新进展的管理Neuromyelitis视谱疾病:文献综述

介绍

视Neuromyelitis谱系障碍(NMOSD)是一种自身免疫性疾病复发的大脑和脊髓aquaporin-4 (AQP4)水通道的主要抗原目标(1)。疾病涉及地区的中枢神经系统(CNS)水通道是广泛表达。NMOSD包含六个临床表现的诊断标准包括中枢神经系统的不同区域包括脊髓引起广泛纵向横向脊髓炎(LETM)视神经引起视神经炎(上),髓质造成区域postrema综合症,脑干引起急性脑干综合征,丘脑和下丘脑引起急性间脑的综合征(1,2)。发生上述症状之一,血清AQP4-IgG +自身抗体的存在使得诊断AQP4-IgG + NMOSD (2)。

NMOSD攻击可以导致显著的长期残疾,药物治疗旨在积极治疗急性炎症性攻击和防止未来的攻击减少中枢神经系统损伤和保护神经功能(3,4)。

NMOSD管理包括急性和长期治疗(3)。急性发作通常是接受高剂量静脉注射皮质类固醇的形式连续5天每天1克甲基强的松龙紧随其后逐渐锥形剂量的口服强的松,通常数月在选定的情况下。如果没有看到改善的几天内糖皮质激素,血浆置换(丛)或免疫吸附是可能的选项(3- - - - - -5)该领域的一些专家建议使用丛或免疫吸附作为一线治疗方案治疗的后续攻击,特别是对于LETM (4,5)。

NMOSD是一个毁灭性的疾病,如果不及时治疗病人将遭受长期的并发症(1,2)许多药物已经用于长期免疫抑制,如利妥昔单抗,霉酚酸和硫唑嘌呤变量成功率(3)。最近,三个单克隆抗体(表1)已经通过美国食品和药物管理局(FDA)治疗NMOSD。2019年被认为是“动”年当3新药成为可用的治疗方案这否则毁灭性的疾病(3)。摘要成人发病NMOSD FDA批准的药物将会详细审查。

Eculizumab

Eculizumab人源化单克隆抗体,在NMOSD了有利的结果。Eculizumab终端补体抑制剂,防止C5转化酶与C5关联,进而防止C5乳沟促炎补充组件C5a和C5b (6)。它被用于阵发性夜间血红蛋白尿,非典型溶血性尿毒症综合征在耐火血清反应阳性的广义重症肌无力。AQP4免疫球蛋白g细胞化验所示诱导一个强有力的补充介导的毒性,这可能解释的效用NMOSD补体抑制剂治疗。Eculizumab的推荐剂量900毫克每星期首次四个剂量,紧随其后的是1200毫克每2周(6)。这种药物的早期研究Pittock等人患者14日显示,AQP4-IgG + NMOSD(减少复发6)。药物动力学数据表明Eculizumab达到稳态浓度约星期4和在其上,补抑制被注入的第一天说从前dos槽水平,因此建议早期和持续的行动的药物(7)。防止试验是一个多中心、随机、双盲比较试验来自18个国家的143名成年人在哪里随机分配接受静脉注射eculizumab或安慰剂。这项研究包括AQP4免疫球蛋白阳性患者2攻击前6个月(8)年复发率在过去24个月之前开始Eculizumab相当两组之间(1.94 vs 2.07) (8)。横向脊髓炎是最常见的其次是视神经炎脑干和大脑症状(6)。在比较两组之间的裁决攻击年率在研究结束的Eculizumab组0.02相比安慰剂组为0.35。第一次裁决袭击是在3%的Eculizumab组和安慰剂组的20%。研究结果”eculizumab——接受安慰剂的患者的比例仍attack-free 48周后分别为97.9%和63.2%,分别为96.4%和51.9%在96周,144年分别为96.4%和45.4%,周”(7,8)。攻击自由率较低(更多袭击指出)子群的安慰剂组,并不在任何其他免疫抑制剂(6)。亚洲人口的亚组分析中研究表明Eculizumab与类似的副作用同样有效指出这个子群和这个类似的功效事后亚组分析在不同的年龄、种族、性别以及地理位置(9)。

上呼吸道感染、头痛、恶心、鼻咽炎的副作用的研究报道。最重要的预防措施是启动脑膜炎球菌疫苗接种(对种ACWY和B)开始在Eculizumab之前。建议患者获得所需的免疫接种脑膜炎球菌性脑膜炎期间他们在Eculizumab有重要1000倍增加的脑膜炎球菌病的风险相比,一般的美国人由于对战斗核心元素补充因素抑制脑膜炎球菌的细菌(6)。虽然免疫实践咨询委员会建议在Eculizumab仅用于脑膜炎球菌疫苗接种,有理论从封装生物增加感染的风险,因此,临床医生需要考虑h .流感疫苗和肺炎球菌感染。建议接受抗生素预防性报道如果注入启动不到14天收到疫苗(6,8)。2006 - 2018年之间,总共有16例脑膜炎球菌病的病人接受Eculizumab报道,14/16收到接种疫苗的人。然而指出,11/16是non-groupable (10)。

然而,这项研究只涉及AQP4-IgG血清反应阳性的病人和我们无法推断对血清反应阴性的病人相同的结果。研究扩展到开放标签研究完成后短6周跟进提前终止试验时。每个纸标签扩展开放,”在192周(4年),96%患者裁决攻击自由。95%(20/21)的患者在Eculizumab稳定,没有残疾恶化从而提供有效的长期复发预防,使它成为理想的药物的患者需要长期治疗这种致残疾病”(6,11)。相对于安慰剂,每个纸”Eculizumab显示显著减少折合成年率的裁决attack-related住院(0.012和0.267;p< 0.0001),利用四甲基强的松龙(0.012 vs 0.286;p< 0.0001),高剂量口服皮质类固醇(0.012 vs 0.114;p= 0.0021)和丛(0.012和0.134;p= 0.0006)”(6,11)。

一些问题仍然是伴随使用免疫抑制药物的效果几乎70%的患者,疗效剂的血清反应阴性的患者,和孕妇的安全性目前没有可用的数据是一样的。

Ravalizumab C5补体抑制剂有类似的机制Eculizumab,疗效和安全性的三期临床试验报告,CHAMPION-NMOSD。这项研究表明,Ravalizumab显著降低复发率,同时保持良好的安全性。的主要优势Eculizumab更长剂量间隔比Eculizumab由于更长的半衰期(12)。

Satralizumab

Satralizumab是一个人性化的免疫球蛋白G2单克隆抗体治疗NMOSD和被批准为第一次使用在加拿大2020年6月作为单药治疗或联合治疗的成人和儿童12岁以上阳性AQP4-IgG自身抗体(13,14)。Satralizumab随后被美国FDA批准相同的迹象显示2020年8月17日(15)。

药物是在120毫克/毫升肾上腺素皮下注射,注射器为单独使用而设计的。当前使用的剂量包括初始注入120毫克,紧随其后的是另一个注射在星期2和星期4加载剂量,紧随其后的是维持剂量120毫克每4周(14)。后在推荐剂量药物的管理,半衰期是接近三天,生物利用度是78.5% (15)。

虽然Satralizumab的作用机制不是很好理解,它被认为是介导通过阻断Interlukin-6 (il - 6)信号通路导致减少炎症和il - 6介导的自身免疫T和b细胞活化(16)。Satralizumab与膜结合和可溶性白介素受体结合。这个绑定结果阻止il - 6绑定到其衬底和随后抑制il - 6参与炎症信号通路。抑制T细胞和B细胞的最终阻止了B细胞的分化成AQP4-IgG-secreting浆细胞(16,17)。由于独特的回收技术,Satralizumab分离从白介素受体pH-dependent介质进而延长体内循环时间(16,17)。

SAkuraStar和SAkuraSky 2跨国公司、随机、双盲、安慰剂对照III期试验的安全性和有效性评估患者Satralizumab NMOSD (AQP4-IgG血清反应阳性的血清反应阴性的)。短暂,SAkuraStar试验患者随机2:1获得Satralizumab单一疗法或安慰剂,而在SAkuraSky试验中,患者被随机1:1接收Satralizumab添加(结合他们的基线免疫疗法)或安慰剂(16)。基线免疫疗法包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯或口服糖皮质激素。12到17岁的儿童在入学的时候,基线与硫唑嘌呤或霉酚酸酯治疗结合口服皮质类固醇也允许(14,15)。单独或结合基线免疫疗法,Satralizumab是有效地降低风险的公正地认为NMOSD攻击(16)。

在SAkuraStar试验中,患者经历了攻击的数量显著降低(p = 0.018) Satralizumab单药治疗组相比安慰剂组(30% vs 50%)。试验发现攻击的风险减少55% (16)。SAkuraSky,显著降低的患者数量的附加Satralizumab组攻击与安慰剂组相比(20% vs 43%),与Satralizumab复发的风险降低了62% (16)。而减少攻击速度显示在病人显著AQP4-IgG积极,没有足够证据表明Satralizumab NMOSD复发的风险降低患者的血清反应阴性的AQP4-IgG自身抗体(17)。

Satralizumab是NMOSD患者耐受良好。试验报告以下不利影响;头痛、关节痛和注射部位反应(17)。在大约2.9%的患者接受了药物治疗,严重的不良事件包括感染被报道。没有过敏反应或死亡报告了在临床试验(17)。

值得一提的是,叫有了标签使用可能是一个安全有效的药物来防止攻击NMOSD患者。在探戈试验中,叫被发现可以显著降低NMOSD攻击的风险相比,硫唑嘌呤(18),但有一个低水平的证据,因为审判只是一个开放的标签,多中心,随机第二阶段试验。

Inebilizumab

Inebilizumab人性化afucosylated单克隆抗体,目标CD-19表达B细胞(19- - - - - -21)。它在2020年已通过美国食品及药物管理局治疗anti-AQP4抗体阳性NMOSD。它也被用于其他几个国家(19- - - - - -21)。静脉输液给药与2的初始剂量300毫克隔开2周,其次是300毫克每6个月(21)。

B细胞在NMOSD的发病机制有重要作用。Inebilizumab B细胞消耗药物有高亲和力CD-19表达B细胞和启动抗体介导的细胞毒性和细胞吞噬作用。FcRIIIA受体,介导依赖抗体的细胞毒性和afucosylation Inebilizumab增加9倍的亲和力结合位点(19,21)B细胞消耗剂研究了过去管理NMOSD复发(19- - - - - -21)。使用利妥昔单抗是一种药物治疗NMOSD了标签。它通过消耗CD 20 B细胞表达而Inebilizumab作用于CD-19表达B细胞。CD-19也表示在pro-B舞台上比CD-20 B细胞和广泛的表达。AQP4-IgG抗体产生在B细胞生命周期的不同阶段,许多研究都集中在CD-19积极管理的B细胞抗体阳性NMOSD (19,21)。

Inebilizumab的安全性和有效性进行评估的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照II / III期试验称为N-MOmentum研究开放扩展时期(19- - - - - -21)。这项研究包括AQP4-IgG血清反应阳性的血清反应阴性的病人。血清反应阴性的患者的比例太低,有意义的亚组分析。随机控制时间的持续时间约为28周。发现在28周,这个药物是有效地降低攻击速度NMOSD作为单一疗法。28周的治疗期间,患者Inebilizumab降低了恶化相关的残疾和更少的病变MRI和减少住院(19- - - - - -21)。研究表明,有一个显著减少的B细胞在治疗。长期的安全评估的开放性伸展期它显示效果持续了超过4年(20.,21)。相关并发症如输液反应,关节痛和感染之间是相似的安慰剂组和Inebilizumab集团(19,20.,22). .减少疫苗功效是指出由于b细胞耗竭。Inebilizumab也导致血清GFAP的减少,生物标志物作为疾病活动。根据N-MOmentum研究,GFAP在参与者接受Inebilizumab水平下降了12.9% (21,23)。

正在进行的临床试验

许多临床试验目前正在调查在NMOSD其他药物的疗效和安全性。这些药物包括以下;

Belimumab

Belimumab单克隆抗体,之前已经批准用于治疗系统性红斑狼疮(SLE)。抗体工作通过中和B细胞刺激器。II期临床试验是观察患者的复发时间NMOSD虽然在月度Belimumab注射后初始加载。结果预计将在2023年1月(24)。

贝伐单抗

贝伐单抗人源化单克隆抗体,目标血管内皮生长因子a,它目前正在评估在NMOSD药物试验治疗。在这个实验中,一个输液贝伐单抗的治疗除了高剂量皮质类固醇和额外的添加剂量的贝伐单抗丛如果表示。初步结果显示有前景的结果,需要进一步调查(25)。

HBM9161 (HL161BKN)

HBM9161 (HL161BKN)是一个人类单克隆抗体目前正在开放标签剂量探索1期临床试验。HBM9161行为通过阻断新生儿Fc受体(FcRn)这是一个IgG-Fc结合位点和加速免疫球蛋白的破损和自AQP4-IgG NMOSD病理免疫球蛋白,它应该是有益的迅速降低AQP4-IgG水平(26)。值得注意的是,FcRn封锁已被证明是有效的在重症肌无力(27)。

结论

最近的进步我们理解的病理生理学NMOSD已经彻底改变了管理选项,导致引入新的、安全的药物。较新的药物有能力目标特定元素的自身免疫级联NMOSD患者。一对一的比较(和标示外)生物制剂治疗NMOSD并不可用,微分信号是一个争论的问题。尽管巨大的成功在血清反应阳性的患者,血清反应阴性的患者的反应不足需要进一步的调查和更多的临床试验。

作者的贡献

所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。

的利益冲突

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