评论文章

前面。肿瘤防治杂志。,24May 2023
秒。血液恶性肿瘤
卷13 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1203470

应对immune-checkpoints特异表达在经典霍奇金淋巴瘤:微环境之间的双向规定和何杰金氏病/里施细胞

亚历山德罗Cellini ^{1 __}

费德里科•Scarmozzino^{2 __}

弗朗西斯科·Angotzi ¹

Edoardo最近 ¹

安吉洛保罗一些服务条款 ²

利维奥Trentin¹

马可Pizzi ^{2 *}

安德里亚关于 ^{1 *}

¹医学血液学和临床免疫学单位、部门,帕多瓦大学、意大利的帕多瓦
²外科病理学和细胞病理学单元、医学系的帕多瓦大学、意大利的帕多瓦

免疫逃避被认为是现代癌症的标志之一,是一个关键的元素在古典霍奇金淋巴瘤的发病机制(背影)。这血癌达到有效避免宿主的免疫系统通过overexpressing PD-L1和PD-L2蛋白质表面的肿瘤细胞。Subversion PD-1 / PD-L轴,但并不是唯一因素免疫逃避的背影,何杰金氏病/里施的微环境培养细胞的一个主要玩家在创建一个生物维持他们的生存和阻碍免疫识别的利基。在本文中,我们将讨论的生理学PD-1 / PD-L轴和排名是如何能够利用大量的不同的分子机制建立免疫抑制微环境,实现最佳的免疫逃避。我们将讨论成功通过检查点抑制剂(CPI)治疗的背影,单代理,组合策略的一部分,分析他们的基本原理结合传统化疗化合物和拟议的机制抵抗CPI免疫疗法。

1介绍

从首次描述托马斯•霍奇金血液学的肿瘤的最新分类,古典霍奇金淋巴瘤(背影)一直被视为一个特殊的位置在血液学的癌症临床和生物学特性使它有别于其他形式的淋巴瘤(1- - - - - -3)。临床上,背影是最常见的一种癌症被诊断出在青少年,双峰分布发生率特点有山峰在年轻的成年人和55岁以上。此外,它的特点是很好的响应率一线治疗,治愈率从70到90%单独或与化疗结合放疗,根据阶段和其他风险因素,第二线治疗可以根除疾病的复发/难治性患者(4)。

从病理学的角度来看,排名由少数大单核细胞(何杰金氏病)和多核(里施)肿瘤细胞,分散在一个丰富的炎性微环境(我)(1)。后者通常是> 95%的肿瘤质量和由成熟的B和T淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞,肥大细胞,,一个较小的程度上,骨髓抑制(MSDCs)和派生细胞NK细胞(5)。的相对比例这样的数量和每个免疫细胞的分布取决于紧子集之间的串扰霍奇金/里施细胞(HRSC)和炎症的背景,让HRSC形状免疫我和生产生物领域维持生存和保护自己免受免疫监视。

2的生理病理学PD-1 / PD-L轴

过度的程序性死亡配体1 (PD-L1)表面HRSC是背影的特点之一,是一个主要的贡献者的能力避免免疫介导的中断(6,7)。

从生理的角度来看,PD-L1属于B7家族是一种跨膜蛋白,通常免疫细胞表面表达,专业(如树突状细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)和非专业人士(如上皮和内皮细胞)抗原递呈细胞(apc)和许多nonhematopoietic细胞(8)。除了PD-L2, PD-L1发挥它的作用通过绑定到PD-1受体淋巴细胞表面表达,导致一个抑制信号(9)。绑定后PD-L PD-1受体蛋白质,在immunoreceptor tyrosine-based抑制性和开关图案(分别ITIM和ITSM)位于胞质受体autophosphorylated,年底允许Src相同地区的招聘2包含磷酸酶2 (SHP2),代表的主要效应抑制信号触发PD-1订婚后(10- - - - - -12)。订婚之后的胞质一端PD-1受体SHP2发生构象变化,允许其激活(13)。这然后能够抑制磷酸酶phosphoinositide-3-kinase (PI3K)和磷脂酶Cγ1 (PLCG1),干扰PI3K / Akt和Ras / MAPK / ERK途径,这是至关重要的是参与t细胞活化抗原识别后,他们的生存。SHP2也能够直接抑制leukocyte-specific酪氨酸激酶的功能(LCK),反过来,负责基本蛋白质的磷酸化参与t细胞活动,如ZAP70 CD3ζ和PKCθ(14,15)。此外,一个激活PD-1能够干扰酪蛋白激酶2 (CK2)的活动通过减少它的活动和mRNA水平。反过来,这允许继续磷酸酶活动磷酸酶和tensin同族体(PTEN)蛋白质,由CK2-mediated抑制磷酸化在t细胞活化,进一步干扰PI3K / Akt通路,从而删除细胞受体下游信号(16)。

此外,抑制PI3K / Akt通路的激活PD-1 / PD-L1轴产生代谢变化,在t细胞不能利用糖酵解,glutaminolysis和支链氨基酸代谢的能源生产,都是激活t细胞表型的关键方面。此外,PD-1派生信号诱导增加脂肪酸氧化通过upregulation参与脂类代谢的关键酶,与细胞代谢相关的开关寿命对抗原刺激的反应能力(图1)(17)。

图1

图1Phyisiology PD-1 / PD-L1轴和免疫调制排名的主要途径。绑定后PD-L1 / PD-L2 PD-1 ITSM和ITIM经历自身磷酸化,招聘和激活SHP2。这磷酸酶充当主效应,通过抑制ZAP70删除细胞激活信号,LCK TCRζ亚基。PI3K / Akt通路的抑制也阻止t细胞转换从脂肪酸氧化代谢糖酵解,glutaminolysis BCAA的利用率,这是一个t细胞激活的核心元素。SHP2还能抑制PI3K / Akt通路通过直接干扰PI3K活动,通过抑制激酶CK2,因此允许PTEN脱去磷酸PIP3。此外,SHP2直接抑制PLCγ1从而阻碍IP3的生产和DAG的激活PKC和Ras / MEK / ERK通路。DAG甘油二酯;IP3三磷酸肌醇;PKC,蛋白激酶C。

3免疫逃避霍奇金淋巴瘤

正如之前提到的,PD-1 / PD-L轴中起关键作用的背影避免免疫识别的能力。最特征的遗传损伤,这是发现在几乎所有情况下的背影,是放大的9 p24.1染色体区域,包含CD274和PDCD1LG2基因,编码,分别PD-L1和PD-L2蛋白质。这些基因的超表达直接转化为更高的表面表达的蛋白质HRSC,和,因此,直接抑制T细胞在我周围的肿瘤。此外,包括相同的基因组区域JAK2基因,它的放大导致了overactivation JAK / STAT通路的,反过来,充当一个积极转录监管机构为PD-L1和PD-L2基因编码,进一步加强HRSC病态表达这些能力在其表面抗原(6,7,18)。

eb病毒(EBV)积极的背影是很少的特点是9 p24.1放大,因此,是不能够利用上述基因通路详细操作PD-1 / PD-L免疫检查点。病毒潜伏膜蛋白1 (LMP1),产生EBV感染的结果,然而能够增加转录水平的CD274和PDCD1LG2基因通过刺激AP-1 JAK / STAT信号通路,因此制造EBV-infected小时电池一样精通免疫逃避EBV-negative同行(19)。

病态的超表达和调控失衡PD-L1 PD-L2表面蛋白,然而,并不是唯一的机制,定义的背影操纵宿主的免疫系统的能力。有一个b细胞来源(20.),HRSC源自装甲运兵车,因此,预计快递一级和二级主要组织相容性复合物(mhc I和mhc II)。超过一半的背影病例的特点是表面表达mhc i的损失由于突变基因编码的beta 2微球蛋白(β2M),因此撞击抗原表示CD8 + t细胞(21,22)。损失的mhc i HLA-G HRSC也与过度,经典之中mhc i受体能够绑定到抑制ILT2和ILT4表面蛋白在其他免疫效应细胞,以及CD8 T细胞和NK细胞表面,触发FAS-mediated细胞凋亡,这一过程也刺激的强烈HRSC FASL的表达(图2)(22,23)。

图2

图2主要途径免疫调制的背影。HRSC避免免疫检测和几个不同的机制。PD-L1和CD86允许交互的过度表达和抑制两种不同的t淋巴球的子集(PD-1 +和PD-1 / CTLA-4 +,分别)。频繁β2M基因的突变阻碍抗原产生t细胞通过产生一个有缺陷的mhc i受体的相互作用被抑制HLA-G受体所取代。此外,mhc ii受体表达的抑制LAG-3 HRSC能够绑定在疲惫的t细胞受体表达微环境进一步下调他们的活动。的超表达FAS-L FAS受体淋巴细胞发生凋亡关系。IDO酶的存在,产生了由HRSC和微环境细胞,导致Trp损耗,这迫使监管t细胞的分化和犬尿氨酸积累,导致t细胞死亡。表面的表达Gal1 HRSC进一步增加的招聘Treg微环境。Kyn犬尿氨酸;Trp,色氨酸。

immune-suppressive生物的培养,其成员彼此直接参与动态交互和HRSC在细胞间接触和可溶性因子,是另一个关键元素的生物学排名(24)。通过许多细胞因子和趋化因子的释放,HRSC招募循环免疫细胞,重塑他们的功能和促进当地的扩张和空间分布(图3)。这些过程,最相关的因素是IL5, IL7, IL8, IL9, CCL5, CCL17, CCL20 CCL22,一直不定地与招聘/激活嗜酸性粒细胞,中性粒细胞,B和T淋巴细胞,肥大细胞和特定的巨噬细胞(子集25,26)。旁边这些可溶性因子,许多表面受体hrsc促进其增长/生存,通过直接与免疫细胞和/或通过绑定ME-derived细胞因子子集。这些包括激活受体CD30 CD40和白介素/趋化因子受体,如IL7R, IL9R IL13R TACI和CCR5 (27- - - - - -30.)。这种受体的参与激活下游信号通路,为背影的发病机制是关键。这些包括PI3K / AKT通路(CD30之间的交互和CD30-ligand肥大细胞和嗜酸性粒细胞),NF-κB通路(CD4 + T细胞CD40和CD40配体之间的相互作用),和JAK / STAT通路(HRSC表面受体相互作用与几个ME-derived细胞因子)(31日- - - - - -39)。

图3

图3组织学和免疫组织化学特性的背影的微环境。分散hrsc嵌入在一个反应微环境(我)。CD4 + PD-1 + hrsc周围淋巴细胞丰富,经常在花结组织。众多CD163 + M2巨噬细胞也存在,而CD8 + T淋巴细胞和CD20 + B淋巴细胞是稀疏的。(圆)和immunoperoxidase污渍;原来放大63倍)。

除了提供生存和增殖刺激肿瘤我能够直接干扰宿主免疫识别HRSC。详细的调节性T细胞(Treg)炎性浸润中施加一个主要致病作用,分泌大量的免疫抑制性IL10 (40,41)。的背影,Treg招募HRSC推导化学引诱物,如CCL17 / TARC CCL22, CCL5, il - 4、il - 10和IL-13 IL-5。也方便了Treg渗透galectin-1的表达,beta-galactoside-binding蛋白介导细胞间和cell-to-matrix交互(42)。其他机制参与Treg浓缩包括HRSC-induced trans-differentiation旁观者的辅助T细胞(43,44)和Treg招聘cHL-associated配件和髓细胞。这是专门由M2巨噬细胞,肥大细胞和MDSCs。此外,吲哚胺2的表达,3-dioxygenase (IDO)酶HRSC和其他元素的肿瘤我允许的背影生物利基,退化的色氨酸抑制NK细胞的活性,并迫使T细胞获得Treg表型(45)。此外,犬尿氨酸,色氨酸代谢产物,能够抑制抗原recognition-derived增殖和诱导t细胞死亡(46,47)。

淋巴细胞浸润也富含细胞表达高水平的lymphocyte-activation基因3 (LAG-3),与PD-1 TIM3,定义了一个子集进行活化的t细胞和随后的疲惫,由于慢性抗原刺激。LAG3是另一个因素主要由T细胞耐受性态度施加的背影由于其能力与亲和力大于CD4结合mhc ii导致细胞信号的抑制,细胞增殖和细胞因子分泌抗原特异性T细胞(48- - - - - -50)。有趣的是,第二个人口t细胞表达CTLA-4但PD-1 LAG-3负面最近描述与HRSC密切接触,加上强大的识别CD86的表达在后者的细胞类型,这表明背影是可以利用另一个已知的免疫检查点来增强其有限的生存之间的串扰CD86 / CTLA-4和PD-1 / PD-L1轴,他们似乎在不同的t细胞的数量(图2)(51)。

肿瘤浸润的巨噬细胞也在另一个主要演员的背影(免疫抑制炎性浸润,正是52)。这些细胞,IFN-gamma的刺激下产生的周围环境,表达高水平的PD-L1,这样,他们直接参与抑制T细胞反应,通过绑定PD-1 T淋巴球的表面,并间接地阻碍T细胞之间的交互和HRSC (53)。值得注意的是,高水平的PD-L1 cHL-associated巨噬细胞可能部分由于trogocytosis PD-L1-loaded HRSC膜补丁(54)。

M2巨噬细胞直接诱导通过hrsc TNF、il - 10, TGF-β,gm - csf, IL-13和CCR5分泌(55,56)。肥大细胞是由HRSC-derived吸引使用IL13,促进Treg扭曲通过TGF-β。这种生长因子也刺激成纤维细胞增殖和胶原蛋白基质重塑的生产(57)。最后,MDSCs支持免疫抑制通过TGF-β,il - 10和过氧亚硝基生产通过arginase-mediated耗尽我的精氨酸,immune-metabolite负责任的T细胞增殖和激活(58- - - - - -62年)。

4检查点抑制剂在临床试验中

4.1关键试验

鉴于所发挥的关键作用PD-1 / PD-L轴背影避免生理免疫监测,及其超表达PD-L1表面的大部分HRSC,这个特定的免疫检查点成为靶向治疗的一个主要候选人成功后获得的检查点抑制剂(CPI)固体在治疗恶性肿瘤如黑色素瘤(63年,64年)或非小细胞肺癌(65年- - - - - -67年)。

Nivolumab (Nivo)和Pembrolizumab (Pembro)两个PD-1定向单克隆抗体识别的抗原t淋巴球表面,从而干扰肿瘤细胞的相互影响和恢复他们的反抗能力异常肿瘤抗原(图4)。

图4

图4Immune-checkpoint抑制剂的背影。Nivo和Pembro是唯一批准的cpi的背影。他们的行为主要是通过绑定PD-1 +辅助淋巴细胞在肿瘤微环境,从而减少PD-L1过度表达的抑制作用HRSC和恢复t细胞介导的抗肿瘤免疫力。他们还减少PD-1 +辅助淋巴细胞之间的交互和PD-L1 + tam,允许辅助淋巴细胞密切接触HRSC没有tam的抑制性影响。此外,Nivo已被证明能够直接减少对tam PD-L1表达式通过机制仍在调查中。Favelizumab(喜欢)是一个LAG-3指示当前测试单克隆抗体结合anti-PD-1 cpi在临床试验,作为一种抑制剂LAG-3 / mhc ii的交互,因此撞击Treg函数和释放mhc ii分子辅助激活淋巴细胞CD4 / mhc ii交互。Camidanlumab-Teserine(哥伦比亚)是一个CD25导演drug-antibody共轭作用通过直接绑定到IL-2Rα表面(CD25) HRSC和交付其直接向肿瘤细胞毒性的有效载荷。作为CD25表达表面的亚群,哥伦比亚公司的活动可能部分由于Treg损耗和随后的恢复能力抗肿瘤免疫力。TAM,肿瘤相关巨噬细胞。

Nivo于2016年首次批准复发/难治性(R / R)排名基于将军- 205试验的结果,共招收了243名患者R / R的背影后高剂量化疗和自体干细胞移植的失败(ASCT)。病人分配到3组根据他们之前接触Brentuximab Vedotin (BV)和接受的剂量Nivolumab 3毫克/公斤直到进展,不可接受的毒性或同意撤军。在这个严重的患者人群预处理(4位数行以前的治疗),整体反应率(ORR) 72%的记录,和完全缓解率(CRR)的33%和首要目标响应的平均时间为2.1个月(跨组a、B和C)。平均随访18个月的时间后,中位无进展生存(PFS)是14.7个月,中位总生存期(OS)虽然没有达到,和1年期OS是92%。在患者获得完全缓解(CR)平均响应时间是20.3个月,平均PFS的22.2个月和12个月生存率为100% (68年,69年)。

另一方面,Pembro首次进行血液学的恶性肿瘤在主题- 013试验,其中包括一个小的背影病人R / R (n = 31),取得了不错的效果。其背影随后更多的正式测试活动主题- 087试验,导致2017年批准在R / R的背影病人ASCT资格。的背影,这个试验是专门为录取共有210名患者的中位数前4行治疗,治疗他们的固定剂量200毫克的Pembro每3周2年,或直到疾病进展,不可接受的毒性或同意撤军。在这种背景下,Pembro实现了奥尔的71.0%与27.6%的哭泣。金龟子中值为16.6个月。在其最近的后续报告中(平均62.9个月)的随访,PFS中位数为13.7个月,中位操作系统没有达到。的患者达到CR,中间还没有达到金龟子,4患者获得响应持续≥60个月,平均PFS 56.5个月的时候,中等操作系统并没有达成。5年PFS和操作系统实现CR患者分别为44.3%和82.8%,分别。这些结果中所观察到的类似主题的小背影患者群- 013试验(70年- - - - - -73年)。

设置的R / R的背影后患者进展ASCT或不合格的移植过程,Pembro的活动直接对BV相比,在第三阶段随机主题- 204试验,其中一个临时分析最近被报道。研究招收了304名患者(151分配给Pembro臂和153 BV的手臂)。其中,37%已经经历了ASCT, 44%被定义为chemorefractory疾病和18%此前曾接受过一行治疗。奥尔调查员评估是68.2% Pembro BV治疗组相比,治疗组50%,退休研究中心的分别为26%和24%。平均随访时间为25.7个月后,相比Pembro BV的优越性在此设置成立,PFS中位数为13.2个月和8.3个月(HR 0.65, p = 0.0027)。总生存期估计不是临时分析报告的一部分,因此没有描述。中位数时间中客观的反应是相似的两组(2.8个月),平均响应时间为20.7个月(95% CI 12.4没有达到)的Pembro队列和13.8个月(95% CI 5.8没有达到)BV队列。有趣的是,这个临时的亚组分析报告报告显示一个特别有利的功效主要耐火材料的Pembro病人,在PFS中位数是12.5个月,从而与一个描述整个患者人群。BV,另一方面,实现了PFS的中值只有5.5个月主要耐火材料患者(74年)。

这些试验描述CPI疗法的有效性在一个高度的背影患者人群进行预处理,包括多个复发和chemorefractory病人,在历史上非常具有挑战性的治疗,获得反应大约70%的个人治疗。这可能是令人满意的,然而,只有三分之一的病人治疗管理实现CR,很少获得持久的疾病控制,如图所示的PFS从12到14个月的3个关键的研究。在这个时刻,最优方法不能获得完全缓解的患者cpi(或其疾病成为抵抗这些immunomodulating代理仍存有争议,是最佳的方法来巩固取得的一个完整的响应。

作为CPI(第一次批准的明确恶性肿瘤,需要在CPI免疫疗法治疗进展的患者,或者是耐火材料,首先出现在固体肿瘤,更好的应对后续的趋势观察接触CPI(后化疗方案(75年,76年)。的这些证据,一些报告的有效性治疗化疗后CPI在最近的背影已经出版。虽然受限于他们的回顾性本质,相对较少的患者登记和相当多样的post-CPI疗法,这些研究报告或者从59%到93%不等(CRR从42%到100%)在这样的严重患者群体预处理(中等数量的治疗≥4所有研究报告),大多数患者是耐火材料到最后化学治疗剂管理CPI疗法之前,和一些病人应对细胞毒性药物,他们已经被证明是耐火材料CPI暴露前(77年- - - - - -80年)。

这些结果让我们瞥见cpi的能力不仅直接宿主对肿瘤的免疫反应,但也恢复其对古典chemotherapeutical化合物的分子机制仍具有广泛的未知。值得注意的是,其中一个回顾性研究描绘了一个反应率特别高的病人接受化疗Gemcitabine-based方案,和作者推测,这些高响应率可能归因于吉西他滨的能力影响tumour-directed免疫反应(79年)。

此外,从关键Pembro和Nivo试验获得的证据,以及现实生活中的研究,甚至在一个完整的cpi,长期疾病控制没有到位,而整合与ASCT或同种异体干细胞移植(alloHSCT)可能代表一个潜在的治疗方法。最近的一个大型回顾性分析报告的有效性alloHSCT PD-1定向治疗后的背影。中位随访24个月,2年贪污和无复发生存,PFS和操作系统是47%,69%和82%,分别比较积极对历史数据获得non-anti-PD1接触类似的患者群体。过去的经验与alloHSCT接触cpi(导致了一些安全隐患后移植物抗宿主病(GvHD)的风险更高。有趣的是,这里的分析报告进一步证实移植物抗宿主病的风险更高,然而温和得多的患者之间的时间间隔> 80天最后CPI剂量和移植过程。因此,anti-PD-1单克隆抗体可以增加外源的细胞的反应性产品,进而转化成移植物抗宿主病的风险更高和更高graft-versus-lymphoma效果,证明PFS更高。在这项研究中,和同一性alloHSCT患者复发的发生率较低。有趣的是,移植后的使用环磷酰胺能降低移植物抗宿主病的风险而不影响能力的同种异体干细胞产品获得疾病控制(81年)。

4.2联合疗法

考虑到好的结果通过PD-1 CPI目标单一疗法在上述严重患者群体预处理,正在努力把这些特工的背影的治疗进一步的算法。

在这个框架Nivo和Pembro都被测试的一部分组合策略与传统化疗与其他靶向治疗和化合物。前者治疗方案会chemo-free排名方法的优势,后者利用一些经典化疗药物的能力调节宿主的免疫反应对癌症,以及直接感性的HRSC细胞毒性特性。是这样用药物吉西他滨、顺铂和阿霉素,部分治疗医疗设备对合作很长一段时间。特别是,吉西他滨被发现增加mhc i表达癌细胞表面通过激活细胞反应通路影响β2-microglobulin的水平。此外,吉西他滨能修改的蛋白酶体机械结构,显著提高抗原,从而增加了肿瘤细胞免疫原性(82年)。这个核苷类似物也可以减少myeloid-derived抑制肿瘤细胞的比例我和导致Treg损耗从而进一步使一个有效的抗肿瘤免疫反应,至少在临床设置(83年- - - - - -85年)。此外,阿霉素、顺铂、能够引起所谓的免疫原性细胞死亡通过磷酸化真核翻译起始因子2亚基α(eIF2α),一种机制,是独立于Topoisomerase-II酶的抑制,这是这些抗肿瘤药的主要目标之一代理(86年,87年)。eIF2α的磷酸化是应激反应机制不可或缺的一部分,最终导致caspase-8依赖的激活细胞凋亡和Calreticulin在细胞表面的接触(88年)。这种细胞死亡也是伴随着ATP的释放和癌症核酸在细胞外基质,以及暴露的“吃我”的信号除了Calreticulin表面的肿瘤细胞。反过来,这转化成碎片的吸收增加肿瘤细胞的树突细胞,增强抗原表示和有助于发展定向免疫反应(89年- - - - - -91年)。

两个第二阶段试验的结果探索Nivo和Pembro与标准化疗方案最近报道。在第一个,PET-guided顺序方法包含Nivolumab和Ifosfamide-Carboplatin-Etoposide (ICE)化疗是利用协议。患者接受12的Nivo周期,,事件的发展,稳定的疾病(SD)或部分响应(PR)然后继续6周期Nivo-ICE (NICE)治疗。患者CR或公关的治疗协议,或在CR Nivo只有6周期后,将继续干细胞动员和ASCT。审判的人口由43个R / R背影患者,其中44%主要耐火的背影。奥尔和哭泣后12 Nivo周期分别为81%和71%,分别上升了93%和91%完成后协议治疗。九个病人好了联合治疗(3 3周期后从Nivo转向好的Nivo由于PD / SD),实现至少一个公关,89%的哭泣。平均随访时间为30.7个月,2年PFS和操作系统估计分别为72%和95%,分别为(92年)。在相同的试验,第二组(n =35)探索non-PET-guided方法在高危患者中,在一个周期Nivo将直接跟着2或3周期的好。初步结果这群最近国会在2022年的火山灰,奥尔和哭泣的报道(100%和88%93年)。

2第二阶段试验探索PD-1封锁与古典与吉西他滨化疗Pembro的组合测试,Vinorelbine和Doxil(它)。在这项研究中,患者接受4周期Pembro-GVD,整合与高剂量化疗和ASCT紧随其后。患者CR Pembro-GVD 2周期后直接开始ASCT整合。39例患者注册试验中,41%的人原发性难治性疾病。在38资格反应评估、报告或者和哭泣2周期Pembro-GVD后分别为100%和92%,分别。八个病人继续接受协议的两个额外的周期疗法,最后抢救治疗奥尔和CRR分别为100%和95%。36个患者随后继续ASCT,平均随访13.5个月,全部存活,无进展。值得注意的是,移植综合征(定义为一个高档非感染性发热的协议)在68%的病人移植过程。所有病例治疗皮质类固醇和完全解决。有趣的是,移植综合征之间没有必然的联系,以前的几种不良事件(94年)。

在这两个研究探索Pembro / Nivo和古典的结合化疗,有利的毒性资料指出,不良事件的报道一致的用法anti-PD-1抗体在单一疗法和特定的化疗药物利用两个试验。

如上所述,联合疗法涉及PD-1定向cpi(和其他靶向制剂也正在研发中。作为第一阶段1 - 2研究探索BV-Nivo组合打捞的背影病人candidable ASCT治疗R / R。这个试验招收了93名患者,42%的受试者有原发性难治性疾病,实现奥尔的85%,67%的哭泣。平均随访时间为34.3个月后,平均操作系统和PFS没有到达,估计三年PFS和OS率分别为77%和93%,74%的病人能够接受ASCT后直接BV-Nivolumab周期计划。值得注意的是,2-agent组合没有显著影响外周血干细胞采集,并有一个有利的毒性资料,没有治疗诱发的负面影响比那些已经注册的其他经验丰富的与每个药物当作为单一疗法(95年)。总结试验利用cpi (R / R的背影中可用表1。

表1

表1临床试验总结探索Nivolumab的功效和Pembrolizumab R / R的背影。

CPI-based疗法也被探索结合AVD前线的排名(96年,97年)。最近的方法赋予个性anti-PD-1-based背影治疗一线治疗风险分层包括GHSG独立(NCT04837859)。据我们所知,独立将成为第一个试验调查化疗,radiotherapy-free第一行的背影最优响应患者的治疗。这种个性化免疫疗法可能会进一步加强合作的利益来源于anti-PD-1减少甚至避免接触化疗或放疗。

5耐检查点抑制霍奇金淋巴瘤

上面讨论所有的证据证明了一个大比例的背影病人可以受益于CPI-based疗法在疾病不同阶段的历史。相对较高的奥尔Nivo和Pembro单药治疗,获得主要在人口宗教上地被认为是难以治疗的病人,显示了这癌症可以本质上合理的疗法。non-responding病人的存在,以及响应的有限时间提示在检查站抑制耐药机制的存在,可以出现在基线,在第一种情况下,或可获得的治疗,在第二个。

CPI治疗抵抗的机制的背影,在这个时间点上,远不是完全理解。然而,这些药物的利用其他恶性肿瘤的治疗的背影,早于他们的使用,因此,这些固体肿瘤如何抵抗免疫证据检查点封锁是变得更清晰,可以帮助我们了解的背影的抵抗机制来抑制检查站。这些机制的描述,未经证实的直接参与原发性或获得性耐药的cpi(特定设置的背影,已经超出了本文的范围和其他地方已经完成(98年,99年)。然而,一些耐药机制,再一次的背影有别于其他恶性肿瘤和值得注意。

anti-PD1单克隆抗体首次开发时,背后的physiopathological依据应该是其功效是切除抑制性信号来自PD-1 / PD-L1轴将救援CD8 + T细胞的疲惫状态,引起的直接杀手对肿瘤反应。这已经证明在不同的固体肿瘤(One hundred.的损失),前后一致地表达mhc i分子表面的肿瘤细胞是一种描述CPI抵抗机制(98年,99年)。如上所述,mhc i的损失由于β2M灭活突变可以观察到在大约70%的情况下的背影。然而,高响应率cpi,指出这些药物的活动这一事实的背影不是基于杀手t细胞的直接释放抑制,而是对癌症的认识由CD4 + t细胞抗原表位暴露在分子mhc ii。事实上,炎症我似乎Th1两极分化CD4 + t细胞丰富,表达一个效应内存表型(101年),特征等特点,通过一个中等水平的表达PD-1和特有的感性PD-1靶向治疗方法(图3)(102年)。前后一致地,缺乏表达mhc i与减少无关CPI有效性在最近的一份报告中,而与更好的PFS mhc ii的表达呈正相关(103年)。抵抗检查点抑制的另一个拟议的机制是降低肿瘤突变负担(三甲)中看到一些背影例(104年,105年)。高三甲是第一个生物标记关联到一个高概率对CPI的固体肿瘤,由于更高的生产neoantigens在肿瘤细胞内,低三甲排名,结合缺陷与缺乏相关抗原表达mhc i表达,或许可以解释某些情况下CPI的主要阻力。在这种背景下,与化疗药物联合治疗,可以修改肿瘤抗原的曲目可能会变得特别有吸引力。拟议的CD4 + t细胞在响应中所扮演的角色,cpi的背影已经在最近的挑战的分析选择NIVAHL试验中,病人的组织样本的获得在诊断和经过第一天的Nivo单方直接比较。文中,作者报告HRSC的完全消失在高达50%的切片分析了治疗开始后,没有浓缩炎性浸润的T淋巴细胞,而是描绘减少CD4 +, LAG-3 +监管Th1 T细胞分化,以及PD-1 +肿瘤相关巨噬细胞。临床和病理反应记录在这项研究中没有显著相关性与mhc i或mhc ii表达式,以及t细胞克隆扩张或增加t细胞细胞毒性反应(106年)。

在中小学机制抵抗cpi的背影还在正式评估,人们很容易推测HRSC特有的生物学特性及其我在本文描述的损失可能扮演着重要的角色在实现响应或在某些情况下的缺乏。被罩和LAG-3 T细胞的过度表达和其他伴随炎症细胞,或分子的表达,如表面HLA-G HRSC,代表免疫逃避的路径替代激活PD-1 / PD-L1轴,和他们的患病率超过后者,在诊断或治疗后,cpi(可能是一个关键因素在初级和二级抵抗PD-1指导治疗。

6 Immunomodulating疗法针对微环境

临床试验的结果测试cpi的背影展示PD-1靶向治疗是非常有效的在这种情况下,把Pembro和Nivo在聚光灯下的背影的治疗为主要球员的算法。这些结果表明操纵免疫逃避的背影是一种非常有效的治疗方法,设置,因此,药物目标的一些其他physiopathological机制利用HRSC避免主机识别可能是活跃的和有效的,独立的,联合疗法的一部分。

Favezelimab是人性化目标LAG3 IgG4单克隆抗体(图4正在探讨),其活动结合Pembro在1/2期试验(NCT03598608)。值得注意的是,本试验的第2组的背影后复发的患者包括ASCT或没有资格接受移植过程和耐火anti-PD-1疗法。这种试验的初步结果是在2022年的火山灰年会更新。中位随访19个月后,平均PFS是10.7个月,而操作系统中位数为25.7个月,中位时间反应是19个月,29%的奥尔和CR率为9%。百分之六十五的患者获得了响应时间≥12个月。12个月的OS和PFS分别为91%和39%,分别。值得注意的是,70%的应答者收到anti-PD-1化合物作为他们最新的疗法,这表明LAG3-directed疗法的疗效可能独立于它的结合PD-1阻滞剂(107年)。

此外,Camidanlumab-Tesirine(哥伦比亚)是一种新的anti-CD25抗体药物共轭被测试的背影(R / R的设置图4)的第二阶段研究结果最近被报道在2022年EHA会议。这项研究正在进行群体的严重患者预处理(n = 115;平均治疗的数量= 6),获得一个奥尔70.1%和33.3%的退休研究中心,分别平均响应时间为13.7个月。哥伦比亚公司的安全性是著名的格林-巴利综合征的发展在大约7%的患者中,一个事件需要计入药物正在进一步测试。由于表达式IL-2Rα(CD25)表面HRSC Treg细胞,哥伦比亚公司的活动可能会认为,至少部分,当地抑制T细胞耗竭和更新有关抗肿瘤免疫反应(108年)。

7讨论

逃避宿主的免疫系统被认为是现代癌症特征之一(109年),是一个关键元素的生理病理学的背影。HRSC实现免疫逃避通过构建一个immune-suppressive我生理免疫检查点的剥削。在这种背景下,PD-1 / PD-L1轴起着核心作用,通过过度PD-L1 HRSC表面和不同non-neoplastic整个肿瘤细胞类型。

cpi的成功治疗后明确非癌症的功效和Nivo Pembro已经有效地进行排名,实现令人印象深刻的结果即使在宗教上地更难治疗病人。有趣的是,在设定的固体肿瘤的抗癌活性PD-1导演cpi(由杀手t细胞功能的恢复,通常缺乏MCH-I表达式背影使得这种机制不太可能,把我们的注意力集中到CD4细胞⁺t细胞的表达mhc ii HRSC表面,被证明是一个关键因素在CPI响应通过临床和病理资料。另一方面,数据来自活检的病理分析CPI开始治疗后几天的上下文NIVAHL试验表明,至少在第一行设置,它不是一个t细胞反应,而是pro-survival因素的损失由于损耗在亚群和巨噬细胞,没有观察到的反应的驱动力。值得注意的是,这些数据对比与先前描述的t细胞反应急剧的背影设置成功后复发/难治性anti-PD-1疗法(110年)。

与许多其他有效的治疗工具上的癌症,现在我们的努力集中在使cpi的背影的处理算法,进一步分成,提高疗效,使他们联合疗法的一部分。最近出版的上述三个阶段2试验结果表明anti-PD-1单克隆抗体的结合与BV或化疗方案如冰或它首先抢救治疗可以提高患者治愈率即使在主要耐火材料。此外,这些组合使光cpi之间的令人印象深刻的协同效应和某些化学疗法的化合物,与偏离目标immunomodulating代理的影响如吉西他滨、阿霉素和Vinorelbine及其触发免疫原性细胞死亡的能力,这使得癌细胞更容易通道由免疫效应细胞。cpi和化疗之间的协同作用,然而,是双向的背影更容易接触anti-PD-1似乎呈现化疗和外源的细胞的细胞毒性影响产品alloHSCT的上下文中。还需要进一步的研究来确定最佳的治疗方法对于特定的化疗化合物利用,最好的治疗计划和这些合作背后的分子机制。

许多正在进行的试验是测试不同组合的cpi和化疗序贯方法或并发管理在前线和复发/难治性设置。

和许多其他希望代理之前介绍过的一样,cpi(不能达到治疗患者的整体反应,,特别是当使用在后面的行作为单药治疗和,反应可以部分和经常在时间有限,它指向主要的生存和获得性耐药机制检查点封锁。替代策略存在的免疫逃逸的生理病理学的背影是另一个吸引人的探索领域。虽然大多数的背影似乎很大程度上取决于PD-1 / PD-L1轴的异常激活,以避免主机识别、案例展示主要阻力cpi可能依赖于其他immune-checkpoints的颠覆,而在二次抵抗这些机制的背景下,在诊断可能并不普遍,可能夺走PD-1 / PD-L1轴的聚光灯下,恢复有效的免疫逃避。一些次要的机制目前正在实验治疗的目标,这可能被证明是有效的在CPI治疗后进展或结合PD-1阻滞剂。希望,而我们的经验,这些小说代理增长,一些临床分子或病理标记可以确定正确选择最受益的患者CPI-based疗法,分离的患者,可以有效地治愈一个经典化疗的方法,并从那些不会从治疗中获益,描述一个子集的病人可能代表未来的一个难满足临床需要。

作者的贡献

交流设计的研究,回顾了文献和写的手稿,FS写病理段落和提供建议,国会议员和LT修订后的手稿并提供建议,AV设计研究,回顾了文学和修订后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是支持的资金从Associazione Italiana / la Ricerca南Cancro (A.I.R.C.)项目LT (ig - 25024)和“每付所以nella维塔Ricerca”RCV odv。

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引用

1。何杰金氏病t .一些病态表象的吸收剂腺体和脾脏。地中海Chir。反式(1832)17 (1):68。doi: 10.1177 / 095952873201700106