评论文章

前面。角膜切削。,31日October 2022
视网膜秒。
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fopht.2022.1012804

糖尿病相关的血管神经病变视网膜和大脑:复习一下

斯蒂芬·h·辛克莱 ^{1 *},

Elan米勒²,

Kiran s Talekar³和

斯坦利·s·施瓦兹 ^4、5

¹宾夕法尼亚大学的验光,萨卢斯大学,费城,宾夕法尼亚州,美国
²血管神经,Vickie &杰克·法伯研究所神经科学研究所,西德尼Kimmel医学院(SKMC)托马斯·杰斐逊大学,费城,宾夕法尼亚州,美国
³放射学、神经放射学和ENT放射学、临床核磁共振成像和扩散张量成像托马斯杰弗逊大学医院和杰斐逊综合磁共振成像中心(JIMRIC)悉尼Kimmel托马斯杰弗逊大学医学院,费城,宾夕法尼亚州,美国
⁴内分泌学和医学,宾夕法尼亚大学,费城,宾夕法尼亚州,美国
⁵主线卫生系统,费城,宾夕法尼亚州,美国

糖尿病(DM)是现在公认为一个系统,自身免疫,炎症,微血管疾病,,在视网膜和大脑导致严重的多焦点的伤害现在被认为是一个主要原因,全球进步的视力丧失和痴呆。为了解决这个问题,主要从前驱糖尿病人的血糖变化和明显的糖尿病,必须意识到,尽管一些与糖尿病相关的损伤过程可能是系统范围,有不同反应,效应和修复机制,不同器官在不同器官或细胞结构。具体地说,在视网膜上,同样在大脑皮层,病变发生的“神经血管单位”、由局部微血管遮挡,内皮和周皮细胞损伤,炎症与小血管渗漏导致星形胶质细胞损伤,Muller细胞和小胶质细胞与进步的神经元细胞凋亡的发生。这种病变是现在公认的第一个前发生微动脉瘤是可见的在眼底成像相机或者之前导致检测症状或体征病人或临床医生认可。治疗,因此,目前才开始在视网膜水肿发展或血管病变的进展,定义当前的视网膜病变分期,在大脑中,只有在严重认知失败的迹象。治疗,因此应用相对较晚一些进步减少细胞损伤,但合成最小视觉或认知的改善。这篇评论文章将总结目前多种炎症和修复过程理解发生在糖尿病患者以及糖尿病前期和总结当前评估方法的局限性在视网膜和大脑结构和功能变化。这样做的目的是为了定义未来的筛查,监测和治疗方向,希望将预防渐进损伤以及可以改进维修和服务员的函数。

介绍

与糖尿病,全球目前有4.63亿人占成年人口的9.3%,预计在未来的25年翻倍(1),大约有37%的美国成年人年龄超过20年,51%的65岁以上有前驱糖尿病预测高转换与岁月2型dm (2)。因此,前驱糖尿病,还有糖尿病,现在公认的开发和发展的一个主要风险因素视网膜和大脑神经与血管的损伤3- - - - - -7),导致严重的视力丧失(8)以及温和的血管与发展为痴呆认知障碍(4,7,9)。医疗行业的重点主要是检查控制高血糖的影响以及其他加重因素(高血压、吸烟、肥胖和高脂血症)大血管闭塞性疾病的恶化,因为中风和心肌梗死的发生率上升(10)。然而,现在认识到,小血管疾病共同导致严重的20 - 30倍禁用神经血管单元损伤与合成先进的视觉和认知障碍(11- - - - - -19)。

为解决这一问题必须意识到,尽管一些与糖尿病相关的损伤过程是系统级的,因此,可能适合系统性疗法,有不同反应,效应和修复机制,不同于器官在不同器官或细胞结构内的器官组织。胰腺的炎症过程,杀死β细胞,导致胰岛素分泌减少,不同于那些在脂肪组织增加胰岛素抵抗,也不同于组织内反应神经元,星形胶质细胞、小胶质细胞、周endothelia视网膜和大脑,现在被称为“神经血管单位”。综述文章将总结这些流程目前视网膜和大脑中理解和审查当前系统性方法来管理这些潜在问题,防止渐进损伤以及启用或改善修复。本文还将总结当前的方法来评估这些临床在视网膜和大脑结构和功能改变,使,不仅改善结果在诊所前,更有效的干预措施,但也承认评价方法及其应用的局限性。

正常的人类视网膜和大脑内神经血管单元和成像病变与糖尿病有关

内视网膜,以及皮层下,深,大脑白质的微脉管系统的共享一个共同的组织,由小射孔独立血管单位类似的组件,证明小能力提供抵押品流(20.,21)。他们也展示一个类似的组织代谢及血管密集的平衡调节血液流动,称为自动调整。在内部和视网膜中间神经元层当地前毛细管的细动脉局部血管外的含氧量非常敏感。因为强烈的光的趋势可能产生氧自由基在组织(22),血液流动被维持在极低氧水平。因此,视网膜需要仔细调节流量,时刻,尽管动脉或静脉流出流入压力的变化。虽然choriocapillaris供应视网膜外层体现高流量,因为它提供了氧气交付的强烈的耗氧量立即覆盖感光细胞以及稳定热同步,小氧气扩散到中间和内心的视网膜。晚上光感受器和中间核层细胞hyper-polarized(称为暗电流)减少自发传输(闪光),调整相应的视网膜内流。在人类中,非侵入式流量测量允许评估基线流量通过激光多普勒测速和自身调节的变化引起的增加或减少吸入氧气和灌注压(23,24)。

星形胶质细胞在视网膜内突触血管提供自动调整(25),而穆勒细胞,跨越所有视网膜层,协调血管反应神经元的代谢需求,交换代谢物,回收神经递质谷氨酸,控制细胞外离子体内平衡。视网膜小胶质细胞,通常驻留在网状层,展览分歧的过程负责免疫监视以及监测有毒侮辱如氧化应激、缺氧,或遗传突变,所有这些触发扩散和迁移到损伤的网站(26,27)。神经元之间的协调活动,Muller细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞,微脉管系统的血液供给,因此,对维护正常的代谢功能至关重要和愿景。虽然当地自身调节的机制杰出地试图保持流动与新陈代谢,这是认识到,某些情况下,如外围肢体,诱使血管痉挛也同时共存的瞬态焦小动脉的血管痉挛的视网膜血流量的减少易感个体(称为系统性血管失调,圣言)(28)。尽管这些被认为是暂时的,圣言与风险增加有关前部缺血性视神经病变,视网膜静脉阻塞,中央浆液chorio-retinopathy,尤其是对青光眼的圆盘nerve-fiber-layer损失(29日,30.)。最近圣言与减少parapapillary微血管密度有关,这被认为是正常的眼睛(30.),表明眼部异常可能只代表可见部分系统障碍,孤独,或者与其他异常,同时可能导致更多的长期和渐进损伤微脉管系统的眼睛,大脑和其他器官。

视网膜和大脑出现血液循环代谢需求的协调,突触活动,和废物清除,通过neurotransmitter-mediated信号协调,特别是通过谷氨酸释放一氧化氮的神经元和星形胶质细胞的花生四烯酸衍生物(并可能从神经元)和腺苷三磷酸盐(ATP)转换为腺苷酸(31日- - - - - -34)。然而,神经元和星形胶质细胞通路的相对重要性已被证明在不同脑区(35)。因此,血液流向潜在的神经活动的关系会有所不同,这意味着功能成像信号引起的这些途径也将反映神经功能的不同方面。人们最初认为大部分的能源利用与神经活动来源于糖酵解而不是氧化磷酸化,因为观察神经元活动增加葡萄糖摄取比氧气吸收大得多。然而,后来的研究观察到的差异,表明几乎所有的ATP生成氧化代谢的葡萄糖(36)与流增加并联谷氨酸突触活动(37)。

在视网膜血视网膜屏障是由一个连续的微血管内皮及其潜在的基底膜和内皮紧紧环绕,周围的周和星形胶质细胞在周围组织空间,扩展他们的细胞进程向内皮基底膜上的插入。周指出非常容易受到伤害在缺血条件下(当ATP水平低)建议的可能性,对周的原因是狭隘的毛细血管开始中风(观察到38)。星形胶质细胞仍然严格(因为没有可用ATP放松收缩丝),导致毛细血管仍为血液细胞的通道太窄,主要是白细胞。一致,指出继续收缩周围的周甚至数小时后重新开张的闭塞大脑模型(父动脉(39)导致内皮损伤和毛细管泄漏。抑制氧化和nitrosative压力阻止这周皮细胞收缩,毛细血管和组织的恢复明显恢复(39)。这有重要意义的理解微血管反应长时间缺血由于小血管疾病,以及摇摆不定的发生在含氧量或血压(与睡眠呼吸暂停发生的突然下降,氧诱导视网膜小动脉的自身调节的扩张导致毛细管严重加重高血压,血压的突然上升发生“重获新生”每个窒息事件而且与毛细血管阻塞甚至在正常,有关非糖尿病人(40)。

糖尿病人的视网膜微脉管系统的机制更容易大,以及小血管异常流量监管现在更好的理解。在视网膜血流量增加了测量与海拔的血清葡萄糖发生在“前驱糖尿病人”以及与变量高血糖(糖尿病41)。这导致毛细管高血压(42,43)以及自动调整的功能(23,43- - - - - -45中间),显然更糟比最里层(视网膜层46),但是,在这两种,由于异常的一氧化氮(NO)在小动脉的肌肉组织(6)。这些机制,以及公认的附加因素,高血压、吸烟、睡眠呼吸暂停,等,下面将讨论,导致恶化的视网膜小血管缺血性病变在糖尿病和前驱糖尿病的人群(9,47)与进步的视力丧失和大脑中股票类似的机制,结果导致微血管认知障碍和痴呆(48)]。虽然小动脉的氧气反应性及其与代谢异常的调查的主要目标引起的视网膜病变,现在也认识到有毒副产物积累在间质,血管周的空间导致神经元凋亡。被认为是消除这些有毒产品为主通过小静脉的流出。然而,最近血管周的流体流出也提出了退出通过薄cribrosa和假设glymphatic脑脊液(CSF)排水(49)。在这方面的重要性的有毒移除现在更好地认出了青光眼的发病机制的神经纤维层损伤,其因果关系在其他视网膜和大脑神经退化此时仍然只是假设。

糖尿病视网膜病变(DR)一直被认为是一种microcirculatory疾病引起的高血糖的有害代谢影响本身和高血糖引发的代谢途径,包括多元醇(50)、氨基己醣和diacylglycerol-protein激酶C (DAG-PKC)通路(51,52),导致晚期糖化终产物(53)和诱导氧化应激(54)。主要病变视网膜和大脑,然而,现在公认为小,神经与血管的病变局部血管组成的遮挡混合不同程度和类型的炎症性血管内皮和周皮细胞损伤。这些生产小型容器泄漏导致损伤结构的星形胶质细胞,Muller细胞和小胶质细胞,两个过程导致前驱糖尿病的和进步的神经元细胞凋亡发生的糖尿病人。最早的结构性变化出现在两器官微血管周的丧失通过细胞凋亡或迁移,然后导致削弱血视网膜屏障(55)通过inter-endothelial紧密连接的损失(56)。这之前,但结果,在内皮细胞的凋亡,导致内皮一氧化氮(NO)生产的损失,主要提供正常的血管舒张小动脉的小上面讨论自动调整的功能。此外,毛细管高血压引起的流水平升高在剩余的专利船只,被刺激内皮细胞生产inter-cellular粘附分子(icam)缓慢而妨碍正常的白细胞(也称加筋,不变形,在糖尿病)(57)和随后的分解和内皮损伤(58,59)。动脉和小静脉的氧饱和度的研究表明减少氧气视网膜内交货(60),确认的二次影响焦遮挡发生剩下微脉管系统内的二次流增加专利,但差的局部氧气交付。

过去50年来,临床关注糖尿病性视网膜病变的检测和分级,以及考虑治疗,一直微动脉瘤的可视辅助视网膜血管损伤,出血,intra-retinal外层微血管增生、动脉壁增厚和小静脉的不规则扩张,不同程度的细胞内和细胞外水肿和脂质(61年,62年)。但是现在认识到,神经和Muller细胞死亡发生在焦模式在视网膜神经节细胞和中间核层,以及光感受器更早(糖尿病和前驱糖尿病的个体),甚至周皮细胞和内皮细胞凋亡(前63年- - - - - -71年)。然而,这些改变是不可见的考试或欣赏经眼底相机成像的标准或光学相干断层扫描(OCT)设备,直到有相当严重,普遍,神经元死亡和萎缩,欣赏结构10月的进步变薄核层和内层视网膜神经纤维层(67年- - - - - -70年,72年- - - - - -74年)和发生在20%的糖尿病患者甚至之前的观察微动脉瘤(72年)和前驱糖尿病人(71年)。Muller细胞(星形细胞)和小胶质细胞似乎也扮演着重要角色,这被认为是炎症过程的表达波形蛋白和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP),一个中间filament-III蛋白独特的星形胶质细胞中发现的),结果在抑制神经和毛细血管再生(75年- - - - - -77年)。此外,现在认识到,Muller细胞作为生活指导红色和绿色的光通过光纤内视网膜组织专门的锥感光细胞(78年),最大限度地减少intraretinal光散射维持的关键空间分布模式(79年)所有的支持高敏锐度视觉感知(80年)。因此,Muller细胞的反应性胶质增生(75年)将有助于早期视觉异常,已发现在糖尿病受试者通过多病灶的ERG (81年,82年),或者当测试在固定blue-sensitive灵敏度或对比敏感度在低光照水平(66年,83年- - - - - -85年)或决议视野测量进行了低照度和低对比度情况下(86年)。

不幸的是,这些成像方法和功能测试很少执行标准的眼科医生或验光师的办公室,不建议糖尿病患者或前驱糖尿病人(在当前评估指南87年),导致相对较晚发现(88年当观察到更严重的病变。这延迟干预,目前主要由重复注射intravitreal antiVEGF抗体,导致边际视力改善。在多项研究中,只有25 - 34%证明改善≥3行ETDRS图表敏锐度,和主要发生在眼睛严重视网膜病变和初始视力不好,23%认为是无和27%只有温和的响应(62年,89年- - - - - -92年)。最近的10月派生微血管分析方法(称为OCTangiography OCTangio)提供了内在视网膜微脉管系统的成像分析。这些证明减少微血管密度发生黄斑视网膜和视神经盘旁毛细血管前径向内传统的视网膜病变损伤的发展和逐步恶化随着时间的推移,与视网膜病变恶化的成绩(93年- - - - - -98年)和视网膜内凋亡神经元萎缩(99年- - - - - -102年)。然而,是否微血管遮挡,endothelia退化,出现之前,和引起神经细胞凋亡,还是血管变化的结果之前神经组织炎症和细胞损伤还有待回答。有什么需要改进的方法来诊断和估计的数量与覆盖局部微血管损伤的神经元凋亡成像和功能测试扩大超出当前的局限性使发展治疗的临床评价下面讨论(86年)(103年- - - - - -107年)。

类似的问题限制了成像和功能评价糖尿病在大脑的影响。主要集中在过去的30年里一直在定义的风险发展的大血管阻塞,因为急性中风发生的性质和残疾的结果(4,6)。然而“静态中风”的脑灰质白色和深射孔脑小动脉发生更常见。这样的缺血性病变最常通过皮层下白质hyperintensities (WMHI)定义作为一个焦点T2-hyperintensity和T1-hypointensity病变大于3毫米液体衰减反转恢复(天赋)磁共振成像(108年),通常与microbleeds观察或可见(12,109年)。这些WMHI的指定“neuroradiological脑小血管疾病”的标志,成为研究的焦点108年- - - - - -112年)。此外,有许多报道、评论、发表和荟萃分析评价之间的关系脑放射性标记的小血管病变和视网膜病病变有关。患者显著的视网膜病变,后期血管病变在大脑中已经观察到与WMHI描述(6,16)以及与腔隙梗塞(6,113年,114年),non-lacunar梗塞(14)、脑microbleeds (115年),症状性颅内大型动脉疾病(21)和认知障碍的严重程度(6,116年- - - - - -119年)。他们也与消极的健康结果相关,包括中风相关残疾和死亡率(109年,120年)。

虽然在这一领域的主要目标包括发展中准确理解其发病机理和识别潜在的预防和治疗目标,许多障碍这些目标仍然没有得到解决(109年,112年)。神经病理基质不同的各种本地化这些WMHI病变(121年,122年)与皮层下WMHIs出现孤立病灶的肤浅的白质,有时可能会出现小出血。在大多数情况下,这些表面的皮质病变与位于室周的,不是连续的显示,因此,潜在的不同的风险因素和影响认知(123年)。室周的WMHI病灶,边缘或限制,往往非渐进式和神经病理关联最大的共识。他们包括剥夺脑室的室管膜衬与变量sub-ependymal胶质增生(124年)。此外,在neuroradiological评估此类病变,有些人可能会保持稳定或随着时间的推移而其他进展,偶尔,会倒退。研究表明,梗塞(特别是腔隙品种)存在于相当大比例的进步认知障碍,与病变往往前发认知能力下降。虽然腔隙梗塞和微型心肌梗塞的可能性不太可能自己是直接负责大多数病人的衰落,他们可能作为整体的标记灌注不足可导致大脑神经与血管的单位逐步下降更多的弥漫性脑损伤,到目前为止,由放射探测不到方法(124年)。然而,在某种程度上,这是通过研究驳斥了Launer et al。125年),此外,目前已经开发出了新型放射标记,似乎更直接的措施血管的完整性。例如,内皮细胞和周皮细胞功能障碍,如前所述,引起视网膜小血管内流动异常,可以评估在大脑脑血流量的测量区域不均匀性(126年)以休息和响应特定的挑战(如呼吸控股或血碳酸过多症)(110年)或识别的微出血发生在确定病变(127年)。核磁共振数据显示,泄漏的注入,intra-vascular,对比血脑屏障功能障碍的标志,与WMHI和小血管认知障碍(123年,128年- - - - - -130年)。有充分的证据表明这种病变影响神经元网络参与认知、记忆和行为(丘脑-皮质,striato-subfrontal、cortico-subcortical和边缘系统(15))。然而,了解病变进展缓慢痴呆研究因为调查人员主要集中在整个脑萎缩,这虽然与全球认知能力相关,排除了评估的选择性影响的位置或体积hyperintensities在特定认知任务的性能。皮质小血管的空间分布WMHI并解释一些临床表现。额WMHI和陷窝,皮质下区域的关注,因为这些领域的作用在执行功能(21,131年)和决策(132年)。同样,WMHIs室周的地区,长连接cortico-to-subcortical大片聚集,可以解释减少处理速度。执行功能障碍是一个标志的认知特性,包括赤字信息处理速度、精神运动效率、注意力、认知灵活性、和视觉空间的感知。功能障碍在这些领域可以损害规划和解决问题(133年,134年)的重要的问题,尤其是老年人,因为他们会影响日常生活的独立性。此外,执行功能障碍是一个完善的老年痴呆症的前兆,抑郁、残疾和死亡。

因此,尽管WMHI卷中代表性变量解释只有很小程度的认知和认知能力下降(135年)在不同人群中纵向研究一贯表明增加WMHI整体总结体积预测痴呆一般认知能力下降和事件(136年),以及一个大于3 x后续的发生中风的风险增加(108年,123年,130年,137年)。

病理机制涉及糖尿病患者大脑和视网膜病变的发展

对脑小血管疾病的放射学和组织病理学特点,如上所述,表明大脑实质的理解主要是限于异常损伤,特别是对白质,而不是实际的小血管因果关系或相关的病理。它被普遍认为这种实质异常是次要的小血管疾病,虽然,在视网膜上,微血管或实质启动路径都是合理的。当然船只的组件和周围组织的紧密联系,影响很可能迅速影响到另一个。在正常生理情况下,脑血流量自动调整,类似于视网膜内,依靠大量的分子途径,保护极端的微循环变化压力以及氧和代谢物浓度。按时间顺序的血管壁组件的老化和/或暴露于危险因素(高血压、高血糖、血脂异常、睡眠呼吸暂停)可以妥协这样控制血管的结构和功能,以及正在进行的氧化压力,可能导致进一步的组织和微血管损伤,而反过来,扰乱了他们的自控能力,加重了伤势,形成恶性循环。此外,高血糖,以及血糖游移不定,和胰岛素抵抗已知引发炎症和氧化途径,包括一氧化氮的调节异常生产生物活性较低和生产活性氧(ROS),有毒的代谢产物,和先进的糖化结束产品(138年,139年)。尽管所有参与微血管损伤和组织破坏,本文将限制的讨论。为了更好地理解相关的各种机制,读者被称为附加评论自己和别人(86年,109年,140年)

微血管损伤,失调和闭塞

提出的一种与糖尿病相关的血管损伤机制是通过在瞬时受体电位的监管障碍阳离子通道(TRPC)。在生理健康的情况下,前毛细管的动脉壁对高压通过上调TRPC,引发血管收缩反应。然而,连续刺激最终可能导致贫困流向的变化自动调整兴奋剂(141年)。老化和缺乏胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1)在高血压的存在已被证明损害upregulation视网膜内的TRPC (142年,143年)。这些保护自身调节的过程使微循环的损失容易造成的损害微脉管系统内的压力变化导致增加血脑屏障泄漏和神经炎症(109年,144年)。还有一个逐渐积累的微脉管系统内的多个分子骨折内膜和内部弹性板。这些补丁的积累最终转换从一个完全弹性,弹性板均匀结构加强,减少脆性,导致血管合规。由此产生的一系列结构退行性血管壁的事件,包括内皮细胞的死亡,基底膜增厚,平滑肌细胞的萎缩(145年,146年)都可以导致破裂(microbleeds),微型心肌梗塞的可能性和损失减少的紧密连接,血脑屏障的完整性。视网膜毛细血管的糖尿病患者,由于白细胞升高白细胞粘附拖发生刚度和内皮衍生的upregulation粘附分子(icam和VCAMS)和白细胞表面整合素,坚持导致白细胞与内皮的粘附和降解生产焦微血管渗漏和阻塞(147年- - - - - -149年)。随之而来的血脑屏障的渗透性的增加将导致间质细胞因子蛋白的积累与炎症/氧化应激事件的进一步恶化,破坏的灰色和白色的实质问题。周和少突胶质细胞非常容易受到这种缺血性和有毒的侮辱(38)产生的,在组织的损伤修复机制(150年)。

糖尿病,因此,目前涉及复杂、系统性,自身免疫性炎症性疾病,导致局部微血管遮挡和血视网膜改变血脑障碍发生在“前驱糖尿病以及糖尿病人(1,3,86年)。在糖尿病预防计划(民进党),7.9%的受试者与葡萄糖耐量视网膜病变(151年),类似于8.1%的患病率与前驱糖尿病视网膜病变观察个体古腾堡健康研究(152年)和血糖的变化显著识别风险因素发展和进展(博士153年)。糖化血红蛋白是主要标准区分前驱糖尿病的诊断糖尿病,但必须强调,有许多良好的“陷阱”,这包括其他系统性疾病和血液疾病,破坏糖化血红蛋白作为综合测量的可靠性意味着血浆葡萄糖。虽然博士或其发展是公认的与糖化血红蛋白。然而,研究在全球范围内已经观察到的许多相关并发症的风险是相同的在糖尿病患者和前驱糖尿病的并影响所有年龄组指示这些复杂交互(4)。在高血糖定义的条纹,增加胰岛素,要求带来的进步胰岛素抵抗发生在周围的脂肪一起胰腺β细胞损失(包括免疫反应的产物)本身有关,与加重血管诱导视网膜的风险以及认知功能障碍(3)。

炎症机制与神经血管损伤有关

正如上面所讨论的,在糖尿病或前驱糖尿病的病人,有慢性炎症慢性系统性风险(86年),这反映在高水平的血清细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)和interlukins, il - 6,地震,IL-1B和受体拮抗剂,C5a (154年)粒细胞和单核细胞海拔(140年,155年)。虽然这种炎症状态被认为是代谢紊乱的机制,如糖尿病。与小血管相关器官衰竭的发展,有重要的细胞因子的变化,表明一个复杂的过程(156年- - - - - -158年),因此,需要更复杂的设计试验定义将预测的开发和进展(或回归)神经性病变。

损失在视网膜神经节细胞层的神经元与高血糖出现之前早些时候失去微血管周然后endothelia,正如上面所讨论的,导致失去反应,早期血管舒张早期临床观察以及异常的渗透性内皮屏障(42,55)。慢性、变量高血糖还建议增加释放的谷氨酸神经损失因素由于氧化应激与废物的积累被认为引发的糖酵解神经节细胞凋亡(66年)。然而,我们必须承认所有的神经元的支撑结构,包括Muller细胞(星形细胞)、小胶质细胞、浸润的单核细胞都被定义为关键的演员在这个神经炎症过程。激活Muller细胞协调保护和不利影响在视网膜神经节细胞层神经元通过多种受体,导致多个影响因素的表达神经元生存包括GFAP、波形蛋白(159年,160年)和生长因子,如脑源性神经营养因子(BDNF)和血小板源生长因子b (PDGF-B) (161年)。他们也明显吸收谷氨酸的保护作用,减少细胞外谷氨酸水平的细胞毒性效应(162年),提供保护神经元生长、生存和突触可塑性,同时减少氧化应激(64年,163年)。糖尿病不仅减少了穆勒的细胞外谷氨酸(164年),但也降低了酶的活性,谷氨酰胺合成酶,阻碍的能力将过量的谷氨酸转化为不活跃的谷氨酰胺(165年)或氧化谷氨酸a-ketoglutarate (162年)。穆勒激活细胞,因此服务不仅是快速神经损害的传感器启动修复和神经再生(166年,167年),但是他们也可能会发起一个有害的炎性过程与促炎细胞因子的释放,如激活转录因子4(导致释放ICAM-1和血管内皮生长因子(VEGF) (75年,168年)以及TNFα,其他细胞因子(il - 1)及已知加剧相邻神经元的凋亡(65年,161年,169年)。因此,这种双重作用无疑是一把双刃剑,应该考虑治疗方法的设计寄给废除穆勒胶质激活。

小胶质细胞在视网膜和大脑的主要免疫效应细胞,不断测量环境准备应对侮辱或伤害。通常吞噬小胶质细胞应该清晰的受损髓鞘和允许神经修复。然而,慢性炎性状态,如与高血糖诱导,改变了反应,防止remyelination (170年)。在人类糖尿病视网膜,活化的小胶质细胞通常观察到与脉管系统,导致“小胶质血管周炎”一词,并导致大量细胞因子的释放,包括il - 6, IL-1B, TNFa,单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),几项研究表明这些细胞因子导致微血管通透性和闭塞的并发症以及进步的神经元细胞凋亡(64年,171年)。然而,值得注意的是,活化的小胶质细胞也可能展示neuro-supportive函数,类似于穆勒细胞产生抗炎和神经营养因子,包括igf - 1、脑源性神经营养因子,和GDNF(神经胶质细胞衍生神经营养因子),在别人(172年- - - - - -174年)。

在大脑中,活化的小胶质细胞和他们的支持活动中观察到室周的WMHI (136年),有趣的是,没有注意到在皮层下WMHI (121年)。同样,在视网膜上已经证明了一个方差的反应性缺血在更深的部分微血管复杂,服务中间核神经元层,似乎提供了一个不同的局灶性缺血反应比内表面的神经节细胞层。最终的检测小胶质激活可能在疾病早期诊断价值,调制的小胶质反应似乎可能提供改变疾病进展的能力。比小胶质细胞在接受更少的关注,然而大脑内肥大细胞代表免疫信号的一个重要来源。肥大细胞内硬脑膜和脑膜,展示了能够促进血脑屏障破坏,水肿,嗜中性粒细胞浸润和出血,在局灶性脑缺血动物模型(175年,176年)。另一个因素,合成、储存和释放的肥大细胞,和与视网膜和脑屏障破裂血管生成,血管内皮生长因子(VEGF) (175年,177年下面讨论)的治疗。

高血糖和glucolipotoxicity-induced氧化应激也驱动胞内变化,导致upregulation促炎介质(86年,178年,179年)。这些通常是由外部毒素、营养等转导细胞内引起DNA甲基化和组蛋白修饰导致改变基因表达(178年,180年)。介质也导致改变小分子核糖核酸(microrna的),小,单股的非编码RNA分子调节转录后基因表达;这样的改变可能发生甚至早在怀孕的胎儿内糖尿病,可能一生中积累与复发性应激的影响(86年,181年,182年)。这种高血糖诱导失调发生在多个组织导致糖尿病并发症,特别是内皮功能障碍与视网膜病变(183年)。特别是,microrna - 126,只发生在微血管endothelia, microrna的大多数似乎与发展的途径1和2型糖尿病和组织并发症;自microrna - 126可以发挥重要作用在维持体内平衡和血管内皮细胞完整性(184年,185年),它已经表明,这种独特的等离子体microrna可能成为一个有价值的工具来预测微观,macro-vascular并发症。此外,临床系列已经表明,升高血清水平的多个其他microrna的,尤其是7,-122年和-210年,前于2型糖尿病的发展,也被发现与微血管并发症显著相关(183年),这表明他们可能代表潜在可能性的目标评价的敏感性预测和监控微血管损伤和修复。

生长分化15倍的防晒系数(GDF-15),也被称为巨噬细胞抑制cytokine-1,已经证明增强应对组织缺血(186年)。调查显示积极联系GDF-15血清浓度和糖尿病视网膜病变的风险水平较高比例与视网膜病变的年级水平(187年)。然而,参与发病的机制仍不清楚,但可能的解释建议GDF-15参与氧化应激和内皮功能障碍(187年,188年)以及在炎症和免疫过程(187年,189年)。

传统的高血糖药物对视网膜病变和中枢神经系统的影响认知功能

而糖尿病控制和并发症试验和英国前瞻性糖尿病研究表明,控制血糖,糖化血红蛋白和周期性的血糖水平来衡量,减少并发症(博士的开发和发展190年,191年),因果DCCT数据的分析显示,只有11%的风险在视网膜病变发展可以归因于糖化血红蛋白,后来的研究显示重要的,甚至更大的血糖波动的影响(192年),以及使用胰岛素的2型糖尿病和胰岛素抵抗(193年)。正如上面所讨论的,系统性微血管疾病,导致现在已认识到进步的深刻的炎性损伤存在于前驱糖尿病人以及明显的糖尿病患者,尤其是在那些证明胰岛素抵抗与超和低血糖症的变化(194年)。这占了许多药物最初批准的控制高血糖,现在已经认识到重要,但变量对系统的影响以及个人终末器官的影响。本节将关注那些影响视网膜内展示和中枢神经系统。

GLP-1受体受体激动剂

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)受体受体激动剂(例如Liraglutide, Semaglutide、Dulaglutide Extendin-4)已经证明通过血脑屏障,他们通过基本的抗凋亡,影响神经组织抗氧化和神经营养GLP-1受体激活的影响(195年)。这导致激活蛋白激酶A (PKA)和phosphatylinositol-3-kinase (PI-3K)通路,结果影响也在脂肪组织胰岛素激活,导致基因的转录负责抗氧化、抗凋亡、亲神经的,抗炎作用(195年- - - - - -197年)。glp - 1在减少受体激活结果的积累细胞内活性氧(ROS)的增加产量的小胶质细胞内没有(改善血管自动调整)以及增加水平的抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物dismutase-1 (196年)。此外GLP-1,通过减少半胱天冬酶3 & 7活动的效果,还能抑制小胶质TNFa的生产,IL-1B,和il - 6,导致减少胰岛素抵抗系统和神经(198年,199年)。虽然葡萄糖利用率,通常在神经元内,发生为主通过胰岛素依赖葡萄糖《非常人贩3》(GLUT-3),是有相当大的变化在大脑。前脑,大脑皮层和海马显示胰岛素依赖型的co-expression葡萄糖transporter-4和在这些地区GLP-1受体激活似乎减少胰岛素抵抗,甚至逆转。在动物模型GLP-1受体激活已被证实能改善认知功能通过增加葡萄糖利用率(200年)。在临床研究中,然而结果喜忧参半,但研究仍小,不同个体特征可能云识别的有效性(196年,201年)。研究中观察到的影响缺血性损伤了主要出现在梗塞的半影,因此未来的研究应该进行改进考试方法和理解。此外,新glucagon-like peptide-1受体(GLP-1R)组合,开发一起肠抑胃肽(GIP)和胰高血糖素受体激动剂,还需要精心策划的临床试验(196年,202年)。

双胍类药物

双胍类药物(如二甲双胍)在动物实验中已经证明了glucose-reducing影响通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK),以减少促炎细胞因子的临床研究由于抑制活化的巨噬细胞的核因子k B(κ)导致减少IL-1B, il - 6和TNFa (140年)。然而,临床研究喜忧参半的示范降低炎症标记(140年)。一些临床研究表明减少沉积先进的糖化终端产品在血管平滑肌(203年,204年),表明示威的减少中风的危险。在最佳证据是相互矛盾的,但是,类似的冲突的结果还温和的alpha-glucosidase抑制剂降低CRP水平与一些改进在冠状流相关联,但没有数据对神经与血管的效果(140年)。因此,为了更好地理解bioguanides可能有什么影响在神经病理学需要进一步的临床试验(140年)。

Thiazolidinediones

thiazolidinedione类抗糖尿病的药物被激活过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARγ)。许多类型的急性和慢性神经损伤后,PPARγ作为主人的看门人cytoprotective应对压力,提高细胞生存的机会和恢复稳态平衡(205年)。在视网膜神经节细胞PPARγ激活已经证明,在动物实验中,导致神经保护反对glutamate-induced细胞毒性(206年)。在急性损伤阶段PPARγ抑制NFκB途径减轻炎症和刺激Nrf2 /轴,减少氧化应激。在慢性阶段急性脑损伤,PPARγ激活的高潮在灰质和白质的修复,保护血脑屏障,重建神经血管单元,解决炎症,和明显的长期功能恢复(205年)。罗格列酮减少炎症标记物和超氧化物阴离子和抑制动脉粥样硬化斑块ubiquitin-proteasome活动生产的2型糖尿病患者(140年),而吡格列酮系统已经证明降低脂肪组织巨噬细胞活动导致减少促炎细胞因子(il - 6, IL-1B)在中性粒细胞,巨噬细胞和树突细胞周边器官(140年)。

磺酰脲类药物

关于磺酰脲类药物的临床神经系统影响,信息没有出现支持一个有益的效果。英国全科研究数据库显示,与磺脲类和二甲双胍单药治疗相比,治疗导致一个重要的大24%中风发生(207年,208年),而退伍军人管理局数据库演示了一个发病率增加11% (209年)。大量的额外的分析,随机对照试验也显示增加中风发病率与二甲双胍相比,DPP-4抑制剂,GLP-1受体受体激动剂,glitazones或只有胰岛素(210年)。Glinide组药物展览机制类似于磺酰脲类药物;Mitiglinide已经演示了一些减少氧化应激和炎症标记物il - 6水平,地震,和TNF-a在2型糖尿病,但缺乏临床神经系统影响的研究(140年)。

Dipeptidyl肽酶抑制剂

Dipeptidyl肽酶(DPP-4)抑制剂如Sitagliptin已经证明降低CRP, TNF-a, TLR-2,地,IKKB,和CCR-2系统性炎症和内皮功能的改善,独立于血糖过低的活动,在相关的2型糖尿病患者冠状动脉疾病(140年)。然而,DPP-4抑制剂与GLP-1活化剂,不能通过BBB或马上回来,但有趣的是它们在中枢神经系统的影响似乎是通过增加相关内生GLP-1水平(140年)。到目前为止,还没有进行随机前瞻性研究足够数量的人类研究神经认知或视网膜的影响。

钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂

SGLT-2抑制剂(SGLT-2i)或“Flozins”(Empagliflozin、Canagliflozin Dapagliflozin, Ertugliflozin, Sotagliflozin))是一个系统性的新类,口服治疗高血糖。血糖降低通过抑制葡萄糖在肾脏的重吸收。临床研究已经证明,SGLT2i导致胰岛素分泌减少,增强β细胞功能和胰岛素敏感性,降低肾素-血管紧张素和交感神经血管舒缩性系统活动证明视网膜病变提供了一个演示了添加剂的优势(211年)。

SGLT-2i是脂溶性的不同渗透马上回来和BBB的能力。此外他们也可变SGLT1受体的亲和力,展示保护缺血/再灌注脑损伤(211年)。SGLT2i显示抗炎和anti-atherosclerotic效应抑制疼痛,和,减轻氧化应激,发挥保护作用的神经与血管的单位,血脑屏障,对周、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞(211年)。在集团Sotagliflozin演示SGLT1最大的亲和力受体,因此通常被称为“双重SGLT1 / SGLT2抑制剂”;然而,它是Flozin最新的产品,还没有被大规模用于糖尿病患者(211年)。Empaglifozin SGLT2选择性最高和最伟大的大脑/血清比和已被证实能显著提高脑脑源性神经营养因子的水平,调节神经传递,确保增长,生存和神经元的可塑性(212年)。SGLT2i也是在动物实验也证明增强突触发生和血管生成,con -贡神经可塑性(213年)在neurorehabilitation机制至关重要。

SGLT1的影响与SGLT2抑制在不同神经保护药物评价和研究(214年的网站),脑实质内的受体不同的位置和演示不同功能的结果。当然,效果需要进一步的调查和描述,这是提高临床意义由于SGLT1/2双重抑制剂的可用性,如sotagliflozin,此外现在在活的有机体内证据表明SGLT2可能影响脑脊液(CSF)的构成,在神经退行性疾病的病理的作用为研究提供了一个新的方向215年)。

总之,胰岛素抵抗type2糖尿病患者以及糖尿病前期风险增加和比未抗胰岛素或non-hyperglycemic病人效果较差科目。血糖控制实现使用磺脲类或胰岛素被报道增加中风的发病率在年长的观察性研究而不是最近前瞻性,随机,对照试验。很可能的不平衡测量的临床因素负责这些观察研究的结果。胰岛素本身可能代表一个更强有力的胰岛素抵抗的标志,从而更好地预测中风的风险比糖化血红蛋白或进步的小血管缺血性疾病。使用二甲双胍,a-glucosidase抑制剂和DPP-4抑制剂迄今为止的研究表明冲突的临床证据,如上所述,同时利用吡格列酮和长期代理GLP-1受体受体激动剂与缺血性脑血管病的发病率下降。一旦小血管痴呆疾病开发了在糖尿病患者中,似乎不能逆转通过更严格的血糖控制,而是可能加重更血清葡萄糖水平的可变性和hypoinsulinemia已经证明在视网膜(194年)。这使得SGLT2i担心在一些少数临床研究;尽管不太可能导致比胰岛素低血糖,据报道他们已经增加低血糖和二级神经AE与二甲双胍和磺脲类(结合在一起使用时216年)。鼻内的胰岛素,有趣的是,已被建议作为一种辅助治疗,改善认知功能和记忆(剂量,不会导致低血糖症),当然应该评估。

当前和未来的治疗糖尿病的视网膜和大脑神经与血管的疾病

治疗CNS WMHI推测血管的起源主要是有限的生活方式改变以及风险因素管理,当然,鉴于关联,必须针对宏观以及一生中微血管卫生战略。食用金枪鱼/ nonfried鱼和地中海饮食的组件已报告与WMHIs (56,214年),而较高的等离子体ω- 3多不饱和脂肪酸(丰富饮食)与loaa WMHI-associated执行功能。然而最近的分析以人群为基础的临床试验显示相当大的问题,这样的人口统计分析和推荐额外的随机化方法来验证关联。

越来越多的证据表明,在视网膜内,肾素血管紧张素系统(RAS)的组件发生在神经元,神经胶细胞,血管和激活中扮演一个重要的角色在糖尿病视网膜病变的发病机制(217年)。RAS堵塞,使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素ⅱ1型受体(AT1)阻滞剂(如坎地沙坦展示最好的扩散穿过血脑屏障),产生了神经保护作用在动物模型脑局灶性缺血,而缬沙坦能够延长生存的星形胶质细胞,减少胶质激活视网膜缺氧模型(63年,215年- - - - - -219年)。在临床试验中使用ACE抑制剂已经有一些争议是否在II型糖尿病患者,有或没有高血压,视网膜保护超过降血压的效果(220年);然而事后分析试验揭示了重要的利益调整后数据期间糖尿病,糖化血红蛋白,收缩压。在1型糖尿病患者轻度或中度博士,坎地沙坦,然而,没有有效预防进展博士(220年),而在另一个临床研究减少WMHI数量和成交证明(221年)。

阿司匹林一直在最常使用的抗血小板剂推荐为预防糖尿病患者心血管事件(包括中风);但是,没有现代审判,到目前为止,在糖尿病患者进行了专门提供明确的数据显示对终末器官的微血管主要预防中风或渐进损伤(222年)。在两个研究的荟萃分析试验,包括糖尿病患者,只有谦虚,在缺血性中风了下降14%,但34%的显著增加出血性中风(223年,224年)。类固醇当然不能管理系统在糖尿病人群中,认识到系统性炎症影响集中涉及当然应该促进考虑其他的治疗方法,如酪氨酸受体激酶受体(TIE-2)路径活化剂或angiopoietin-2阻滞剂kallikrein-kinin抑制剂。希望这些试验是在地平线上。

在未来,然而,必须针对临床研究,不仅预防进一步进展的神经与血管的阻塞和blood-retinal或血脑屏障破坏,而且修复。评价治疗对糖尿病患者和前驱糖尿病的关注神经血管单位急需由于公认的痴呆发病和进展,以及在这个人口爆炸视力丧失。然而,这已经被当前有限的成像评价和功能测试。争吵(概述225年)寻找创新、有效和安全的治疗中枢神经系统疾病是由多个挑战和阻碍因素,这些疾病包括多因子的机制,以及目前BBB成像方法的局限性。在体外BBB模型提供的部分描述在活的有机体内现实,但可以昂贵和劳动密集型和药物筛选是不充分的,因为他们缺乏再现性和/或标准化(动态模型和微流体平台)。视网膜无疑提供了临床成像和功能测试,超过放射脑成像和认知功能分析。我们建议的方法治疗神经与血管的退化过程以及修复神经血管单元内微血管损伤的,应至少在最初利用视网膜派生结果。这些策略最有可能需要治疗的组合来实现所需的多重性与改进的诊断方法来评估结果。审查的这个部分将总结目前公认的治疗和结果实现对未来的发展方向的建议。

神经与血管的单元反应的氧化应激炎症的治疗

众所周知,增加氧化应激的发病机理中发挥核心作用许多疾病如动脉粥样硬化、血管炎症和内皮功能障碍和被认为在前驱糖尿病糖尿病的进展中发挥作用(140年)以及神经血管并发症的发生和发展。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶类出现在redox-signaling瀑布发挥核心作用,在正常生理条件下产生活性氧(ROS)主要是为先天免疫功能和生产必要的激素(226年)。因为他们的角色在ROS生成糖尿病状态,NADPH氧化酶类表现为未来治疗策略的一个有吸引力的目标。动物研究已经证明白藜芦醇抑制神经炎症的能力通过抑制NADPH氧化酶和衰减NF-κB-induced表达伊诺(诱导一氧化氮合酶),cox - 2 (cyclo-oxygenase-2,诱导炎症酶)和sPLA2(分泌磷脂酶A2) (227年- - - - - -229年)。白藜芦醇也展示了一些恢复微功能上面所讨论的,从而使它看起来像一个有吸引力的治疗,尽管人类研究糖尿病患者目前缺乏。聚胺氧化酶途径,包括一个关键酶,亚精胺氧化酶,也被证明在动物和人类研究中与脂质过氧化和视网膜神经与血管的损伤从氧化应激的生产有毒的副产品,如丙烯醛、高活性不饱和醛,还发现在食品中作为一种污染物,空气和水。玻璃样品在人类研究(FDP-lysine的生物标志物的丙烯醛,丙烯醛时形成配合与赖氨酸残基)展示了相关性与视网膜病变但只有更严重的形式(230年)。食腐动物的毒素似乎包括一系列的氮(氨基酸)包含当前口服药物包括肼苯哒嗪、肌肽、氨基胍,维生素b6,药物不良反应,苯乙肼。的丙烯醛清道夫,2-hydrazino-4 6-dimethylpyrimidine (2-HDP),观察到显著减少FDP-lysine的存在在糖尿病大鼠的视网膜小胶质细胞的激活和炎症标记和衰减Muller细胞胶质增生,改善氧化应激标记,和改善视觉功能(231年)。当然临床研究关注acrolein-scavenging代理的影响是必要的。而对抗氧化应激参与被认为是一个重大事件的抑制有害影响Muller细胞和神经元,氨基酸等化合物的抗氧化活性和toxin-scavenging能力似乎有更大的影响(230年)。

辅酶Q10(辅酶q)是一种内源性抗氧化剂在线粒体的内膜endothelia和平滑肌的微脉管系统。最近的动物研究提供的证据辅酶q10的潜在的多效性和抗炎作用通过展示其能力抑制诱导白细胞介素- 6 (il - 6)、肿瘤坏死factor-α(TNF-α)和核factor-κB (NF-κB)表达(232年,233年)。

减少老化和DM的辅酶q10水平已报告(234年)。辅酶q10补充胆碱能系统的影响和临床研究似乎在阿尔茨海默氏症患者保护胆碱能神经元,以及改善心血管功能(235年)。此外,辅酶q10似乎降低高血糖(236年- - - - - -238年),从而防止内皮异常和功能障碍在DM (237年),同时减少氧化应激(237年,239年)。在中年的一项研究中,糖尿病老鼠,评估认知功能和学习记忆的改善。然而,在临床研究的CoZ10建议补充可以提高学习和记忆的赤字引起的糖尿病(240年)。然而回顾病人评价,结果建议的变化是由于不同大脑区域和通路内的渗透率变化导致不同类型的学习、记忆和认知处理会造成严重的中枢神经系统功能的变化240年)。因此,中枢神经系统功能评价补充辅酶q10还有待充分评估的临床研究的广泛上面所讨论的许多系统性治疗。

高血糖诱导细胞内活性氧增加,导致二次微血管endothelia和外膜细胞和白细胞粘附改变导致微血管阻塞和内皮损伤,胰岛素抵抗,蛋白质/高分子糖化,没有合成的抑制作用。无抑制作用,进而改变了微血管反应所需的正常血流量的自身调节的控制。在人类糖尿病视网膜经过政府的口头pentoxifylline观察到一个有趣的现象,改善毛细血管WBC速度(148年),尽管机制,无论是通过提高白细胞可变形性或减少内皮细胞ICAM和VCAM的生产,是未知的,以及影响马上回来和微血管阻塞。Pentoxifylline已经演示了一个有益的影响总体减少系统性炎症标记物(241年),但视网膜和大脑内的临床疗效仍有待调查。

神经与血管的保护与抗炎治疗

糖尿病或前驱糖尿病的病人,正如上面所讨论的,普遍的,慢性炎症慢性系统性风险反映的水平升高血清细胞因子如TNF-α、CRP、il - 6,地震,IL-1B受体拮抗剂和C5a (140年,154年,242年)以及血清白细胞升高(粒细胞,单核细胞)和高架ICAM-1 VCAM-1但减少脑源性神经营养因子(BDNF)的保护作用(155年)。虽然这种系统性炎症状态是指出相关的开发和进展性视网膜病变(243年)、脑WMHI的(244年)和小血管疾病心脏衰竭(140年),机制仍然被定义为,事实上,病因是复杂的(245年)。神经血管单元的功能障碍在糖尿病包括几个细胞内的信号级联导致炎性级联,可以是有益的、中性的或有害的细胞生存。因为现在有一个公认的系统性炎症之间的相互关系,一些代谢反应发生在视网膜和中枢神经系统,兴趣是发展中提高免疫调节因子的影响在疾病过程的微脉管系统(140年,246年)。例如,IL-1β已被证实能诱导外膜细胞凋亡通过NF-κB激活内皮通透性增加(84年,171年(博士)和视网膜毛细血管闭塞的变性84年,247年)。因此,限制IL-1β-triggered炎症过程,也许通过阻断受体可以提供一个有效的治疗方法。

的新方法可能限制系统性炎症的最终结果是通过修改semaphorin分子信号级联。semaphorins是细胞外信号分子与最近的动物研究证据表明在调节脂肪形成的作用,脂肪炎症和糖尿病并发症,包括在多个器官微血管通透性(248年)。在五个semaphorin类脊椎动物,3班家族(Sema3A-3G)出现最相关的。Sema3E饮食小鼠模型中已被确认的监管机构积累脂肪组织巨噬细胞与炎症,导致系统性胰岛素抵抗肥胖(249年)。系统性抗体抑制Sema3E明显减少了组织炎症,改善胰岛素抵抗,这表明Sema3E肽疫苗可能会提供一个治疗肥胖的潜力以及修改糖尿病并发症。

此外,指出了semaphorins参与直接在视网膜病变的并发症。Sema3A诱导在缺血性视网膜神经节细胞对il - 1在血管损伤动物模型(250年),促进内皮细胞凋亡(251年),防止血管再生,早在当神经元仍能利用的(One hundred.)。在同一模型Sema3A似乎也促进视网膜神经元的凋亡(252年),导致视网膜进行性神经退化。Sema3A-neutralizing抗体缓解渗透性增加和神经退化,同时促进视网膜内的正常血管再生(253年)表明一个潜在的治疗过程早期视网膜病变。然而,还没有临床研究开始。Sema3E相同的模型,也由缺血性神经元,似乎正常血管再生和抑制视网膜血管产物(254年)。Sema3E表达降低玻璃的DM患者更高级的视网膜病变,建议抑制(254年)。Sema3E可能提供额外的刺激,辅助治疗如果这些蛋白质介质能够充分通过马上回来和BBB。

toll样受体(通常)是一类模式识别受体在神经组织巨噬细胞和小胶质细胞,正常情况下识别不同的一组其分子没有出现在正常的宿主。当激活时,通常也激活下游信号通路NF-κB IL-1β生成路径,而由星形胶质细胞与放大,导致促炎细胞因子和趋化因子的产生。通常被发现,也能够应对内生衍生分子时,如组件释放坏死细胞或分子可能是由于其他病理机制形成的。更具体地多态性与2型糖尿病相关已确定提高问题是否这些受体另外有助于相关的炎症过程合成神经退化(245年,255年)。针对这些分子,因此,可以揭示许多分子和药物潜力来调节产生的炎症。作为一个例子,二甲胺四环素,由于它能够容易穿透中枢神经系统、演示消炎,出现适合这样的视网膜和中枢神经系统疾病(27,256年)。二甲胺四环素块小胶质激活,以应对各种炎症刺激通过抑制TLR-2和TLR4信号激酶和几个地图。在糖尿病视网膜病变的鼠模型,二甲胺四环素治疗压抑的释放促炎细胞因子IL-1β,并与相应的caspase-3 TNF-α介导细胞凋亡(257年)。糖尿病性黄斑水肿患者口服二甲胺四环素已经证明降低异常血管渗透性的温和改善视力和10月定义组织水肿(258年)。最近另一种抗生素,阿奇霉素(也具有免疫调节功能的)已经指出阻止RGC死老鼠视网膜缺血/再灌注模型通过修改炎症状态(259年)。综上所述,这些研究结果强调的重要性进一步测试定义如果这样人数受体阻断剂可以利用microglia-directed免疫治疗人类疾病。

先进的糖化终端产品(年龄)是通过蛋白质或脂质non-enzymatic糖化由于接触高血糖的条件和微血管和macrovascular集中相关并发症(22,140年)。岁年龄绑定并激活受体(愤怒)小胶质细胞表面,星形胶质细胞,血管内皮细胞和神经元,初始化一个合成促炎反应。这个行为通过heterodimerization与地刺激小胶质细胞生产pro-IL-1B, pro-IL-18和NLRP-3 (260年)。在这种情况下,测量可溶性愤怒被假定为一个有价值的生物标志物的分子事件(261年)。阻止与愤怒已经证明在动物模型,以减少生产的合成促炎介质(262年),这表明人类潜力的治疗干预。然而,尽管与中枢神经系统相关的循环周围炎性标志物一直WMHIs (136年,244年)与视网膜病变差异很大(156年),需要进一步调查。

广泛的研究进行了研究导致神经元死亡的事件发生的急性中风以及通路可能作为潜在的治疗靶点治疗小型以及大型船舶的发生慢性缺血。激活线粒体渗透性转换孔注射(MPTP药物)增加渗透率与中风,导致神经元死亡有关。环孢霉素A,一种广泛使用的免疫抑制剂,最近被证明具有神经保护属性通过注射阻止MPTP药物的能力。这最近刺激研究它的使用减少的严重程度与中风或小血管缺血细胞死亡条件(263年)。

组蛋白乙酰化作用是增加在视网膜暴露在高葡萄糖由于减少活动的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)已经证明导致的促炎细胞因子表达增加Muller细胞(264年)。的有利影响丙戊酸钠和美金刚胺马上回来和BBB都归因于HDAC抑制hyperacetylation NF-κB活动的(220年)。这有助于其转录和从星形胶质细胞释放。美金刚胺似乎也起到额外的抗炎作用,调节小胶质激活(265年)。

激活的小胶质PPARγ。,as noted above, ameliorates the disruption of the neural injury after an ischemic insult through activation of the NFκB pathway restoring the local levels of claudin-5 (266年),也协助恢复BBB由于明显抗炎作用诱导的巨噬细胞和小胶质细胞(205年,242年,267年)。各种化合物与不同的治疗机制似乎提供保护神经炎症和进步通过PPARγ激活神经退化(如anti-dyslipidemic,低血糖thiazolidinedione代理),当然,需要进一步调查220年,268年)。也被证明是视网膜内的抗血管生成的影响。虽然试验非诺贝特(PPARα受体激动剂)没有显示有益影响视网膜内脂质分泌物出现,显著减少糖尿病性视网膜病变的进展已经证明(269年,270年)。合成的化合物也有最近被开发出来,作为双重PPARa & PPARγ受体激动剂明显改善葡萄糖和脂质代谢。Muraglitazar停止时由于心血管不良事件的三期临床试验期间,Tesaglitazar和Aleglitazar出现承诺新的pan-PPAR受体激动剂(271年)。

Muller细胞释放多种炎症酶反应的高血糖的和缺血刺激内质网已经证明由于转录因子的激活和释放4 (ATF4)。这是阻塞在动物实验中由当地或系统性管理的小分子,4-phenylbutyrate (PBA) (272年)。值得注意的是,PBA已经使用多年治疗镰状细胞病的患者,地中海贫血和囊性纤维化(272年),它是一种小分子穿透血视网膜和血脑屏障,其潜在影响糖尿病神经并发症似乎保证未来的调查(272年)。

针对激活的小胶质细胞(175年,273年- - - - - -275年)和肥大细胞(175年,276年,277年)已经得到了越来越多的关注作为一个潜在的治疗途径neuralvascular变性的治疗由于炎症引起小血管疾病。白细胞介素是被炎性细胞因子,这常常在与其他炎症酶如TNF-α音乐会。拮抗剂il - 1已被证明,以减少水平的炎症以及改善2型糖尿病患者的血糖控制通过b细胞恢复胰岛素分泌增加(278年)。由于视网膜和中枢神经系统神经炎症病变进展在过去一直与脂肪炎症相关的胰岛素抵抗,或许il - 6和il - 1受体拮抗剂可能提供有趣的未来治疗。叫,人源化单克隆抗体对il - 6受体,阻断激活,可以改善胰岛素敏感性在类风湿性关节炎(RA)患者(279年)。关于TNF-α拮抗剂,第四阶段许多研究都表明,TNF-α阻滞剂(抗体)持续降低炎性细胞因子的水平,CRP,证明保护作用在RA患者(对心血管事件140年)。TNF-α无疑是公认的病理学的主要调制器中遇到许多神经系统疾病和收集重要的关注在最近的过去,尽管商业TNF-α抑制剂的严重的副作用导致担心其功效,和单克隆抗体等治疗方案最可能将不考虑管理糖尿病患者群体。然而,有越来越多的努力中提取TNF-α抑制剂在许多天然产物/拦截器的影响,植物化学物质和营养物质可能代表替代疗法。许多天然植物化学物质已被证明能够抑制伴随改善氧化应激和炎症,在较小的副作用,已经建议他们提供替代疗法的遗传性神经退化(如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症)(280年),因此,也需要考虑神经退行性糖尿病的并发症,虽然微脉管系统的影响是未知的。

生长分化15倍的防晒系数(GDF-15)属于转换增长factor-β家庭,也被称为“巨噬细胞抑制cytokine-1”。它的表达式是增强应对组织缺血(186年)。调查展示了积极联系GDF-15血清浓度和糖尿病视网膜病变的风险水平较高比例的视网膜病变严重程度相关年级水平(187年)。然而,在发病机制不明确,虽然可能的解释表明,GDF-15抑制氧化应激和内皮功能障碍(188年,281年)参与炎症过程(187年)。期待进一步的研究(140年)。

在炎症过程中,正如上面所讨论的,内皮激励是一个结果的主要因素,不仅增加血管通透性和最终内皮细胞凋亡,但也坚持白血球细胞间粘附分子的分泌蛋白导致复杂VLA-4,主表面反应物奉行的白血球细胞内皮衍生ICAM-1 VCAM-1。正如上面所讨论的白细胞的粘附导致微血管阻塞白细胞的破坏导致内皮泄漏(147年)。人性化anti-VLA-4马伯(natalizumab)表明临床活动在许多自身免疫性疾病(282年),及其在糖尿病调查,特别是对早期视网膜病变,出现的,尽管政府的单克隆抗体的大规模治疗仍然是一个严重的障碍。同样,蛋白激酶C (PKC)的激活途径集成出现在《创世纪》以及糖尿病视网膜病变的进展。PKC-B抑制剂,Ruboxistourin最研究PKC抑制剂细胞,动物和人类的研究,证明在糖尿病患者视网膜血流量(正常化283年)。PKC DRS的研究确定了药物显著延缓视力损害的发生,但不能减少NPDR越严重的恶化阶段增生性视网膜病变或改变的严重程度明显黄斑水肿(52,284年)。类似于其他单一途径治疗,还需要进一步的试验检查潜在的组合,将更充分解决的交互的复杂性。

针对微失调,从而导致糖尿病微血管损伤的一些方面(但特别是内皮功能障碍)也显示这是一个目标监测,需要进一步调查可能的干预(183年,285年)。人类前瞻性研究是必要的评估微脉管系统内的影响,可能与视网膜发起,与评估微血管密度、流、泄漏与结果的评估神经细胞结构异常和功能的追求,因为他们更容易定义。关于监管的信号在大脑中,胰岛素和胰岛素样生长因子- 1 (igf - 1),激活PI3K-Akt表明内皮细胞的保护BBB属性通过磷酸化GSK-3β,已经证明增加多个小分子核糖核酸的表达影响功能和内皮屏障的完整性(286年)。Upregulation血清igf - 1浓度与加速度有关博士(287年);然而,随机临床试验(相关的)的抑制导致冲突的结果Octreotide博士的进展,尽管这是主要面向更高级的视网膜病变形式(288年)。当然出现进一步的干预在博士阶段的早些时候,当上面讨论的过程是可逆的。

结合治疗方法

因为多样性的途径参与的开发和发展神经血管损伤,正如上面所讨论的,Chalke和甘蓝表明,组合的方法似乎值得考虑和发现了一些潜在的药物(289年)。胞磷胆碱、磷脂酰胆碱的合成的中间,被用于治疗中枢神经系统一种退化,如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症和促进修复和生长的细胞与神经递质膜的改进。出现神经保护作用通过干扰b淀粉体的沉积导致改善功能结果(290年)。此外,它在动物研究已经评估神经保护代理治疗青光眼(291年,292年),它似乎减少神经元变性降低caspace 3生产,并减少反应性胶质增生减少GFAP水平与一些抗炎作用的预防upregulation NF-kB。Chalke和甘蓝、评估(289年)建议将胞磷胆碱与白藜芦醇证明上面讨论的能力抑制半胱天冬酶3和半胱天冬酶8,NADPH氧化酶的抑制和衰减与神经炎症NF-κB-induced伊诺,cox - 2和sPLA2 (152年,229年,293年)以及恢复线粒体sirt - 1基因的。组合药物的研究表明中风半影减少动物(289年),但临床研究尚未开始。

Chalke和羽衣甘蓝也建议将度洛西汀与n -乙酰半胱氨酸。度洛西汀是一种5 -羟色胺和去甲肾上腺素抑制剂,表明氧化和抗炎作用,以及调节血管生成和神经营养因子的表达能力,协助衰减神经和血管效果在动物研究(博士294年)。n -乙酰半胱氨酸,正如上面所讨论的,是一种抗氧化剂,清除超氧化物歧化酶的活性氧化物种恢复和NF-kB抑制,减少炎症和周皮细胞损失。因此,组合,通过辅助通路可能有利于早期预防进展博士,但如前所述,进一步的临床研究是必要的。

Chalke和凯恩还考虑的组合CD5-2 angiopoietin-2抑制剂。CD5-2是一种寡核苷酸,增加血管内皮钙粘蛋白,恢复周皮细胞内皮细胞屏障的完整性,以及衰减VEGF信号合成的炎症。angiopoietin-2抑制剂与TIE-2酪氨酸激酶受体相互作用改善内皮健康和附着力。结合建议作为一个潜在的改进的替代治疗的进步的马上回来,在抗vegf药物结合类固醇,尽管减少水肿,展示了小功能测试改进(289年)。

结论

系统性炎症机制肯定出现活跃在许多公认的神经退化过程与糖尿病有关,与小胶质细胞和星形胶质细胞作为主要贡献者的炎症。通常静止,激活细胞组件开始分泌细胞毒性物质导致神经元死亡(195年,231年)。治疗方法,因此,将逻辑旨在调节传感器/传感器/先天免疫系统的效应函数减少通常NF-κB, TNF-α,il - 6, IL-1B分别,或者,正如上面所讨论的结合管理的防护效应物,如PEDF(色素epithelial-derived因素),脑源性神经营养因子(脑源性神经营养因子),据(纤毛神经营养因子)和神经生长因子(神经生长因子)。然而,这些方法也面临着众多的挑战对时间、疗效和安全性。当然动物模型表明,针对涉及炎症通路可能有效预防疾病进展但也许是有限的在治疗前neuroparenchymal受伤。追求这肯定需要识别和治疗的高危患者之前公开的迹象或严重症状的发展,因此临床生物标志物的亚临床病理学的效用等识别高危患者,监测治疗的功效。临床有效,全身抗炎疗法将会进入中枢神经系统通过BBB和视网膜薄壁组织,必须调整对目标特定细胞通路在人类的疾病发病机理定量重要,当然看神经元端点以及其他细胞的贡献和血管组件。此外,正如上面所讨论的,由于这些过程的复杂的性质和所涉及的许多细胞类型,它可能需要药物的组合赋予治疗的好处,,因此最有可能需要新的临床试验设计。

这是最近在一篇社论中表示以及回顾神经保护,neuroenhancement neuroregneration在视网膜和视神经(295年)。尽管可用性的治疗来减轻一些最普遍的疾病——驾驶过程,包括青光眼患者眼压降低或抗vegf治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者,许多病人的经验继续神经元死亡和视力丧失甚至在看似充分的治疗。此外,缺乏临床干预措施被证明改变轨道的普遍情况。的确,过去20年的临床文献综述强调了令人眼花缭乱的分子、通路和治疗方法,保护RGCs和感光细胞在动物模型。为什么没有这些成为可行的治疗患者?临床翻译有限的因素包括使用人类疾病的动物模型不完全纳入关键特征(包括物种缺乏斑点或胶原板cribrosa),物种不同的分子和细胞信号,驱动神经退化,微分药效学和动力学在动物模型和人类之间,在识别信号通路中的冗余,挑战制药的目标。研究设计的神经保护治疗试验当然缓慢进展的疾病需要新的设计策略。例如,时间聚类的结构和功能测试方法和使用的基础,而不是基于事件,结果可能会有更大的敏感性检测神经保护治疗效果,要求减少样本大小和较短的观测时间(296年- - - - - -298年)。此外,不断推进诊断技术,包括swept-source 10月10月血管造影术,并可能直接可视化凋亡神经元,负担越来越精确的措施相对较小程度的神经退行性恶化。因此,大量的乐观情绪伴随着众多的神经保护治疗试验目前进展。

新方法的成像焦神经元细胞凋亡和炎症进展(299年,300年),希望将使早期神经损伤时细胞凋亡的检测过程是可逆的,授权开始治疗之前死亡和严重萎缩。视网膜成像的新方法与非侵入性激光扫描10月(OCTangio),似乎也启用识别局部微血管闭塞的事件,指出发生之前的传统病变视网膜病变(98年)以及分析视网膜毛细血管白血细胞流动利用非侵入性的蓝色,眼内的现象(57)。这些排除或是否与焦点相关神经元细胞凋亡也为将来评价新方法现在允许功能测试覆盖到神经细胞和微血管闭塞病变在视网膜上成像。势在必行,因此,糖尿病患者和前驱糖尿病人经常利用的筛选功能测试中央场与固定的条件下控制和降低对比度和亮度定义事件早些时候和视网膜成像利用上述方法的一个或另一个。鉴于目前识别早期的糖尿病和前驱糖尿病的神经,外膜细胞,内皮细胞凋亡发生由于pro-apoptotic的不平衡和保护酶的过程(301年),它是必要的,大脑会定期与新MRI成像,以及PET扫描探针显微结构的完整性,分子生物学,以及激活模式似乎提供新的见解思维的关系(302年)除了皮层下微型心肌梗塞的可能性(112年)。在这方面,使用使用血管阻力指数的测量通过经颅多普勒超声(小型船舶的反映血管阻力)已被证明是增加协会整体与白质病变的存在和聚结的程度(303年)。这是否也反映了从年龄增加大型动脉硬化斑块,然而,是未知的,而且,似乎没有足够的focality演示的技巧与个人病变的大小和分布。一个重要的问题仍然是神经影像本身是否可以识别和量化混合致病特性与准确性,它可以产生脑缺血性损伤的发生和演化的标志和治疗干预措施的响应(112年)。神经影像技术,最容易出现适用于小血管病理学的研究包括飞行时间和ultra-high-field susceptibility-weighted成像按结构特点的小血管。进步的神经退化,引起或加速进步的氧化和炎症过程上面所讨论的,看起来复杂,要求的监测手段,通过血清CRP的措施,il - 1、il - 6, TNF-α,MCP-1, BDNF,或其他提到的,或由应用程序的非侵入性的拉蒙眼内高光谱成像描述定量特征的视网膜内的细胞因子或覆盖玻璃。

然而,一旦发现并跟踪,如何解决的困难仍然进步的神经与血管的复杂的退化过程。本文肯定证明,尽管每个因素单独病理进展可能是一个重要的因素,这些因素之间的相互作用有可能比预期的更复杂。眼内局部,有早期的,但重要的证据表明,非侵入性,周期性的应用肪冲治疗激光(没有凝固受伤)与结构和功能的重要改进测量(105年)。然而,现在的系统性自身免疫,炎症被认为与神经与血管的过程最终多器官损伤,这必须解决系统性治疗意味着穿透BBB和马上回来,和诊断手段,评估治疗结果。

因此,有许多小说研究人员必须回答的问题。基础科学模型的临床神经小血管疾病的确试图提高我们理解因果因素,病理生理的自然历史和潜在的干预和治疗的目标。然而,到目前为止,动物模型并没有描述观察到的各种现象在人类小血管疾病和神经损伤的视网膜和大脑肯定要求更复杂的关联研究(109年),包括遗传变异性,也被证明是有影响力的304年)。在所有方面,neuro-vascular变性发生和进展的治疗在糖尿病前期和糖尿病的人口爆炸,即使最佳的血糖控制,仍不满意,因此要求迫切需要找到治疗方法或组合延迟和潜在的阻止和逆转这个功能的发展毁灭性的,系统性疾病。当然,这样的治疗过程中必须尽可能早地娱乐指导的干预来实现这些目标。这样的病变视网膜成像和功能测试现在超过大脑中检测和分级的神经与血管的疾病过程的早期评估在可逆的恢复性治疗时还必须评估在更严重的阶段,以防止严重的致盲和认知严重结果,目前清单在很多患者。在所有情况下,必须与康复治疗方法,了解综合视野和与任务相关的视觉问题失败为了开发辅助变通与足够的指导和培训达到足够的耐心参与和任务管理。

作者的贡献

所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。

的利益冲突

作者SSi辛克莱科技公司的首席执行官,LLC和分子靶向技术顾问,LLC。作者SSc医学顾问委员会的成员在柳树Arkay的药品和治疗,在扬声器的柳树药品局,詹森制药、勃林格殷格翰的发言,礼来公司,默克制药。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

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