行动力分析使用的压水式反应堆包R和基于最近发现类似的工作由我们集团(25),发现大尺度效应(科恩的d> 1.26)。分析发现,所需要的最小样本检测报告结果有足够的力量(> 0.80)每组11岁。加州大学圣地亚哥分校的机构审查委员会批准的使用人类在这项研究中,所有的参与者提供入学前书面知情同意,并收集数据按照道德标准规定的所有加州大学圣地亚哥分校的机构审查委员会批准了程序。

临床措施

艾滋病医生和护士训练神经系统疾病进行了标准化,针对神经系统检查评估艾滋病病毒神经病变迹象,包括识别能力减弱振动和降低sharp-dull歧视的脚和脚趾或减少踝关节反射。至少两个双边迹象的存在被认为是HIV病变的证据。神经病变症状也评估了腿,脚,和脚趾,包括双边神经性疼痛(燃烧,疼痛,或射击),感觉异常,失去感觉。使用Neuromedical考试问卷,临床医师特质神经性疼痛分为以下5严重性级别:没有,轻微的(偶尔短暂的),轻微的(经常),中等(频繁,禁用),和严重(常数,每日,禁用,需要镇痛药物或其他治疗)。MRI脑部扫描的时候,当前状态DNP使用恩典疼痛评估量表(GPS)。那些国家DNP(即报告。全球定位系统(GPS) > 0,n= 27)被列为DNP +,而那些没有状态DNP(即。全球定位系统(GPS) = 0,n= 35)被列为DNP−。对于探索性分析,当前状态non-neuropathic疼痛(NNP)症状也调查了使用简短的疼痛库存(BPI)。那些报告状态DNP (GPS > 0)和/或NNP (BPI > 0)被列为任何痛苦阳性(+),而那些不支持DNP或NNP归类为美联社−。精神症状数据收集通过管理贝克抑郁量表(BDI;抑郁症)和情绪状态的概要文件(酸盐;焦虑和紧张)。数据对收集医疗疼痛的恐惧通过害怕痛苦问卷(26,27)和数据收集关于疼痛沉思通过剧烈疼痛量表(28)。

核磁共振成像采集和预处理

图像数据获得在一个通用的发现MR750 3 t全身系统身体传输线圈和摘要只收头线圈加州大学圣地亚哥功能性核磁共振中心。大脑的结构序列由一个高分辨率的t1加权快速被宠坏的梯度召回(3 d FSPGR)扫描:172 1.2毫米连续矢状切片,FOV = 240毫米,TR = 8毫秒,TE = 3.1毫秒,翻转角度= 8,TI = 600毫秒、256×192矩阵。八分钟的功能扫描使用T收购₂*三回波平面成像(EPI)序列(矩阵= 64×64;30轴向片;平面分辨率= 3.75×3.75×4;TR = 1.5秒;TE = 30;flip-angle = 80°)。图像预处理进行了使用结合AFNI (29日)和ANTsR (https://github.com/ANTsX/ANTsR)。T1图像inhomogeneity-corrected加强注册使用陶瓷偏差纠正方法(30.)。每个主题的T1是大脑中提取,diffeomorphically注册到1毫米mni_icbm152_nlin模板,并使用蚂蚁分段(31日,32)。函数图像的预处理,前三个EPI卷被允许扫描仪平衡。接下来,EPI图像despiked,把时间分割纠正异常值截断和陶瓷偏差纠正。接下来,EPI图像暂时增白减少bold-signal时间自相关,运动校正和噪声组件被使用CompCor (33),空间使用Perona-Malik各向异性扩散平滑(34),带通滤波(0.001 -0.01赫兹)。纠正EPI图像使用SyNBold coregistered个人标准化T1的形象。登记和逆解转换连接和应用在单个步骤以减少过剩模糊的图像。DVARs (> 2.5 SD)和framewise位移(FD > 0.3毫米)被用来去除对象由于过量的运动。

静息状态的网络

的意思是大胆的时间序列中提取的平均活动在体素使用五MNI感兴趣的区域(roi;6毫米半径)MPFC内(x=−4,y= 58岁z= 2),PCC (x= 2,y=−56岁z= 26)、ACC (x= 2,y= 36,z= 22),丘脑x=−10,y=−24日z=−2)和左脑岛(x=−38岁y= 16,z=−基于之前的研究(12)10,23)。这五个roi然后进入群给我,比较那些报告DNP和那些没有(DNP + /−)。探索性分析(见补充)也使用子群给我比较那些报告任何痛苦(AP +)对那些没有(美联社−)。

统计分析

有效的连通性分析识别功能连通性的差异描述疼痛组(DNP + / DNP−)进行使用的赠品,免费分发包R(包:给我),该模型的定向功能连通性fMRI大胆的大脑信号从预定义的roi和识别模式在个体和群体水平(21,35)。相关矩阵为每个个人的ROI创建MPFC中的时间序列,PCC, ACC,左脑岛和丘脑。给我第一检测信号过滤掉噪音在个人,创建一个组级别的地图和滞后直接连接对于大多数常见的个人,同时允许连接的结构与用户相关的地图。检测所有个人产生影响的概率是75% (21,35)。个体层面的路径,将改善模型被释放,这些路径选择是基于多少个人的模型将会显著提高。路径代表两个脑区之间的关系是如何影响分组变量。那么常见的模型是修剪通过删除路径不再是可接受的;路径选择过程中被重新评估,因为他们尚未相比,所有选择的路径。一旦这些无意义的路径被删除,给我模型和验证模型是合适的。最终模型为每个单独的包含部分连接地图是常见的所有人。多个比较修正给我使用lavaan包内r .结果综述了连接优势异常值单变量(> 3 sds)并根据需要调整使用winsorizing之前分析思维的关系。

t测试和卡方测试被用来给子组临床变量(即进行比较。,total peripheral neuropathy severity, DNP (state and trait), non-neuropathic pain, paresthesia, depression, anxiety, fear of medical pain, pain rumination) and demographic variables (i.e., age, education) and results were considered significant atp< 0.0045 (Bonferroni纠正)。事后分析也探索协会独特的连接通过与临床变量组,统计学上调整了人口统计变量(即。、年龄、教育),结果被认为是重要的p< 0.0055 (Bonferroni纠正)。

结果

最终模型符合指数显示在个人优秀的适合,CFI = 0.97和SRMR = 0.03。给我确定的共同和独特的网络有效连接模式两个子组。

子组的临床特征

DNP +集团展示了更高的整体周围神经病变严重程度(t= 7.53,p< 0.0001)、特质DNP严重性(t= 9.26,p< 0.0001),感觉异常的严重程度(t= 3.65,p= 0.0005),和抑郁评分(t= 2.79,p= 0.0075),相比DNP−(见表1)。

唯一的途径

检查小组连接显示DNP +组之间的特点是一个独特的途径丘脑和ACC (β= 0.348,Z= 5.778,p= 0.052),而DNP−组之间的特点是一个独特的途径MPFC和PCC (β= 0.325,Z= 7.019,p= 0.024;看到表2)。roi说明在每个子群之间的连接图1。

常见的路径

在所有科目,一系列的四个同生直接连接通路被确定。这些连接路径的路径从MPFC ACC,从林家ACC, ACC的PCC, PCC丘脑。虽然这些路径是常见的两组,集团在这些网络强度的差异出现在两个的七个网络。具体来说,DNP +有更高的MPFC ACC连接(t= 4.6093,p< 0.001;图2)和较低的丘脑PCC连接性相比DNP−(t= 2.52,p= 0.0144;图2)。

探索性分析

事后分析表明,MPFC和PCC和丘脑之间之间的连接和ACC与临床无关变量,包括神经病变严重程度、特征DNP严重性,感觉异常严重,non-neuropathic疼痛、身体功能、抑郁、焦虑、害怕医疗疼痛,疼痛沉思(所有p年代> 0.005)。请参见补充显示类似的独特路径结果当比较组AP + (DNP和/或non-neuropathic疼痛)和美联社−。

讨论

目前的研究是第一个报告发现静息和SN静息状态功能连通性模式与DNP那些艾滋病毒。虽然我们没有观察到SN和静之间的连接区域,增加我们的额外假设中的减少静连接确实得到数据的支持。具体地说,那些支持DNP显示更少的MPFC之间的连通性和PCC和更大的连接在ACC和丘脑之间,相对于那些否认DNP。综上所述,这些研究结果表明弱within-DMN连接和强within-SN连接作为潜在机制的开发和/或维护DNP HIV。我们推测,这些结果可能反映了微分大脑对疼痛的反应,与小说发展的重要意义治疗艾滋病DNP旨在预防或减轻。

相对较少的within-DMN(即。MPFC PCC,图1)连接DNP +组相比DNP−集团在很大程度上是符合证据在更广泛的慢性疼痛文学表明改变within-DMN静息状态连接起着至关重要的作用在慢性疼痛的经验。然而,应该指出的是,文献有点复杂,与更高的证据(10,11,14,17)和低(9,10,17,36)在慢性疼痛静的连通性,或许反映出的不同方面静监管应对疼痛,以及慢性疼痛的异质性。在这种背景下,目前的研究结果进一步支持疼痛相关的概念减少within-DMN连接。更具体地说,我们推测,相对较少MPFC-PCC连接在这些经历DNP可能反映了一个从事心智游移的能力(即减少。,注意力远离目前的感官环境波动),建议在其他慢性疼痛的研究(37)。的设置更具体地说,一个痛苦的经历,提升伤害感受机制,突出网络被认为有助于大脑脱离关注网络关注疼痛和吸引静关注之外的东西(比如疼痛。心不在焉)。在这个过程中,大脑也被认为激活内源性镇痛下行疼痛调节系统中的活动(如MPFC, ACC,中脑导水管周围灰质(PAG)),以减少疼痛信号在心智游移。相比之下,降低静息活动设置的一个痛苦的经历被认为提高疼痛的突出(38)。因此,它是可能的,我们的分析小组经历状态DNP透露,主要是体现在休息,静的连通性下降反映出能力受损思想游荡远离痛苦的经验,从而显著增加痛苦。事实上,后者的增加显著的疼痛似乎是由我们的附加在SN连接(即找到更大的。DNP +组、ACC和丘脑)。SN过程“自下而上”的厌恶或其他突出的要求很苛刻的刺激或经验,如疼痛,和显示慢性疼痛相关的变化(39)。ACC和丘脑被认为是核心区域的疼痛处理调制、参与动机和情感方面的痛苦(40,41),ACC内感受器的电机控制区域(42)。更具体地说,有证据表明,在应对疼痛,ACC从事较低部分的疼痛控制系统(即下降。,PAG, hypothalamus, rostral ventromedial medulla), which in turn exert an opioid-dependent inhibitory influence on spinal nociceptive processing, reducing nociceptive input to thalamic and cortical regions, and ultimately leading to a reduced pain experience (43)。因此,它是可能的,我们的观察更大的相对的ACC和丘脑之间的连接在DNP +可能反映了下行镇痛通路的激活增加的疼痛。然而,应该注意的是,这个途径描述疼痛便利化和疼痛抑制,我们无法区分这两个使用当前数据。也许更合适的与当前数据,我们指出,动物研究的结果支持一个特定的输入-输出通道的概念涉及内侧背侧丘脑的输入subcortically-projecting神经元在ACC有助于规避疼痛反应(44)。因此,我们发现DNP-related增加的ACC和丘脑之间的连接可以反映出改变的厌恶和/或疼痛反应疼痛便利化和/或无效的抑制,虽然未来的调查需要确定哪些解释是最准确的。

综上所述,目前的研究结果表明了在静连接(即。、MPFC PCC)和SN连接(即增加。,ACC and thalamus) as potential manifestations of adaptation to pain from neuropathy and/or mechanisms underlying the development/maintenance of HIV DNP. Although we speculate how the current findings potentially reflect differential responses to pain (e.g., mind wandering, pain aversion, pain facilitation/inhibition), future research is needed to test these hypotheses directly. Of note, the similarities of findings from additional analyses presented within the supplement regarding subgroups defined by the presence of any pain (AP), defined as both neuropathic and non-neuropathic (see Supplementary) suggest that these DNP-related functional connectivity patterns may extend to the experience of pain more broadly. In this broader context, it should be noted that several studies have reported partial reversals of DMN connectivity changes with reductions in clinical pain after treatment (16,36)或增加与恶化的临床疼痛(静息的变化13,15,45)。因此,当前的结果可以为DNP治疗有重要意义,为干预策略已经被证明能够改善连接在SN和静地区(例如,正念冥想,体力活动干预,认知干预)可以利用那些患有艾滋病毒预防的发展,或导致DNP改善症状。

当前研究的局限性包括使用横断面设计,限制我们的因果关系得出结论的能力。此外,我们的研究仅限于那些艾滋病毒,因而阻碍了评估大脑连接的独特性在这个特定的疾病。此外,我们检查男性样本从而防止女性推广我们的发现,这将是重要的解决未来的工作。同样重要的是要注意,我们的示例有相对较高的教育水平,尽管这个人口因素组没有差异,其有限的范围可能会降低这些研究结果的普遍性。此外,我们的总体样本容量相对较小(n= 63),但使用rs-fMRI可比与其他最近的研究。此外,给我已被证明是健壮的小样本大小,这表明这是一个理想的方法与challenging-to-recruit患者群体调查。尽管如此,未来的工作需要更大样本确定的可复制性亚型中观察到我们的研究和调查的独特within-subgroup连接配置文件。关于优势,应该注意的是,这是第一份研究静息状态功能连通性HIV DNP中的模式。额外的优势包括给我的使用,对简单的功能连通性模型提供改进措施(例如,皮尔森相关,距离)通过提供方向和因果关系网络(18,19,46)。我们的研究也受益于使用多个临床措施评估周围神经病变症状和体征,以及DNP non-neuropathic疼痛严重程度。DNP和non-neuropathic疼痛评估直接获取神经影像数据之前也代表着力量,国家可能会有不同的大脑机制的特征方面的痛苦(24)。

结论

我们报告的小说独特的功能连通性的证据与艾滋病毒相关DNP模式。结果表明减少内静连接(MPFC和PCC)和SN内增加连接(丘脑和ACC)的潜在表现适应疼痛神经病变和/或机制的开发/维护艾滋病DNP,或许反映出不同的大脑对疼痛的反应(例如,减少心不在焉,厌恶增加疼痛,疼痛促进/抑制),虽然需要进一步的研究来测试这些假设更直接。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

这些研究涉及人类受试者进行审核和批准由UCSD机构审查委员会。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

CCHW:概念化的研究;分析和解释数据;起草/修订手稿知识内容。驴:概念化的研究;分析和解释数据;起草/修订手稿知识内容。IAS:解释数据,修订后的手稿的知识内容。圣:解释数据,修订后的手稿知识内容:RJE:设计和概念研究,解释数据,修订后的手稿知识内容。JRK:在数据的采集主要作用,设计和概念研究;解释数据; revised the manuscript for intellectual content. All authors contributed to the article and approved the submitted version.

资金

NIH 5 k23ns079311-05 (RJE) U19AR076737 (IAS) P30MH062512 (RJE) R01AG048650 (RJE),美国退伍军人事务部I01-CX001542 (ANS) i01 - cx - 000816 (IAS)和I01-CX - 001652 (IAS)和VA圣地亚哥医疗体系CESAMH (CCHW ANS)和无痛研究基金会(IAS)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fpain.2022.1004060/full补充材料。

引用