伴侣动物转化疼痛研究的有益作用
b·邓肯x拉塞尔斯
多蒂·c·布朗
迈克尔。g . Conzemius
玛丽·吉尔7,- 1转化研究的痛苦,临床科学、北卡罗莱纳州立大学兽医学院罗利数控、美国
- 2比较痛苦的研究和教育中心,北卡州立大学兽医学院的罗利数控、美国
- 3瑟斯顿关节炎中心,北卡罗来纳大学医学院,教堂山,数控、美国
- 4平移疼痛研究中心,麻醉学,杜克大学,杜伦,数控、美国
- 5全球功效和模型开发、Elanco动物卫生格林菲尔德,美国
- 6临床研究中心、兽医学院、明尼苏达大学,圣保罗,锰、美国
- 7国家神经疾病和中风研究所/国家卫生研究院的贝塞斯达,医学博士,美国
- 8兽医中心食品和药物管理局,美国马里兰州罗克维尔市
自发的同伴痛苦的疾病的宠物动物的使用一直强调的变化,可以帮助改善翻译基础科学的新疗法,作为临床前和临床研究之间的桥梁,与加速批准新疗法的目标。本文关注伴侣宠物狗的效用转化研究回顾什么措施可以测量结果,重要的是,这些措施,结果人类转化研究的重要性。也细节所涉及的实际问题结合伴侣狗为人类治疗性发展。
介绍
这篇评论的产品演示和讨论在一个开放的会议举行的美国国立卫生研究院(NIH)在2017年和2021年,集中讨论了当前状态的专业知识在宠物动物(测量慢性疼痛1)从改善临床兽医,和导致疼痛研究转化。自发的痛苦的疾病的宠物动物的使用一直强调的变化,可以帮助改善翻译基础科学的新疗法,作为临床前和临床研究之间的一座桥梁,减少失败的目标利率的人体临床试验,从而加速批准的新疗法(2- - - - - -4)。当前舆论评论关注伴侣宠物狗的效用转化研究回顾什么措施可以测量结果,重要的是,这些结果的相关措施,以人类的转化研究。也细节所涉及的实际问题结合伴侣狗为人类治疗性发展。
问题与传统转化研究范式为持续性痛和宠物狗可能适合的地方
在美国有超过1亿人患有持续性痛的经济影响6000亿美元每年,至少三分之一的归因于关节炎和其他肌肉骨骼疼痛(5)。虽然现有治疗慢性、持续性痛有明显的局限性,目前的实践转化生物医学研究不是生产新疗法解决这个未满足的需要(6,7)。因此,诱导啮齿动物模型和结果措施用于疼痛研究受到审查,建议改进当前的模型(8)以及开发新的模型和结果的措施更直接适用于普遍痛苦的条件(9,10)。大多数的临床前模型(即“诱导”。,created) to “model” or “mimic” the target clinical conditions (图1)。这些诱导模型增加机械的对疾病的理解,但似乎没有选择新的镇痛药物候选人(工作11)。提高翻译的一个方法是把一些努力在动物研究自发的疾病状况平行的人类疾病,与诱导啮齿动物模型(图2)。
图1。绝大多数(即会引起骨关节炎的临床前模型。创建)模型或模拟目标的临床状况。天然骨关节炎确实存在,在实验室的动物,和动物拥有宠物。
图2。人类药物开发过程的示意图,迹象显示他们的同伴动物研究可能导致和丰富平移模式。
伴侣宠物狗提供一个独特的机会来评估慢性疼痛状态的生理相关疾病的“模型”(3)。肌肉骨骼疾病的主要症状为人类和狗的痛苦,和两个物种当前的治疗目标是管理的痛苦和损失函数相关联。临床和转化数据捕获相关疼痛严重程度和在宠物狗痛苦的影响数据,各种措施已经被开发出来,结果验证和测试。在许多类的化合物有慢性疼痛的研究在同伴动物和人类相同条件下,类似的结果见(表1)(12- - - - - -17)。此外,许多人药物用于治疗疼痛的药物临床上用于治疗疼痛的狗。
表1。虽然相对较小的比较工作,可以看出,在所有类的化合物有研究宠物动物慢性疼痛(骨关节炎、骨肉瘤)和人类相同的条件,同样的结论已经被观察到,但并不总是同意在啮齿动物的身体。
理由将宠物狗的研究纳入转化研究
人类共同条件像癌症,心血管,神经和炎性疾病同样发生在狗,用相似的临床症状(27,28)。一个健康计划(29日)意识到人类和动物的健康和环境的健康紧密的联系在一起。使用伴侣宠物狗作为研究人类条件的自然模型可以更好地反映复杂的遗传,环境、时间和生理的影响相比,存在于人类目的饲养实验动物研究在一个被控制的环境中。
同伴动物与自然发生的长期(长期)由于癌症疼痛,骨关节炎(OA)和椎间盘变性(类)疾病相似的人类疾病。在人类中,腰痛(LBP),包括枸杞多糖由于类,是一个残疾的主要原因。类也发展自发地在狗尾腰椎地区(“腰”)与人类相似的临床症状。chondrodystrophic狗自然产生的类是很常见的,可以作为疾病模型来评估人类类病理生理学和疗法。进行临床研究在狗类,按照类似的国家卫生研究院临床研究标准和比较研究大小作为人类临床试验,是可行的(30.)。其他相似之处人类和自然产生的犬慢性疼痛是下面,但也有局限性与伴侣动物模型应考虑。例如,因素,可能会影响使用犬模型的平移效用包括结扎地位,品种变化,40倍大小的狗品种之间的差异,四足动物和两足人类和犬的寿命短。
宠物动物研究的作用:行/不行的决定
在镇痛治疗的发展,临床前测试是用来确定假定的镇痛与疗效有关,并建立一个毒性概要文件(https://www.fda.gov/patients/drug-development-process/step-2-preclinical-research)。药品的临床前资料去/不方便(GNG)决策的关键。开发药物是费时和昂贵的(31日,32),因此,改善GNG决策是否推进新产品或停止开发是一个重要的评估与重要的金融影响。一般来说,临床前工作完成在健康实验室动物为了预测药物的毒性(安全性)在健康的志愿者,将最初接触到药物在第一阶段的研究。早期的概念(POC)的研究来评估疗效通常表现在啮齿动物实验室诱导疾病的动物模型。然而,这些诱导模型往往不能反映临床疾病状态,目标和标准的结果的措施(例如,反射性测试)不能反映维度影响人类患者疼痛(如流动,疼痛在休息的时候,痛苦的情感组件)(33)。疗效评价(s)与持久的疼痛可能是宠物狗的预测药物将如何执行在第二和第三阶段人体临床试验(3),尽管目前没有证实这个建议(见表1)。此外,POC研究可能提供洞察潜在的副作用和小说,适当的端点来评估这个特定类型的疼痛。
药物疗效研究non-rodent动物测试之前,人类不需要人类药物开发之前FDA批准。然而,它可能提供重要的信息优化GNG决定。在指导临床前评估行业属于人类细胞和基因治疗产品(https://www.fda.gov/media/87564/download),美国食品和药物管理局指出,评估活动和安全的一些产品在动物模型的疾病或伤害可能比使用健康,目的饲养动物。
临床相关的结果的措施是可用的
疼痛影响很多维度的人(生理、感觉、情感、认知、行为和社会文化)(34)。然而,疼痛并不影响这些维度在同等程度上,甚至同样的痛苦的条件可能会影响这些个体与个体维度不同。疼痛如何影响这些因素,形状不同的维度是未知的,但环境和时间相似性自发的宠物狗和人类疾病可能使自发的宠物动物模型比啮齿动物有关。利用这个复杂的模型,结果各种维度影响疼痛的措施是必要的。几个天然痛苦的疾病(主要是肌肉骨骼疼痛与骨关节炎)宠物动物,结果措施非常发达,和结果相关的人类,这些是下面讨论。
相关结果可以测量与骨关节炎疼痛伴宠物狗
临床计量仪器
临床计量仪器(CMI)是临床疾病或一系列相关问题过程中,和响应是基于主题的经验或代理的评估。CMIs可供病人,临床医生、父母和宠物主人才能完成。重点是病人时,通常被称为病人报告结果(PRO)措施,这些都是常用的端点在人类临床试验药物开发。PRO测量来自病人作为衡量病人的感觉或功能通过自我报告或通过面试。有两个学术(35)和管理(https://www.fda.gov/drugs/drug-development-tool-ddt-qualification-programs/clinical-outcome-assessment-coa-qualification-program)协议,这种计量仪器应使用良好的心理原则,开发和测试严格的有效性。FDA /辅酶a资格程序提供咨询端点开发、验证、解释,表示在标签和广告。至少有78 PRO措施最近文献中描述不同程度的有效性评估OA在人类;和支持措施用于评估人类OA超过35年(36)。
动物不能自我报告;然而,宠物主人可以代理的评估慢性疼痛的影响,正如父母使代理的评估他们的孩子。这样所有者评估开发用于人类CMIs使用相同的方法。他们已经验证,并成功地用于许多随机、安慰剂对照、盲法,临床兽医研究旨在评估慢性疼痛治疗的效用。个人工具和获取不同的信息在不同的领域不同影响疼痛(1)测量人类慢性疼痛(类似于建议35)。这些owner-completed CMIs可用于研究利用宠物与自然发生的长期痛苦的疾病和作为临床前评价确定的生物效应提出人类镇痛可以证明在活的有机体内。
几个工具基于业主评估慢性疼痛和疼痛相关函数在狗(1)已被验证。仍然存在突出问题的适当使用这些工具和解释的结果;这些挑战是类似于使用CMIs的挑战在人类临床试验(37)。的一些挑战包括:
•最新CMIs开发评估OA-pain使用系统管理的非甾体抗炎药和验证。CMIs的发展在其他疼痛和测试使用各种镇痛类是必要的。
•应该有一致性的研究如何使用这些工具,以便对比解释的结果,这可能需要详细的管理指南的出版和CMI数据的解释。
•有翻译和语言验证问题考虑尤其是全球临床试验在不同的国家进行。
•使用代理CMIs有挑战设计有效性研究,最大限度地减少潜在的偏见和安慰剂效应的内在主观的使用结果的措施。
•电子版本的有效性的CMIs的最初。改变电子格式或使用不同的设置可能改变获得的响应(38),然而,这些差异可能很小(39)和电子问卷管理在特定的上下文环境中可能导致更好的数据比纸质表格(40)。
•工作需要了解变化对CMI分数代表在动物临床有意义的变化,类似于讨论人类CMI数据(41- - - - - -43)。
身体活动监控
身体活动监控(PAMs)基于个加速器(±陀螺仪和磁强计)提供一个机会来调查病人活动在自然环境以非侵入性的方式在一段时间。几项研究评估使用加速度计在狗相关的活动都算上从这些加速度计与实际行为和动物的运动(44- - - - - -50),最近的研究已表明如何活动监视器可以用来估计行驶距离(51)。与简单的前提,慢性关节疼痛会导致减少活动,和减轻的疼痛将恢复活动,几项研究活动监视器作为客观结果测量评估假定的止痛剂(50,52,53)。然而,这种简单的方法可能不是很敏感的活动改变诱导缓解疼痛。例如,对于缓解疼痛,休息时间可能更宁静的,而活动的强度可能会增加。这样的同步双向活动的变化可能不是发现简单的加法或平均活动。简单的方法使用总数或平均的活动正在雅致,和高频纵向活动加速度计采集的数据被分析的方式允许检测活动模式的变化(54,55)。除了先进的统计方法,正在进行的工作是评估因素,如质心之间的关系和PAM,这可能导致大方差数据(56)。
活动监视器提供客观数据运动在这两种动物和人类,但是我们必须记住,在很大程度上,主人的狗定义他们的狗的活动进行,所以可以有偏见的“客观”测量活动所有者预期的治疗效果。所有者可以促进或限制活动基于假设他们的狗收到活跃或placebo-leading安慰剂效应,我们不会期望从一个真正客观的测量结果。直接翻译是两足动物之间的技术和四足动物应该被避免。两足动物有一个相对可预测的模式或步步态(left-right-left),而他们的步态变化速度(51,57),脚落的顺序仍然是可预测的。相比之下,四足动物的步态和秩序的脚落可以改变(行走,速度、慢跑)有不同的速度。因此,数学PAM算法设计为人们不能直接应用于四足动物,反之亦然。第二,病人的形态学评估时需要考虑PAM数据内部和之间的物种。例如,大丹犬的肢体长度可能是波美拉尼亚人的5倍;相比之下,在人类肢体长度更均匀。同时,生成的特定结果PAM可能不同物种之间的不同的重要性。在膝OA患者最近的一项研究,据报道,数步,和能量消耗与功能最强大的协会评估(58)。这可能是因为绝大多数的人类运动是撒谎,坐着,站着和各种的速度向前运动。虽然这些也是兽医患者常见的运动,并不是不寻常的看到一只狗执行高能源活动(例如,从一个高度等于自己的),会生成一个重力走的2 - 3倍;这些类型的活动将是罕见的人类来执行。这些活动可能会影响疾病的频率(或处理);因此,它可能是更重要的文档重力在兽医病人而不是简单地报告步数。
的前提下人类和兽医由慢性疼痛患者的负面影响和活性低于健康同行已被接受(1,58)。然而,在OA患者的研究,据报道,“慢性疼痛的日常身体活动的影响是相对小的”(59)。这是一个类似的结论比较客观地测量移动相关的另一项研究活动在健康对照组和OA患者,发现控制移动相关活动要明显高于OA患者;尽管,只有2.9% (60)。然而,重要的是要强调,相对较少的工作已经执行用人PAMs在人类慢性疼痛的研究中,和到目前为止的数据分析一直是非常简单的。缺乏自我报告动物可能已经创造了更多的强调发展代理目标结果的措施,但是如果这些是用于平移疼痛的研究中,与人类需要更好的理解。这意味着更多的工作在人类做个加速器与疼痛可能是必要的。最近的出版物描述动物慢性疼痛研究优先级(61年)确定几个PAMs的局限性。许多这些局限性的存在无论物种和提供研究的机会,以便使用PAM和报告之间可以更好的翻译和所有病人患有慢性疼痛。
步态分析
利用步态分析作为一个结果测量几十年来一直在动物和人。最大的转化的机会是与地面测量反应部队(平)通过力或压力平台步态分析狗。在测量的技术方面有细微的差别平在狗和人。首先,四足动物,狗可以踩一个力板有超过一只脚而走(62年)。限制,狗体重大于∼20公斤研究当使用一个标准(例如,AMTI)力平台因为他们的步幅是适合一个脚步一次力板(图3)。或者,一个压力平台或通道可用于各种规模的狗自平捕获每个脚。第二,狗一般不知道力平台在走道的位置。这是有利的步态不变在每个试验中,但正因为如此,可能需要额外的试验来收集相应的数据。最后,使用软件特定的四足动物。尽管有这些差异,动态步态分析的基本原理是相同的,人类和兽医研究中使用的设备是相同的(例如,AMTI力平台或Tekscan走道压力平台)。两种平(垂直力峰值(聚乙烯醇缩甲醛)、垂直脉冲(VI),上升和下降的斜坡)评估和需要控制的速度和加速度,定义一个有效的试验,并建立数据将被如何评价(例如,多变量分析,评价不对称,平均多个试验,提高团体意味着与个人主体相比,自己的底线)。最佳实践的测量和报告平狗最近发布的(63年)。
图3。肢体使用可以非常精确地测量了狗,就像在人类,平台使用武力。这张照片显示了一个宠物狗步态在双串联串行AMTI力平台安装在人行道的中心测量肢体使用,这是如何受到关节疼痛的影响。图片版权属于NC州立大学。
动态步态分析在狗和人的相似之处并不局限于技术方面的测量结果。而动态步态的变化可以从机械步态的变化(例如,一个肢体明显短于;肢体功能异常),一旦这些与关节疼痛消除人口研究,它是合理的建议步态分析作为一个好的,和客观的、间接估计乐章的痛苦。虽然平不内在的痛苦,他们可以正确的表型,作为代理的痛苦。基于这个前提,平已被用于评估疼痛继发于自发的骨关节炎(OA)的抑制(膝盖),髋部和肘部client-owned狗,和治疗的缓解效应(64年- - - - - -68年)。镇痛治疗的调制效应在狗与关节疼痛支持平断言,在这种情况下肾小球滤过率(gfr)的变化反映了变化的乐章的痛苦。类似使用测量平一直在进行人类与膝关节OA (69年- - - - - -71年)。测量天然气采收率与痛苦之间可能有直接转译工具兽医病人和人类。
定量感觉测试
定量感觉测试(QST)是一个心理测试用来量化躯体感觉功能(72年)。评估应对外部应用物理刺激,如压力、热或冷用于提供信息的功能感觉系统。QST雇佣一个或多个模式的应用(如机械、热)的刺激。分级的刺激强度(例如,可衡量的部队或温度)应用于一个固定的刺激,或增加刺激,可能代表有害或非疼痛程度的刺激。特定的测试是诱发躯体感觉的端点响应(Suokas et al ., 2012);在人类这将通常是一个口头报告,同时在动物行为指标评估(72年)。
最近的研究表明,QST评估变化在人类和狗与OA是相似的。人类OA患者与健康对照组相比,展现广泛的痛觉过敏,促进疼痛的时间总和,并减少活动的下行内源性镇痛系统(73年- - - - - -76年)。类似的躯体感觉的变化被发现狗(77年- - - - - -79年)受天然OA的影响。此外,逆转QST-assessed痛觉过敏全关节置换后发现狗与髋关节OA接受全髋关节置换术(80年全髋关节(后),如发现在人类81年)或膝盖(82年)替代。相对较少的工作一直在进行人类使用QST评估镇痛功效,尽管最近非甾体抗炎药有最小影响下行内源性镇痛系统(83年)和最近报告了类似的结果在狗OA管理一个非甾体抗炎药。人类的一些工作都集中在使用QST定义表型和预测这些表型人群的镇痛疗效(84年,85年),很有可能同样的方法可用于宠物的动物。有很多的潜力转化效用QST形态,但在人类和动物有不同的措施。人类可以描述不同刺激的感觉,和措施的“第一检测”,“痛苦”和“最大容忍痛苦”是可以衡量的,而端点在动物研究是基于反应或撤退。在人体研究,需要在研究标准化的方法。
疼痛的撤军反射
NWR通常是通过测量记录肌(EMG)对周围神经电刺激(86年)。在人类中,有一个健壮的密切相关性引起NWR所需的阈值电流强度和主题的疼痛阈值导致兴趣NWR在疼痛研究的使用。便利化NWR连同增加主观疼痛感已经被证明在人类模型的二级痛觉过敏(87年)包括OA (88年- - - - - -90年)表明NWR的增加是一个有用的和客观的中枢敏化的生物标志物。方法研究了狗(91年- - - - - -93年)和它的使用与天然宠物狗OA被描述,尽管需要大量稳重犬病人可能限制NWR的效用作为测量结果(94年)。迄今为止,NWR没有被用于人类或动物来测试antihyperalgesic或止痛药止痛剂的影响,和NWR的临床相关性结果相对未定义。
其他结果的措施
有最近呼吁发展和就业扩大人类OA组结果的措施,包括客观指标(95年)。文献通常包括在兽医,事实上往往依赖于,由于缺乏自我报告的客观测量。建议在人类都可以测量结果措施与OA狗痛苦,突显出这些自发的平移效用模型。此外,其他维度影响慢性疼痛的上下文中有潜力成为衡量犬OA的痛苦。在人类中,慢性关节和肌肉骨骼疼痛对认知功能有负面影响(96年,97年)。2017年虽然不是讨论爪子,措施的认知功能狗已经开发出来,并用于宠物狗(98年)。
癌症疼痛的结果措施狗
生物相似性犬和人类骨肉瘤(OSA)平移癌症疼痛的狗一个有前途的模型研究。相似之处包括匹配的生物学行为,类似的治疗反应,几乎相同的组织学特点、基因表达和共享全球签名(99年,One hundred.),但有一个> 10倍增加犬阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的发病率相比,人类的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。就像人类一样,狗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与疼痛相关(101年,102年),研究显示犬阻塞性睡眠呼吸暂停综合症细胞表达疼痛的配体(103年)。大多数阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是阑尾的因此,犬类的所有结果措施开发OA可能可以应用于犬阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(104年)。事实上,肢体使用放射治疗后肢体使用目标力板测量(评估阻塞性睡眠呼吸暂停综合症105年)。延长病程,而动物模型中,允许临床相关功效数据收集从适当数量的主题,和狗的整体寿命短,与人类相比,提供了一次病程时间框架内合理的数据收集。犬阻塞性睡眠呼吸暂停综合症模型已经在某些化合物前进不可或缺的人类临床试验,例如,物质P-saporin (ClinicalTrials.gov标识符:NCT02036281) (17,106年)。
神经性疼痛的结果的措施
变得清晰,神经性疼痛可以出现在许多条件,如癌症和慢性炎症条件,所有这些会导致不同程度的物理损害神经系统。神经性疼痛影响到90%的人患有慢性脊髓损伤(SCI),在兽医和SCI也是常见患者(107年)。QST方法开发的狗与OA应用于品种在SCI后椎间盘挤压常发生(108年)。QST方法可能允许改变躯体感觉处理的测量与SCI作为代理的神经性疼痛。然而,这些措施增加了复杂性,明显改变了SCI后感觉可能是由于不能系统的功能由于物理中断,在解剖学上的障碍相比,完整的系统(如骨关节炎的情况),这必须仔细导航在动物无法描述的感觉。的确,开发结果的障碍措施之一的神经性疼痛宠物狗是人类的严重依赖口头描述符描述和诊断神经性疼痛。尽管如此,几个条件在狗似乎模仿人类的神经性疼痛。Chiari-like畸形在骑士查理王猎犬长期以来一直被认为是与神经性疼痛和头痛(109年),最近一直在尝试开发owner-based问卷(110年,111年)和QST (112年)来衡量这种疼痛。椎间盘疾病疼痛,神经根截留,神经根肿瘤和舔肉芽肿都认为是神经性疼痛,但发展的措施尚未全面探索结果。
实际考虑当使用宠物动物研究“人”治疗药物开发
调查中自然产生的疼痛伴宠物狗可能提供临床相关的端点,使用结果措施,正如上面所讨论的,相似的端点在人类的随机临床试验(相关的),结果,重要的是,人类相关的措施。在很多情况下这转化的机会提供了一个接近的角度对人类疼痛评估疼痛相比,诱导行为实验室物种(113年,114年)。因此,这种策略可以被认为是桥接,与直接从诱导动物疼痛研究对人类的临床试验。需要考虑以下因素进行的一项研究时兽医病人患有持续性痛(例如,OA),以确保研究结果是有效的,并适当地进行研究。
随机临床动物实验可以设计并进行可比人类相关的严密性。的设计研究涉及宠物动物可以,而且应该包括随机化、致盲,适当控制和质量保证(图4)(115年)。此外,该协议应包括措施结果的描述,一个指定先天的成功的定义、评估不良事件和掩蔽过程(116年)。优化研究权力是一种常见的挑战,可以通过设计多机构研究研究。使用统计,按照良好的临床实践研究(GCP)和咨询合同研究组织(CRO)发病前研究应该考虑。所有这些研究设计因素是可以完成的,还有一些横,专门进行兽医研究可以帮助促进这些方面。不像人类医学(clinicaltrials.gov),没有要求注册临床试验的动物物种。有一个可选的注册中心由美国兽医协会(兽医)(https://ebusiness.avma.org/aahsd/study_search.aspx)。
图4。临床研究设计考虑伴侣犬研究持续疼痛作为人类止痛剂发展的概念。
许多宠物主人预计,寻求高水平兽医护理和愿意宠物参加临床研究(117年)。知情同意从宠物主人是至关重要的,应包括所有潜在的患者风险的准确描述,好处,对人体健康潜在的好处,他们的宠物的可能性被随机的试验性治疗组和安慰剂组,参与研究的自愿性质,所有者退出他们的宠物的能力从一项研究没有偏见,和描述的一个救援或例外条款。为了沟通风险、安全数据生成的狗给药方案提出的概念验证研究需要。这常常已经生成的一部分执行工作的试验性新药(印第安纳州)应用程序。不言而喻,狗是大于啮齿动物,和更多的活性药物成分(API)需要狗的研究。研究赞助商将涵盖所有与该研究相关的成本,和其他激励可以建在参与,但不应该用于压力所有者拥有宠物参与研究,本质上有一些风险。要求监督这样的研究因国家而异。例如,在英国,随机、安慰剂对照临床研究需要内政部批准。这些需求是非常合适的,保护主人,宠物,调查人员和赞助商参与这项研究。虽然在其他国家的规定可能不同,作者坚信客户同意书,研究设计,背景信息应由机构伦理审查委员会审查或一些独立政党,没有利益冲突,以确保该研究伦理和合理的。 Part of ethical review should be to ensure the study is designed and powered appropriately to avoid statistical errors.
一名兽医应该参与和监督的动物个体参与任何研究。有各种各样的装备精良的兽医网站和专业知识参与控制的宠物动物研究。许多兽医机构具有相同的诊断和程序功能作为人类的医院。临床与转化科学奖项一个健康联盟(COHA:https://www.ctsaonehealthalliance.org/)是一个网络的兽医医学院校(一些与CTSA目前医学院校)影响动物和人类研究自然发生的疾病(如心血管疾病、癌症、关节炎等)(3)。COHA目的之一是建立一个网络设施进行宠物动物的临床研究根据一组标准有关动物福利、数据收集、质量控制和质量。除了私人和公共兽医学校,全国众多私人兽医医院专家进行高质量的研究。
成本和速度完成此类研究中常见的问题,提出早期的讨论考虑这些转化概念验证研究。所需的动物数量,持续时间和复杂性研究的成本。作为一个例子,一个典型的OA疼痛研究,筛选和评估治疗几个月,可能会花费2000美元到6000美元每主题,包括所有参与研究人员和相关的成本。样本量估计应基于具体的治疗,治疗类,给药途径,就读表型,结果工作措施。然而,作为一个例子,一项研究评估一个关节内的治疗,一个期望∼5.0%体重改变聚乙烯醇缩甲醛(4.5)和SD,需要∼19科目每组研究0.9的力量。这样的成功的研究依赖于谨慎选择适当的表型。一项研究评估系统性镇痛相当于非甾体抗炎药,owner-evaluated结果,需要更大的样本量。例如,使用最大的公开数据集(18),CBPI作为一个结果测量,并假设成功响应率0.51非甾体抗炎药,和0.25与安慰剂组,每组50个狗有研究的80%,和65只狗在每组90%的研究力量。这些提供的例子,但是作者强调需要计算样本大小根据治疗的特殊环境,研究和目标。
电子数据采集可以减少时间第一个数据读出,并在研究中常用的宠物狗。随着要求的动物数量增加,有研究在多个网站减少了入学时间。一般来说,作者的经验是,退出率很低,业主同意有宠物的研究正在进行,因为宠物的潜在好处,或其他宠物和人(117年)。
这样的研究已经由人类制药公司(118年),同时由nih研究团队(17,20.,106年)。
发现伴侣宠物动物的角色/反向翻译
药物开发项目将会失败如果他们的生物学基础不健全。基础科学的工作是否与临床相关条件将取决于临床状况是否同样的神经生物学机制模型中被调查。在这方面,从自然发生的疾病状态的评估组织可以提供的信息神经生物学自然疾病痛苦的状态,从而帮助定义潜在的目标。越来越多的兴趣这一普遍的方式来调用反向翻译,或者更好的,多向翻译与神经生物学的证据,从目标条件被用来通知基本机械的研究(119年)。最近的研究人类的背根神经节(DRG)组织清楚地显示重要神经生物学的差异从啮齿动物(120年),这表明假设目标有效性应该小心地执行基于啮齿动物神经生物学。从人类组织并不总是容易获得,但是外围组织很容易获得数以百万计的宠物狗(联合每年接受手术121年),中枢神经系统组织可能是可用的通过老板同意从成千上万的狗每年安乐死OA-associated疼痛。如果上述措施结果用于表型宠物的疼痛,然后从这样的组织可以获得的信息指出小说相关的通路,最近被证明(122年,123年)。由于认识到天然大型动物疾病模型的实用程序(例如,马、牛、羊、山羊、猪和狗),有最近的发展在体外和体外技术中使用的类似啮齿动物工作,延长的效用大动物模型(124年)。
犬类健康福利
虽然本文已经讨论的推力的潜在效用研究疼痛伴侣动物,特别是狗,通知和促进镇痛治疗的发展在人类中,对犬类健康有重要的潜在好处。信息聚集在“概念验证”的研究过程中,与自然产生的疾病,在同伴的狗总是创建信息如何控制疼痛伴宠物狗。此类信息,结合安全数据往往是来自工作的狗,可以形成一个兽医的治疗的基本原理发展项目。兽医产品批准过程通常是由FDA兽医中心。
结论
在过去的25年里,已经取得了许多进步发展中测量慢性疼痛的方法通过宠物动物的主观和客观的方法。大多数的工作都集中在慢性关节疼痛和慢性疼痛的一些工作在其他领域如神经性疼痛和癌症疼痛。这些测量的进步促进考虑使用这些自然发生在转化研究慢性疼痛模型,主要是为了通知人员的潜在效用治疗人类慢性疼痛治疗。自然发生的慢性疼痛在宠物可能更好地反映复杂的遗传,环境、时间和生理的影响存在于人类目的饲养实验动物相比,在一个被控制的环境中。从研究利用信息反应在这些模型假定的疗法可能有助于使平移疼痛研究更高效和成功。
作者的贡献
所有作者都参与了概念、起草、编辑、审查和批准最终的提交。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
作者宣布会议(PAW2017)本文是基于财务支持的行业和非营利性组织:勃林格殷格翰的发言,IASP非人痛苦特殊利益集团,Zoetis, Elanco, Vetoquinol, IITC, Nexvet研究所。作者DCB受雇于Elanco动物健康但DCB的贡献反映DCB的观点,和资助者都没有参与本文的写作或提交出版的决定。
确认
PAW2017会议能够在美国国立卫生研究院举行,免费的代表,通过工业和非营利组织的慷慨支持:黄金:勃林格殷格翰的发言,IASP非人痛苦特殊利益集团,Zoetis;银:Elanco Vetoquinol;铜:IITC Nexvet;研究所。我们感激的相当大的现场支持团队在美国国立卫生研究院,和北卡州立大学兽医的继续教育办公室后勤组织的活动。
作者免责声明
在这篇文章中表达的观点是作者的,不一定反映美国食品和药物管理局的官方政策,或美国国立卫生研究院。
的利益冲突
DCB受雇于Elanco动物健康。BDXL已收到咨询从勃林格殷格翰的发言和演讲酬金,Zoetis, Elanco Nexvet和椅子的IASP非人痛苦特殊利益集团。其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
引用
1。拉塞尔斯BDX,布朗,Conzemius毫克,吉尔M,欧斯卡ML, Sharkey M .测量在同伴动物慢性疼痛:疼痛的讨论动物车间(爪子)2017。兽医J。(2019)250:71-8。doi: 10.1016 / j.tvjl.2019.07.001
2。Klinck MP, Mogil JS,莫罗M, Lascelles BDX, Flecknell PA, Poitte T, et al .平移疼痛评价:自然动物模型可能丢失的链接吗?疼痛。(2017)158(9):1633 - 46所示。doi: 10.1097 / j.pain.0000000000000978
3所示。拉塞尔斯BDX布朗,Maixner W, Mogil JS。自发的同伴动物痛苦的疾病可以促进慢性疼痛治疗人类的发展。Osteoarthr Cartil。(2018)26 (2):175 - 83。doi: 10.1016 / j.joca.2017.11.011
6。干草M,托马斯DW,克雷格黑德杰,Economides C,罗森塔尔j .试验性药物临床开发成功率。生物科技Nat》。(2014)32 (1):40-51。doi: 10.1038 / nbt.2786
7所示。Contopoulos-Ioannidis DG, Ntzani E,埃尼迪斯JP。翻译的非常有前途的临床应用基础科学研究。地中海是J。(2003)114 (6):477 - 84。doi: 10.1016 / s0002 - 9343 (03) 00013 - 5
8。萨德勒柯,Mogil JS, Stucky CL。创新和先进的建模和测量疼痛的动物。Nat转速>。(2022)23 (2):70 - 85。doi: 10.1038 / s41583 - 021 - 00536 - 7
9。无角的M,怀特塞德GT。测量,实现平动痛苦的骨关节炎临床前体内研究的意义。Osteoarthr Cartil。(2017)25 (3):376 - 84。doi: 10.1016 / j.joca.2016.08.007
10。Mogil JS。跨物种的可译性疼痛。费罗斯反式R Soc Lond B Sci杂志。(2019)374 (1785):20190286。doi: 10.1098 / rstb.2019.0286
13。布朗,贝尔M,罗兹l .治疗成功的定义当狗短暂痛苦库存是用来评估carprofen治疗疼痛和炎症的控制与骨关节炎的狗。是J兽医Res。(2013)74 (12):1467 - 73。doi: 10.2460 / ajvr.74.12.1467
14。拉塞尔斯BD, Knazovicky D, B, Freire M, Innes摩根富林明,AC, et al . canine-specific anti-nerve生长因子抗体缓解疼痛和改善流动性和功能在狗与退行性关节疾病有关的疼痛。BMC兽医Res。(2015)11:101。doi: 10.1186 / s12917 - 015 - 0413 - x
15。莱恩NE施尼策尔TJ Birbara CA, Mokhtarani M,谢尔顿DL,史密斯博士,et al。Tanezumab治疗膝骨关节炎的疼痛。N拉米夫地中海。(2010)363(16):1521 - 31所示。doi: 10.1056 / NEJMoa0901510
16。马列年代,样本SJ,施瓦茨Z, Nemke B,雅各布森PB, Cozzi EM, et al .镇痛治疗对临床结果的影响措施在随机对照试验使用client-owned狗与髋关节骨关节炎。BMC兽医Res。(2012)8:185。doi: 10.1186 / 1746-6148-8-185
17所示。米勒F, Bjornsson M, Svensson O, Karlsten r .经验与自适应设计研究研究骨关节炎患者。当代中国新药临床试验。37 (2014)(2):189 - 99。doi: 10.1016 / j.cct.2013.12.007
18岁。布朗,Agnello K, Iadarola乔丹。鞘内resiniferatoxin狗模型:在骨癌疼痛的疗效。疼痛。(2015)156 (6):1018 - 24。doi: 10.1097 / j.pain.0000000000000115
19所示。Iadarola MJ, Sapio先生,Raithel SJ,布朗·AJ,直流。长期缓解疼痛由单一resiniferatoxin关节内注射、狗骨关节炎的Trpv1受体激动剂。疼痛。(2018)159:2105-14。doi: 10.1097 / j.pain.0000000000001314
20.Sapio先生、Neubert JK LaPaglia DM,很D,凯勒JM, Raithel SJ, et al .疼痛控制通过选择性chemo-axotomy集中投射Trpv1 +感觉神经元。中国投资。(2018)128 (4):1657 - 70。doi: 10.1172 / JCI94331
21。布朗,Agnello k .鞘内物质P-saporin狗:在骨癌疼痛的疗效。麻醉学。(2013)119 (5):1178 - 85。doi: 10.1097 / ALN.0b013e3182a95188
22。威斯AJ, Rathbun M,屁股太,马尔克姆斯SA Richter PJ,奥斯本公斤,et al。鞘内药物P-saporin狗:分布、安全、和脊髓neurokinin-1受体消融。麻醉学。(2013)119 (5):1163 - 77。doi: 10.1097 / ALN.0b013e3182a95164
23。Rausch-Derra L,许米,沃福德J,罗兹L .前瞻性随机,蒙面,grapiprant安慰剂对照临床研究多点,一个Ep4前列腺素受体拮抗剂(pra),与骨关节炎的狗。J兽医Int地中海。(2016)30 (3):756 - 63。doi: 10.1111 / jvim.13948
24。金Y,史密斯C,胡锦涛L, Coutant DE, Whitehurst K,菲普斯K, et al . Ly3127760,选择性前列腺素E4 (Ep4)受体拮抗剂和塞来昔布:药理的比较资料。中国Transl Sci。(2018)11 (1):46-53。doi: 10.1111 / cts.12497
25。史蒂文斯RM,欧文J,游泳J, Nieves Y,古埃德K, Burges R, et al .随机、双盲、安慰剂对照试验的intraarticular trans-capsaicin与骨关节炎疼痛的膝盖。关节炎Rheumatol。(2019)71(9):1524 - 33所示。doi: 10.1002 / art.40894
26岁。布朗,波士顿RC,法勒JT。力板比较步态分析和所有者评估疼痛使用犬短暂疼痛库存与骨关节炎的狗。J兽医Int地中海。(2013)27(1):比如22 - 30。doi: 10.1111 / jvim.12004
27。Lequarre,安德森L,安德烈C,弗雷德霍姆M, Hitte C,里氏T, et al。领袖:欧洲计划利用犬基因组结构的解体复杂的疾病在人类和狗。兽医J。(2011)189 (2):155 - 9。doi: 10.1016 / j.tvjl.2011.06.013
28。蔡KL,克拉克,墨菲柯。理解遗传疾病使用狗和人类的同伴模型系统。Mamm基因组。(2007)18 (6):444 - 51。doi: 10.1007 / s00335 - 007 - 9037 - 1
29。主动哦。可以在:https://onehealthinitiative.com/(2021年1月19日访问)。
30.汤普森K,摩尔年代,唐年代,Wiet M, Purmessur d chondrodystrophic狗:一个临床相关的中型动物模型研究椎间disc-associated脊柱疼痛。乔的脊柱。(2018)1 (1):e1011。doi: 10.1002 / jsp2.1011
31日。摩根,Grootendorst P, Lexchin J,坎宁安C, Greyson d .药物开发的成本:系统回顾。卫生政策。(2011)100 (1):4-17。doi: 10.1016 / j.healthpol.2010.12.002
32。DiMasi是的,格拉博夫斯基汞、汉森RW。制药业的创新:新研发费用的估计。J卫生经济学。(2016)47:20-33。doi: 10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012
33。张黄T,林SH、Malewicz纳米Y, Y,尹浩然,高尔丁。识别所需的途径应对行为与持续的疼痛。自然。(2019)565 (7737):86 - 90。doi: 10.1038 / s41586 - 018 - 0793 - 8
35。德沃金RH, Turk,法勒JT, Haythornthwaite是的,詹森MP, Katz NP, et al .核心措施慢性疼痛的临床试验结果:immpact建议。疼痛。(2005)113 (1 - 2):9-19。doi: 10.1016 / j.pain.2004.09.012
36。Lundgren-Nilsson, Dencker, Palstam, G,霍顿MC, Escorpizo R, et al . Patient-reported骨关节炎的结果测量:系统的搜索和查看他们的使用和心理属性。限制型心肌病开放。(2018)4 (2):e000715。doi: 10.1136 / rmdopen - 2018 - 000715
37岁。穆勒C,盖恩斯B,格伦M, B, Arrufat K, Innes J, et al .临床评价计量仪器与骨关节炎的狗。J兽医Int地中海。(2016)30(3):836 - 46所示。doi: 10.1111 / jvim.13923
38。吴RC,索普K,罗斯H, Micevski V,马尔克斯C,施特劳斯SE。比较管理调查问卷通过互联网某月在心力衰竭患者:随机对照试验。J地中海互联网Res。(2009)11 (1):e3。doi: 10.2196 / jmir.1106
39岁。Vleeschouwer M, Schubart CD, Henquet C, Myin-Germeys我范Gastel佤邦,Hillegers MH, et al .评估类型有关系吗?测量不变性分析的在线社区和纸笔评估的评估心理经验(角)。《公共科学图书馆•综合》。(2014)9 (1):e84011。doi: 10.1371 / journal.pone.0084011
41岁。法勒JT,年轻的JP Jr .) LaMoreaux L, Werth杰,普尔RM。临床慢性疼痛强度的变化测量的重要性,11个数字疼痛评定量表。疼痛。(2001)94 (2):149 - 58。doi: 10.1016 / s0304 - 3959 (01) 00349 - 9
42。Salaffi F, Stancati Silvestri CA, Ciapetti,格拉希w .最小临床重要的变化在慢性肌肉骨骼疼痛强度测量数值评定量表。欧元J疼痛。(2004)8 (4):283 - 91。doi: 10.1016 / j.ejpain.2003.09.004
43。客纳罕PG,德沃金RH,施尼策尔TJ,鲍姆F, Bushmakin AG) Cappelleri JC, et al . Womac意义within-patient变化:3的研究tanezumab的结果是严重的髋关节或膝关节骨关节炎患者。J Rheumatol。(2022)49:615-21。doi: 10.3899 / jrheum.210543
44岁。汉森BD, Lascelles BD,基恩BW,亚当斯AK,汤姆森AE。评价加速度计的家庭监测自发活动的狗。是J兽医Res。(2007)68 (5):468 - 75。doi: 10.2460 / ajvr.68.5.468
45岁。马丁千瓦,奥尔森,邓肯•CG Duerr调频。附件的方法基于重力感应的影响在狗活动数据。BMC兽医Res。(2017)13 (1):48。doi: 10.1186 / s12917 - 017 - 0971 - 1
46岁。普雷斯顿T, Baltzer W, Trost加速度计效度和位置变化的检测身体活动在受控条件下的狗在跑步机上。Res兽医科学。(2012)93 (1):412 - 6。doi: 10.1016 / j.rvsc.2011.08.005
47岁。山药PS, Penpraze V,年轻的D,托德,女士Cloney广告,Houston-Callaghan KA, et al .有效性、实用性和可靠性来个加速器长短的习惯性的身体活动测量的狗。J小动物Pract(2011)52 (2):86 - 91。doi: 10.1111 / j.1748-5827.2010.01025.x
50。布朗,波士顿RC,法勒JT。使用一个活动监视器检测对治疗的反应与骨关节炎的狗。J是兽医协会。(2010)237 (1):66 - 70。doi: 10.2460 / javma.237.1.66
51。榎本失败Eskander BS,理发员M,埃文斯RB, M, Lascelles BDX, Conzemius毫克。相关活动数据在正常狗的距离。可以J兽医Res。(2020)84 (1):44-51。PMID: 31920217
52岁。Wernham BG, Trumpatori B,哈希J, Lipsett J,戴维森G, Wackerow P, et al .剂量减少meloxicam狗osteoarthritis-associated疼痛和活动能力受损。J兽医Int地中海。25 (2011)(6):1298 - 305。doi: 10.1111 / j.1939-1676.2011.00825.x
53岁。沃尔顿MB, Cowderoy EC, Wustefeld-Janssens B, Lascelles BD, Innes摩根富林明。Mavacoxib和meloxicam犬骨关节炎:一个随机临床对照试验。兽医矩形。(2014)175 (11):280。doi: 10.1136 / vr.102435
54。格伦,我Alfaro-Cordoba M,汤姆森AE,值得交流,Staicu点,Lascelles BD。使用功能数据分析来评估活动的自发模型退化性关节疾病相关疼痛的猫。《公共科学图书馆•综合》。(2017)12 (1):e0169576。doi: 10.1371 / journal.pone.0169576
55。格伦我,参孙博士,Lascelles BDX。功能的线性建模活动数据显示analgesic-mediated改善睡眠与自发的狗骨关节炎疼痛。Sci代表。(2019)9 (1):14192。doi: 10.1038 / s41598 - 019 - 50623 - 0
56。约翰逊的助教,Gordon-Evans WJ,拉塞尔斯BDX Conzemius毫克。确定质心在异构的狗。《公共科学图书馆•综合》。(2022)17 (4):e0267361。doi: 10.1371 / journal.pone.0267361
57。萨罗城AI, Bezodis, Batterham,科文DG。精英冲刺:运动员步频和步长分别是依赖吗?医学科学的体育锻炼。43 (2011)(6):1055 - 62。doi: 10.1249 / MSS.0b013e318201f6f8
58岁。艾伦KD, Lo G, Abbate LM,前者Floegel助教,林奎斯特JH,带给人C, et al。综合措施的身体活动和疼痛联系功能的评估比独自在膝骨关节炎疼痛。中国Rheumatol。(2019)38 (8):2241 - 7。doi: 10.1007 / s10067 - 019 - 04530 - 4
59。van den Berg-Emons RJ Schasfoort FC,德·沃斯·拉商量JB,斯塔姆HJ。慢性疼痛的日常身体活动的影响。欧元J疼痛。(2007)11 (5):587 - 93。doi: 10.1016 / j.ejpain.2006.09.003
60。de Groot IB,商量JB,斯塔姆HJ Verhaar农协。实际日常身体活动晚期髋关节或膝关节骨关节炎患者与健康对照组相比。Osteoarthr Cartil。(2008)16 (4):436 - 42。doi: 10.1016 / j.joca.2007.08.010
61年。拉塞尔斯BDX,布朗,Conzemius M,吉尔M,欧斯卡ML, Sharkey M .测量在同伴动物慢性疼痛:优先级为未来研究和开发基于讨论动物痛苦的车间(爪子)2017。兽医J。(2019)252:105370。doi: 10.1016 / j.tvjl.2019.105370
63年。Conzemius毫克,托雷斯BT,缪尔P, R,埃文斯Krotscheck U, Budsberg美国最佳实践测量和报告地面部队在狗的反应。兽医杂志。(2022)51 (3):385 - 96。doi: 10.1111 / vsu.13772
64年。Innes摩根富林明,Fuller CJ,格罗弗·凯利,摩根富林明燃烧。随机双盲安慰剂对照平行小组研究P54fp治疗骨关节炎的狗。兽医矩形。(2003)152 (15):457 - 60。doi: 10.1136 / vr.152.15.457
65年。Vijarnsorn M, Kwananocha我Kashemsant N, Jarudecha T, Lekcharoensuk C,比尔B,等。基于海洋的脂肪酸化合物的有效性(pcso - 524)和firocoxib犬骨关节炎的治疗。BMC兽医Res。(2019)15 (1):349。doi: 10.1186 / s12917 - 019 - 2110 - 7
66年。Conzemius MG,埃文斯RB。照顾狗跛的骨关节炎的安慰剂效应。J是兽医协会。(2012)241 (10):1314 - 9。doi: 10.2460 / javma.241.10.1314
67年。沃尔顿MB, Cowderoy E,拉塞尔斯D, Innes摩根富林明。构造和效标效度的评价“狗利物浦骨关节炎”(负载)临床计量仪器和比较两个其他乐器。《公共科学图书馆•综合》。(2013)8 (3):e58125。doi: 10.1371 / journal.pone.0058125
68年。莫罗米西尔,B, Doucet M,文森特•G Martel-Pelletier J, Pelletier JP。licofelone狗与临床骨关节炎的效果。兽医矩形。(2007)160 (17):584 - 8。doi: 10.1136 / vr.160.17.584
69年。Boyer KA,焦虑女士,阿赛J, Giori新泽西,Andriacchi TP。步态参数的灵敏度的影响抗炎和阿片类药物治疗膝骨关节炎患者。J . Res。(2012)30 (7):1118 - 24。doi: 10.1002 / jor.22037
70年。阿赛杰,Boyer KA, Andriacchi TP。步态分析的重复性测量膝关节骨关节炎患者的疼痛严重的慢性疼痛。J . Res。31(2013)(7):1007 - 12所示。doi: 10.1002 / jor.22228
71年。克劳森B, Holsgaard-Larsen,桑德迦J,克里斯滕森R, Andriacchi TP,鲁斯。影响膝关节负荷指令的镇痛剂使用与膝骨关节炎患者的神经肌肉运动:研究协议随机、单盲、对照试验(exerpharma试验)。试用。(2014)15:444。doi: 10.1186 / 1745-6215-15-444
72年。亨特J, Knazovicky D,拉塞尔斯BDX马雷尔J .定量感觉测试与痛苦的疾病:狗一个窗口对疼痛的机制?兽医J。(2019)243:33-41。doi: 10.1016 / j.tvjl.2018.11.007
73年。巴贾杰P, Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen l .骨关节炎及其与肌肉痛觉过敏协会:一个实验对照研究。疼痛。(2001)93(2):107 - 14所示。doi: 10.1016 / s0304 - 3959 (01) 00300 - 1
74年。劳尔森劳尔森Arendt-Nielsen L,聂H, MB, BS,玛德琳P,西蒙森哦,et al。敏感膝骨关节炎患者的痛苦。疼痛。(2010)149 (3):573 - 81。doi: 10.1016 / j.pain.2010.04.003
75年。刘易斯GN,大米哒,McNair PJ。条件疼痛调制在人群慢性疼痛:系统回顾和荟萃分析。J疼痛。(2012)13 (10):936 - 44。doi: 10.1016 / j.jpain.2012.07.005
77年。赵千瓦,哈希J,迈耶斯R, Lascelles BDX。自发的骨关节炎的影响条件的疼痛调制犬模型。Sci代表。(2020)10 (1):1694。doi: 10.1038 / s41598 - 020 - 58499 - 1
78年。Knazovicky D, Helgeson ES、案例B,格伦我,Maixner W, Lascelles BD。广泛的躯体感觉的敏感性在天然犬骨关节炎模型。疼痛。(2016)157 (6):1325 - 32。doi: 10.1097 / j.pain.0000000000000521
79年。威廉姆斯博士Kirkpatrick AE,格里菲斯E,贝尼托·J,哈希J, Lascelles BD。热的可行性和可重复性定量感觉测试在正常狗和狗后肢osteoarthritis-associated疼痛。兽医J。(2014)199 (1):63 - 7。doi: 10.1016 / j.tvjl.2013.11.003
80年。托马斯,林。DJ,罗伊SC, Motsinger-Reif, Lascelles BD。机械阈值和边缘之间的关系用狗的关节oa-associated疼痛和减轻疼痛的调节作用在全髋关节置换机械阈值。兽医杂志。43 (2014)(5):542 - 8。doi: 10.1111 / j.1532 - 950 x.2014.12160.x
81年。Aranda-Villalobos P C Fernandez-de-Las-Penas Navarro-Espigares杰,Hernandez-Torres E,维拉波斯M, Arendt-Nielsen L, et al .正常化普遍压力疼痛过敏后全髋关节置换术患者的髋关节骨关节炎与临床和功能改进。关节炎感冒。(2013)65 (5):1262 - 70。doi: 10.1002 / art.37884
82年。Graven-Nielsen T, T沃德豪斯,朗格弗德RM, Arendt-Nielsen L,基德提单。正常化普遍感觉过敏和促进深层的空间总和膝关节置换后膝骨关节炎患者的疼痛。关节炎感冒。(2012)64 (9):2907 - 16。doi: 10.1002 / art.34466
83年。Arendt-Nielsen L, Egsgaard LL,彼得森KK。证据的核心模式行动etoricoxib (cox - 2抑制剂)膝骨关节炎患者的痛苦。疼痛。(2016)157 (8):1634 - 44。doi: 10.1097 / j.pain.0000000000000562
84年。Yarnitsky D, Granot M, Nahman-Averbuch H, Khamaisi M, Granovsky y条件疼痛调制预测度洛西丁功效在痛苦的糖尿病神经病变。疼痛。(2012)153 (6):1193 - 8。doi: 10.1016 / j.pain.2012.02.021
85年。Schliessbach J, Siegenthaler Butikofer L, Vuilleumier P,尤尼P,斯塔姆U, et al .预测药物在慢性下腰痛疗效的定量感觉测试。欧元J疼痛。(2018)22 (5):973 - 88。doi: 10.1002 / ejp.1183
86年。Skljarevski V,斋月海里。在人类身上疼痛的弯曲反射——评论文章。疼痛。(2002)96 (1 - 2):3 - 8。doi: 10.1016 / s0304 - 3959 (02) 00018 - 0
87年。Banic B, Petersen-Felix年代,安徒生好,Radanov BP,威利格点,Arendt-Nielsen L, et al .证据在慢性疼痛的颈椎过度屈伸损伤后脊髓超敏反应和纤维肌痛。疼痛。(2004)107 (2):7 - 15。doi: 10.1016 / j.pain.2003.05.001
88年。考特尼,Lewek医学博士,Witte阿宝,Chmell SJ,霍恩比TG。高度屈肌与膝骨关节炎受试者的戒断反应。J疼痛。(2009)10 (12):1242 - 9。doi: 10.1016 / j.jpain.2009.05.004
89年。考特尼,马奥赫恩,霍恩比TG。神经肌肉功能的痛苦的膝骨关节炎。咕咕叫痛头痛代表。(2012)16 (6):518 - 24。doi: 10.1007 / s11916 - 012 - 0299 - 2
90年。考特尼,Witte阿宝,Chmell SJ,霍恩比TG。屈肌戒断反应加剧膝关节骨关节炎患者是由联合压缩和调制联合动员。J疼痛。(2010)11 (2):179 - 85。doi: 10.1016 / j.jpain.2009.07.005
91年。Bergadano,安徒生好,Arendt-Nielsen L, Schatzmann U, Spadavecchia c .定量评估疼痛的过程中有意识的狗利用疼痛的戒断反应。是J兽医Res。(2006)67 (5):882 - 9。doi: 10.2460 / ajvr.67.5.882
92年。Bergadano,安徒生好,Arendt-Nielsen L, Spadavecchia c的无创性评估疼痛的戒断反应的便利化的重复电刺激在有意识的狗。是J兽医Res。(2007)68 (8):899 - 907。doi: 10.2460 / ajvr.68.8.899
93年。Bergadano,安徒生好,Arendt-Nielsen L, Spadavecchia c .调制疼痛的戒断反应诱发的单一和重复疼痛的刺激在低剂量乙酰丙嗪有意识的狗。兽医Anaesth Analg。36 (2009)(3):261 - 72。doi: 10.1111 / j.1467-2995.2009.00447.x
94年。亨特JR,高夫M,詹金斯H,哈里斯J,诺尔斯TG, Lascelles BDX, et al .中枢敏化作用的电生理特性描述犬自发的骨关节炎。疼痛。(2018)159 (11):2318 - 30。doi: 10.1097 / j.pain.0000000000001336
95年。金刚砂,惠塔克杰,马赫莫迪安Lohmander LS,鲁斯EM, Bennell KL, et al。建立结果措施在早期骨关节炎。Nat Rheumatol牧师。(2019)15 (7):438 - 48。doi: 10.1038 / s41584 - 019 - 0237 - 3
96年。迪克·B, Eccleston C, Crombez g .注意力功能在纤维肌痛,治疗风湿性关节炎和肌肉骨骼疼痛的病人。关节炎感冒。(2002)47 (6):639 - 44。doi: 10.1002 / art.10800
97年。辛格Chaurasia N,辛格,辛格,T,女子T .类风湿性关节炎的患者认知功能障碍。J家庭的照顾。(2020)9 (5):2219 - 25。doi: 10.4103 / jfmpc.jfmpc_307_20
99年。维尔DM, MacEwen如。自发地发生肿瘤的同伴动物作为人类癌症的模型。癌症投资。(2000)18 (8):781 - 92。doi: 10.3109 / 07357900009012210
One hundred.Rankin KS,斯达克M, Lunec J, Gerrand CH,墨菲,Biswas S的狗和男人:比较生物学作为新型生物标志物的发现工具和药物在骨肉瘤发展目标。Pediatr血癌。(2012)58(3):327 - 33所示。doi: 10.1002 / pbc.23341
101年。锯屑,Farese J,米尔纳R,利普达克J,培根N, Lurie d .放射治疗犬四肢的骨肉瘤。兽医Comp杂志。(2009)7 (1):15 -。doi: 10.1111 / j.1476-5829.2008.00177.x
102年。风扇TM,恰尼SC,德Lorimier LP,加勒特LD兀鹫DJ, Gordon-Evans WJ, et al .双盲安慰剂对照试验辅助磷酸盐的姑息放疗和静脉注射阿霉素对犬四肢的骨肉瘤骨骼疼痛。J兽医Int地中海。(2009)23 (1):152 - 60。doi: 10.1111 / j.1939-1676.2008.0221.x
103年。肖年代,Fadl-Alla BA, Pondenis HC,张X, Wycislo KL, Lezmi年代,et al。表达疼痛的配体犬骨肉瘤。J兽医Int地中海。(2015)29 (1):268 - 75。doi: 10.1111 / jvim.12511
104年。蒙泰罗BP,德Lorimier LP,莫罗M波G,布莱尔J,西尔B, et al .疼痛特征和应对姑息治疗与自然产生的附属物的狗骨肉瘤:开放标签的临床试验。《公共科学图书馆•综合》。(2018)13 (12):e0207200。doi: 10.1371 / journal.pone.0207200
105年。温斯坦,佩恩年代,鲍尔森JM, Azuma c使用武力板分析评价体外放射疼痛缓解骨肉瘤的疗效。兽医Rad超声波。(2009)50 (6):673 - 8。doi: 10.1111 / j.1740-8261.2009.01602.x
106年。布朗,Iadarola MJ,潘考夫斯基SZ,艾琳·H, Shofer F, Laszlo KJ, et al。生理和鞘内resiniferatoxin antinociceptive影响犬骨癌模型。麻醉学。(2005)103 (5):1052 - 9。doi: 10.1097 / 00000542-200511000-00020
107年。奥德利杰弗瑞ND,莱文JM,新泽西,斯坦VM。椎间盘变性狗:后果,诊断、治疗、和未来的发展方向。J兽医Int地中海。(2013)27(6):1318 - 33所示。doi: 10.1111 / jvim.12183
108年。Gorney,布劳SR Dohse CS,格里菲斯呃,威廉姆斯KD, Lim JH, et al。机械和热感觉测试在正常chondrodystrophoid狗和狗与脊髓损伤引起的胸腰椎椎间盘突出。J兽医Int地中海。(2016)30 (2):627 - 35。doi: 10.1111 / jvim.13913
109年。Rusbridge C,卡拉瑟斯H,杜布MP,福尔摩斯M,杰弗瑞ND。骑士查理王猎犬脊髓空洞症:耳管维度和疼痛之间的关系。J Sm的Pract。(2007)48 (8):432 - 6。doi: 10.1111 / j.1748-5827.2007.00344.x
110年。卢瑟福L, Wessmann Rusbridge C, McGonnell IM, Abeyesinghe年代,燃烧C, et al .,摄取行为分析的骑士查理王猎犬和神经性疼痛由于chiari-like畸形,脊髓空洞症。兽医J。(2012)194 (3):294 - 8。doi: 10.1016 / j.tvjl.2012.05.018
111年。火花CR Cerda-Gonzalez年代,格里菲斯呃,拉塞尔斯BDX,奥德利新泽西。船东报告分析,摄取挠痒和疼痛的迹象在骑士查理王猎犬chiari-like畸形,脊髓空洞症筛查。J兽医Int地中海。(2018)32 (1):331 - 9。doi: 10.1111 / jvim.14856
112年。火花CR, Gorney,威廉姆斯K,格里菲斯呃,Cerda-Gonzalez年代,拉塞尔斯BDX等。调查的感觉阈值的骑士查理王猎犬有或没有chiari-like畸形,脊髓空洞症。J兽医Int地中海。(2018)32 (6):2021 - 8。doi: 10.1111 / jvim.15297
114年。Ameye LG,年轻的MF。骨关节炎动物模型:经验教训,同时寻找“圣杯”。当今Rheumatol。(2006)18 (5):537 - 47。bor.0000240369.39713.af doi: 10.1097/01.
115年。戴维斯R,伦敦C, Lascelles B, Conzemius m .质量保证和不受限制的兽医临床研究最好的研究实践。BMC兽医Res。(2017)13 (1):242。doi: 10.1186 / s12917 - 017 - 1153 - x
116年。肖马Oyama Ellenberg党卫军,PA。在兽医临床试验:一个新时代带来了新的挑战。J兽医Int地中海。(2017)31 (4):970 - 8。doi: 10.1111 / jvim.14744
117年。格伦,我Jiamachello KN,汤姆森,Lascelles BD。临床试验涉及猫:什么因素影响所有者参与?J猫科医学杂志。(2014)16 (9):727 - 35。doi: 10.1177 / 1098612 x14539499
118年。Robertson-Plouch C, Stille JR,史密斯刘P C,布朗D,尹浩然,华纳。随机临床疗效研究针对Mpges1或Ep4狗与自发的骨关节炎。Sci Transl地中海。(2019)11 (516):eaaw9993。doi: 10.1126 / scitranslmed.aaw9993
119年。道斯JM,卡尔沃M,帕金斯JR,帕特森KJ, Kiesewetter H,霍布斯C, et al。Cxcl5介导uvb irradiation-induced疼痛。Sci Transl地中海。(2011)3 (90):90 ra60。doi: 10.1126 / scitranslmed.3002193
120年。突然的年代,克莱因RM,价格TJ。定量差异在老鼠和人类的背根神经节神经元亚种群与rnascope原位杂交显示。疼痛。(2020)161:2410-24。doi: 10.1097 / j.pain.0000000000001973
121年。拉塞尔斯BD,国王、鱼子,林。DJ,琼斯cox-1和2 S表达式和活动和5-lox在关节组织与天然关节骨关节炎的狗。J . Res。(2009)27日(9):1204 - 8。doi: 10.1002 / jor.20864
122年。榎本失败Minnema L,惠勒J, M, Pitake年代,Mishra SK, Lascelles BDX。相关artemin和Gfralpha3骨关节炎疼痛:早期证据天然osteoarthritis-associated慢性疼痛的狗。前>。(2020)14:77。doi: 10.3389 / fnins.2020.00077
123年。Minnema L,古普塔,Mishra SK, Lascelles BDX。调查artemin及其同源受体的作用,Gfralpha3,骨关节炎疼痛。前>。(2022)16:738976。doi: 10.3389 / fnins.2022.738976
关键词:犬类、模型、疼痛、转化、药物开发过程
引用:拉塞尔斯BDX,布朗,Conzemius毫克,吉尔M,欧斯卡毫升和萨基M(2022)伴侣动物转化疼痛研究的有益作用。前面。疼痛Res。3:1002204。doi: 10.3389 / fpain.2022.1002204
收到:2022年7月24日;接受:2022年8月16日;
发表:2022年9月5日。
编辑:
Bamidele维克多Owoyele台大学尼日利亚©2022拉塞尔斯布朗Conzemius,吉尔,欧斯卡,萨基。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:b·邓肯x拉塞尔斯dxlascel@ncsu.edu
__米歇尔·夏基(兽医中心食品和药物管理局,罗克维尔市,马里兰州)是一项重大贡献作者进行审核和批准这个提交的最终版本。她于2022年2月2日,死亡之前提交。
专业:本文提交兽医和比较疼痛,疼痛研究前沿》杂志上的一个部分雷竞技rebat