利伯氏世袭视神经病变:更新当前的诊断和治疗
阿里Esmaeil
阿里阿里
雷德Behbehani- Ibn Sina医院Neuro-Ophthalmology服务,眼科学系,科威特,科威特
利伯氏世袭视神经病变(LHON)是一个相当普遍的线粒体紊乱(查证)引起的线粒体呼吸链的功能障碍,最终导致视网膜神经节细胞凋亡。通常的表现是一个年轻男性连续降低视力。10月已经被用于研究视神经的模式参与LHON,显示早期的增厚和上级低劣视网膜神经纤维层和神经节细胞层变薄相应出现症状。的三个主要突变LHON, m。14484T>C mutation has the best visual prognosis. Recent emerging therapeutic options for LHON include idebenone and the introduction of genetic vector therapy, which is currently in phase III clinical trials. Screening of family members and adequate advice to avoid environmental triggers, such as smoking and alcohol consumption, are also cornerstones in the management of LHON.
介绍
利伯氏世袭视神经病变(LHON)是一种母体遗传的线粒体紊乱,表现为亚急性,顺序,无痛双边视力丧失,通常在年轻男性(1,2)。1858年冯Graefe最初承认的条件;然而,后来命名西奥多·伯博士(3),报告描述的条件在一些患者在不同的家庭和其独特的临床特征(4)。LHON最初认为是x染色体疾病,但是后来了解线粒体遗传的,很明显,线粒体突变的根本原因是(5)。
LHON是一种最普遍的线粒体疾病的特定人群(6,7)。我们回顾近期的事态发展的理解病理生理学LHON和最新更新LHON的诊断和治疗策略。
流行病学
全球患病率LHON估计1 50000年,一些变化在不同的国家和大洲。在分子遗传流行病学研究LHON在英国,31000年患病率是1 (6)。在芬兰进行的另一项研究表明,当地50000年患病率接近1 (8)。在丹麦,LHON的患病率在54000年被报道为1 (9)。1 68000年的流行在澳大利亚(LHON报告10)。在日本最近的一次全国范围的问卷调查进行估计,患病率LHON查证(11)。
LHON被广泛认为是一种疾病的年轻男性在14日至26日岁达到顶峰,男女比例为5:1。然而,最近的研究表明,这个比率接近3:1,和接近1:1后3理查德·道金斯十年的生活12)。此外,尽管这种疾病在年轻的成年人更为普遍,它可以体现在任何年龄,和10%的疾病发作后发生50岁(12)。
遗传学
线粒体DNA (mtDNA)是一个包含37个基因与基因组双链循环分子(13)。氧化磷酸化过程介导的酶复合物(电流-电压)内线粒体膜。第二单元复杂的编码完全由核DNA,同时配合物我,III, IV, V核和mtDNA编码。复杂的我,这个网站的所有主要LHON突变,是7的多聚体mitochondrial-encoded子单元和至少36 nuclear-encoded子单元(14)。
线粒体突变LHON被华莱士等人在1988年首次发现5),因此通过母系血统继承严格。线粒体基因组中的三个主要的点突变(m。11778 g > A, m。14484T>C, m.3460G>A) constitute 95% of all LHON mutations (15)。m。11778年G>A mutation, which involves the MT-ND4 gene, accounts for approximately 70% of LHON cases and has the worst prognosis for visual recovery (15)。m。14484T>C, which affects the MT-ND6 gene, is responsible for 14% of LHON cases and has the best prognosis for visual recovery (16- - - - - -18)。最后,最流行的主要LHON mtDNA突变是m。3460 g > A(13%的病例),其中包括MT-ND1基因。部分视觉恢复的速度(0.3 LogMAR视力的变化)。11778 g > A, m。14484T>C, and m.3460G>A, is 4-25%, 37-58%, and 20%, respectively (6,19- - - - - -21)。
在大多数LHON谱系,主突变负责LHON homoplasmic(突变存在在所有继承mtDNA) (19);然而,heteroplasmy(变异存在于线粒体DNA的一部分)在大约10 - 15%的LHON例(22)。突变负载似乎与外显率和疾病的表型表达显著降低疾病的风险表现,如果突变负荷小于60% (23)。然而,LHON heteroplasmic继承不一定表现为轻度的疾病(24)。
LHON的不完全外显率不是很好理解,但有些因素影响LHON突变的表达。LHON协会与某些haplogroups (haplogroup J)可能有一个角色在修改的表型表达疾病的风险。线粒体haplogroups可以被定义为一组类似的单(一组等位基因遗传的结合从单亲)单一核从共同祖先多态性遗传。序列突变积累通过孕产妇血统负责这些haplogroups的发展(25)。
Haplogroup J,这与基因突变有关。4216 t > C、m。1370年8G>A, m.15257G>A, and m.15812G>A, has been classically thought to enhance the penetrance of m.11778G>A and to a lesser extent m.14484T>C (26)。然而,这挑战了发现haplogroup J的存在与其他主要突变似乎并没有进一步损害线粒体氧化代谢,也不影响发病的年龄或LHON的最终视觉效果(26)。最后,不太常见的二次突变(m。11696 g > A, m。14502 t > C, m。3497 c > T, m。3394 t > C、m。1281年1T>C, m.11696 G>A, and m.3316G>A) have been associated with LHON, and they are postulated to act in synergy with the three primary mutations responsible for the disease (27,28)。
性别已经被认为是一个重要的修饰符LHON的外显率的风险。大约有10%的女性和50%的男性有潜在LHON突变将体验视力丧失(15)。性别偏好与雌激素的保护作用通过激活线粒体生物起源和增加线粒体的负荷,减少活性氧的生产,减少细胞凋亡视网膜神经节细胞(RGC) (29日)。此外,x连锁基因修饰符,如PRICKLE3编码线粒体atp酶的生物起源有关的蛋白质。在实验动物模式,PRICKLE3-deficient突变体有更大的兑换率LHON (30.)。
与LHON外显率增加有关的环境风险因素包括吸烟、大量饮酒、化学毒素、公开以及抗逆转录病毒药物(31日,32)。特别是吸烟,是最主要的危险因素,它已被证明在血细胞减少mtDNA负载LHON患者以及减少mtDNA LHON患者的成纤维细胞模型的加载和ATP水平(33)。吸烟也有有害影响生物能量学LHON航空公司的赔偿,和在动物模型中,吸烟并没有减少ATP水平non-mutant控制成纤维细胞(33)。
病理生理学
多肽复合物电流-电压位于内线粒体膜和负责ATP生产通过氧化磷酸化的过程。在呼吸链中电子给体,如NADH和FADH2分别为电子复合体I和II。穿梭的电子通过其余的链辅助辅酶Q10和细胞色素c。产生的能量电子穿梭允许将质子泵从线粒体基质膜间隙。最后一步氧化链中涉及到利用质子电化学梯度的复杂V (ATP酶)催化二磷酸腺苷(ADP)转换成三磷酸腺苷(ATP) (34)。
功能障碍引起的呼吸链LHON突变的复杂我子单元导致缺陷能源生产和下游活性氧簇(ROS)的积累,最终导致RGC细胞凋亡(图1)。
图1病理生理学LHON,显示突变缺陷在复杂的呼吸链的1。IMS,国米膜空间;IMM,内线粒体膜;LHON leber世袭视神经病变;C 1 - 5,复杂的1 - 5;公鸡,辅酶Q10;CytC,细胞色素c;NADH / NAD +,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸;黄素腺嘌呤二核苷酸FADH2 /时尚+;ADP,二磷酸腺苷; ATP, Adenosine Triphosphate; Pi, Phosphate; H+, Hydrogen; O2, Oxygen; H20, water.
在正常细胞内环境,抗氧化酶的存在,如超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT),抵消ROS的累积。LHON,自由电子从贫穷的净积累电子穿梭和合成一代大量的活性氧导致RGC死亡,即使没有显著减少ATP生产(35)。此外,SOD活性降低被发现在动物模型出现视神经病变LHON相似的模式,强调的重要性ROS的病理生理学LHON (36)。活性氧引起的累积损伤各种细胞内的膜和钙的释放细胞内的商店。细胞内钙的崛起导致线粒体渗透性转换孔开放和内在凋亡引发如细胞色素c的释放(37)。此外,低失调引起的能源生产氧化磷酸化导致轴突的净涌入钙由于膜通道的改变功能,即Na + ca2 +换热器(38)。
的偏爱LHON涉及视神经轴突的papillomacular束纤维表明,轴突和髓鞘形成的直径在病理生理学中发挥作用。中存在的无髓鞘的轴突RGCs pre-laminar段和中有髓post-laminar段(39)。缺乏髓pre-laminar段呈现他们在传播动作电位低效率,因此,特别容易受到损害LHON由于更高的能源需求(31日)。
RGCs分为小型、阳伞和小bistratified神经节细胞。小型RGCs携带口径最小的轴突和LHON RGCs影响的主要类型。此外,小型细胞中最突出的亚型papillomacular束调节视觉信息和红绿色度(40)。pre-symptomatic早期阶段的疾病,时间黄斑RGCs最初和视神经盘旁神经纤维受损。
自然历史、检查和诊断评估
LHON经典礼物双边顺序视力丧失,两只眼睛之间的时间间隔不同从几个星期到几年。视力往往是严重影响由于papillomacular包的早期介入,结果在一个密集的中央或centro-cecal随时间增大的暗点(41,42)。瞳孔对光反射通常快和保存,与缺乏相对瞳孔传入障碍的情况下,即使早期单方面的参与。这是归因于保护研究在临床过程的早期RGCs LHON (43)。视网膜RGCs构成百分之一的RGCs和持续敏感和强烈的蓝光,导致自主神经功能的昼夜节律和瞳孔收缩(44)。
LHON普遍遵循的自然规律pre-symptomatic阶段,急性期和慢性阶段。每个阶段的持续时间可以从病人的病人不同,但一般时间是12 - 24周的急性期和慢性阶段过渡到在最初的6个月(45)。急性期的特点是中央视力恶化,通常是当病人第一次礼物。
LHON患者的临床表现有pre-symptomatic阶段包括peri-papillary的扩张血管(视神经盘旁microangiography)和轻度的圆盘pseudo-oedema(视网膜神经纤维层肿胀在视神经盘没有荧光素造影泄漏)(萨顿et al ., 2004)。Spectral-domain 10月在这个阶段将演示动态颞下叶视网膜神经纤维层(RNFL)增厚,无显著变化的神经节细胞层(GCL) (46)。肿胀RNFL可能反映了补偿性聚合线粒体的神经纤维。这可能归因于增强线粒体生物起源,激活作为补偿策略在LHON线粒体功能障碍(47)。
在急性期,患者出现症状的中央或ceco-central暗点,和视力恶化和色觉障碍显著降低对比敏感度(48)。具体来说,protan和三苯甲烷色彩敏感性影响在LHON早期(49)。眼底检查显示血管迂回曲折,pseudo-edema,视神经盘充血或视神经盘旁毛细管扩张(50)。然而,它并不少见的眼底检查是正常的(20 - 40%的患者),可以延迟诊断(Yu-Wai-Man et al ., (51))(图2)。Spectral-domain 10月在这个阶段将显示下级和上级RNFL的增厚,这是同步变薄的颞下叶RNFL。在视觉的发病恶化,GCL和内网状层进行显著减少厚度,后来与视力(进一步恶化46,52)。随着急性期的发展,RNFL肿胀正常化(45)(图3,4,5)。此外,早期异常出现症状后可以使用视觉诱发电位检测(VEPs),包括一个没有反应,振幅降低,延迟延迟(40)。ERG可以显示减少cone-responses和将军- 90振幅(53)。此外,MRI发现已报告在LHON的早期阶段,包括在post-contrast视神经增强MRI图像(54)。
图2周长的进展和fundoscopic发现病人,一个18岁LHON患者。在最初的诊断患者视力差:20/400 OD & CF操作系统。2个月后右眼后来发展到CF。OD,右眼;操作系统,左眼;CF,数手指。
图310月(Topcon 3 doct - 3000)发现在病人,一个18岁LHON患者。在最初的诊断患者视力差:20/400 OD & CF操作系统。右眼后2个月后发展到CF。这个病人是突变homoplasmic m。10663 t > C p。ND4L:(Val65AIa)。在最初诊断病人呈现稀疏RNFL的左眼在上级和鼻腔象限。在跟进有双边RNFL厚度显著减少,更多的出现在上级和鼻象限和更明显的左眼。OD,右眼;操作系统,左眼;CF,计算手指;RNFL,视网膜神经纤维层。
图410月(Spectralis海德堡)发现病人B,一名20岁的男性病人向诊所与双边视力丧失和双边中心暗点的3个月时间。地图显示厚度变薄的GCL尽管正常RNFLT OD,和相应变薄的颞RNFT GCL稀释在操作系统。OD,右眼;操作系统,左眼;GCL,神经节细胞层;RNFLT,视网膜神经纤维层厚度。
图5发现患者的C,一个22岁的男性病人呈现进步的中心视力丧失的临床操作系统的5个月期间。他的视力2/200 OS和20/400 OD。Fundoscopy显示浅盘操作系统和视神经盘旁毛细管扩张OD。厚度地图显示标记GCL稀释操作系统和GCL OD的早期变薄,相应的视力恶化。OD,右眼;操作系统,左眼;或者,眼睛uterque;GCL,神经节细胞层。
慢性阶段的特点是视神经萎缩,可以开发尽快从最初的临床表现(6周55,56)。病人在这个阶段达到视觉的高原恶化,和他们的视觉恢复的机会减少。10月将显示GCL变薄,这是建立在慢性阶段,和RNFL变薄也很明显(图5)(45)。pre-symptomatic阶段的进展在10月发现早期和晚期急性,慢性阶段,最终在LHON跟踪病人进展至关重要。
LHON患者可能表现眼外特性(LHON加上综合症),包括心律失常,如Wolff-Parkinson-White综合症。因此建议心电图LHON患者的综合临床评估(57)(58)。神经功能可能包括周围神经病变、姿势震颤,阵挛,肌张力障碍,非特异性肌病和运动障碍。因此,一个完整的神经考试和脑部MRI可能保证在某些情况下LHON (59,60)。此外,neuro-psychiatric干扰,痉挛性肌张力障碍、共济失调,和幼年发病脑病LHON已报告在某些情况下(61年,62年)。此外,LHON-Multiple硬化表型(哈丁综合征)是一个LHON-plus综合症,很难区分多发性硬化症。这种综合症可以表现为一个光学neuritis-like图片(眼部疼痛与双边视力丧失),中枢神经系统脱髓鞘、传播室周的白质病变,和积极的脑脊液寡克隆乐队(63年)。
利综合征是一种罕见的神经退行性线粒体疾病最常见的影响三到十二个月的婴儿,但它很少能观察到成年期(64年)。它的特点是精神运动回归,周围神经病变,小脑性共济失调,痉挛状态和张力减退(65年)。眼部症状包括眼球震颤,ophthalmoparesis和视神经萎缩(66年)。利综合征报道与LHON-phenotype通过MT-ND6突变,其中包括G14459A和T14484C点突变(67年)。
LHON的诊断是根据临床表现和排除其他病因(视神经炎、抗压或有毒视神经病变),辅助测试的结果(视野、10月,ERG),由分子基因检测和确认。基因检测可以最初针对三种常见致病类型的LHON,紧随其后的是线粒体疾病的多基因小组,包括NADH脱氢酶。最后,如果都产生负面的结果,完成执行mtDNA测序(51,68年)。在一个积极的家族史的LHON患者典型的症状,诊断所需基因检测可能不是,但是确认潜在的突变可能影响预后价值(51)。此外,新创突变可能出现在一致性建立血统。
管理和治疗方法
与大多数线粒体疾病,治疗选择LHON只支持。至关重要的病人建议关于吸烟的有害影响,消费大量的酒精,和某些药物和毒素,影响线粒体功能。此外,低视力康复和艾滋病患者可以选择完整的周边视觉(69年)。年轻患者的疾病的发病年龄不到20年已报告有一个更好的视觉预后(70年)。此外,亚急性视力丧失,以及一个更大的视神经盘,都是视觉恢复(有利的预后指标71年,72年)。
泛醌类似物如辅酶Q10函数作为运营商的电子从复杂我呼吸链的复杂二世。然而,证据的临床效益缺乏辅酶Q10 LHON患者。此外,亲脂性的化合物的性质使其在肠道吸收性差(73年,74年)。另一方面,等短链水溶性泛醌,很容易通过口服吸收的路线。它提供了保护,绕过复杂的我,保持ATP生产,防止线粒体氧化损伤(75年)。等物质被发现是有益的在促进LHON患者视力恢复,特别是在疾病的早期阶段和在年轻患者(49,76年- - - - - -78年)。目前,等欧洲药品局批准的用于治疗青少年和成人的LHON患者的剂量分为三个剂量900毫克/天。治疗应持续至少一年或直到到达高原视力改善(79年)(表1)。“与Raxone Post-Authorisation安全研究®LHON患者”是在2021年完成(NCT02771379)。另一个泛醌模拟在体外活动优于等物质,epi - 743,是在实验阶段,显示潜在的好处在LHON视觉恢复(80年)。
表1LHON等治疗。
各种维生素和补充,如维生素B12、维生素C、维生素E、硫胺素、核黄素、左卡尼汀,精氨酸,和肌酸用于LHON患者。
维生素B的存在12不足是LHON显著突变携带者在一般人群中,和过度饮酒是一个重要的预测的缺陷(81年)。然而,尽管各种维生素和补充剂的安全性,没有经过验证的临床效益促进视觉复苏LHON患者(82年)。
Brimonidine,局部α2-agonist用于管理青光眼病人,表明保护动物模型的抗凋亡RGCs价值(83年)。不幸的是,当用于LHON患者brimonidine似乎并未有效(84年)。尽管如此,它的使用在LHON患者并发青光眼可能是合理的。
基因治疗是最新的治疗策略LHON展示了一些可喜的成果。目前,基因治疗在LHON旨在提供un-mutated MT-ND4基因植入RGC核与生产运作的目标蛋白质/复杂我子单元,可以嵌入到线粒体呼吸链。重组腺相关病毒载体rAAV2,人类野生型MT-ND4编码,用于多个试验和LHON治疗被证明是有价值的贡献。
使用病毒载体rAAV2-ND4被首次引入审判广域网等人于2010年。9名患者参加第一阶段试验(NCT01267422)。八的收到intravitreal注入了向量在一只眼睛,而一个病人接受了向量在两只眼睛。六的九个病人表现出改善BCVA至少0.3 logMAR经过一段时间的9个月(85年)。2017年,一群149名患者被同样的武汉研究小组招募了一个介入审判,他们收到一个单边intravitreal注入rAAV2-ND4 (NCT03153293)。三天之内,54个病人表现出显著的改善超过0.3 logMAR VA的至少一只眼睛(86年)。此外,一个单边注入被发现导致双边视力改善(0.21 logMAR治疗眼;0.24 logMAR治疗眼)治疗后12个月(87年)。
GS010,重组腺相关病毒载体血清型2 (rAAV2)人类野生型MT-ND4编码,显示改善视力的玻璃腔注入一个眼睛在临床试验由GenSight生物制剂(88年)。2017年,在两个III期临床试验救援(NCT02652767) (LHON患者视力丧失< 6个月)反向(NCT02652780) (LHON患者视力丧失> 6个月至1年),GS010随机注入一只眼睛,而另一只眼睛获得虚假的注入。在这些试验中,患者治疗显著改善视力的眼睛以及虚假的眼睛,提高的可能性可能矢量传输GS010眼睛的假眼(39)。71%的救援和76%的反向病人至少有0.3获得logMAR VA至少在一个眼睛。此外,96年临床相关的复苏周治疗被认为在71%的救援和81%的反向患者(89年)。在正在进行的第三阶段反映审判(NCT03293524) GS010注射双边与LHON展示m科目。11778年G>A mutation when vision loss was present for less than one year and showed greater efficacy in visual recovery of +5 ETDRS when compared to GS010 injected in a single eye (90年)(表2)。
表2GS010 LHON的治疗。
一个专家小组共识LHON推荐的治疗管理的使用在900毫克/天的剂量等至少一年作为患者的一线治疗疾病的爆发以来不到一年。然而,没有证据表明推荐治疗慢性病例(一年多以来,第二眼)出现症状(图6)。基因治疗是不包括在面板的建议(39)。
图6Hage提出的算法和Vignal-Clermont考虑米兰面板的语句和基因治疗作为治疗指南的一部分LHON (Hage & Vignal-Clermont (39))。
筛选和遗传咨询
如果检测到主LHON突变渊源者,筛选其他家庭成员可以提出排除的可能性新创突变(92年)。鉴于LHON母体遗传来的,所有的男性都应该放心,他们的后代都不会承受突变。另一方面,homoplasmic雌性将传输所有后代的变异。heteroplasmic母亲,不同程度的变异mtDNA转移到后代,与大约60%变异mtDNA所需疾病表现作为一个阈值(23)。然而,这应该谨慎地讨论与患者存在明显的阈值是可变的。
homoplasmic母亲的孩子需要知道的外显率LHON是可变的,并不是所有运营商发展疾病。外显率的危险分层运营商可以评估考虑到他们的年龄,性别,和其他预后因素(10)。年龄和性别似乎是最重要的因素在评估外显率的风险:然而,病人必须意识到这些预测仍估计。运营商也应该避免吸烟和酗酒,以及可能引发的疾病。
结论
LHON线粒体视神经病变是影响年轻男性,但女性也不罕见。最近,进步了在理解的病理生理学LHON和发展新的治疗策略,如通过使用病毒载体的基因治疗临床试验。然而,进一步的研究需要结合基因治疗作为一种普遍治疗LHON批准。
作者的贡献
AE贡献的文献检索和写作手稿和抽象。AA导致写的手稿和插图。RB由监督审查,提供适当的修改手稿,并提供专家意见。所有作者的文章和批准提交的版本。
确认
我们要感谢布瓦维尔尚塔尔博士(眼科副教授兼Neuro-Ophthalmology部门杜克大学眼科中心)为她提供使用的10月扫描图4。我们要感谢托马斯博士对冲(眼科学和神经学教授,主任Neuro-Ophthalmology奖学金计划,和Neuro-Ophthalmology服务,塔夫茨大学医学院)的盛情条款中使用的材料的一些数据。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
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关键词:等物质、基因载体疗法,线粒体疾病,诊断,利伯氏世袭视神经病变
引用:Esmaeil,阿里和Behbehani R(2023)利伯氏世袭视神经病变:更新当前的诊断和治疗。前面。角膜切削。2:1077395。doi: 10.3389 / fopht.2022.1077395
收到:2022年10月22日;接受:2022年12月20日;
发表:2023年1月11日。
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