代谢总体积预测生存在一个均匀的阶段II / III接受R-CHOP弥漫型大b细胞淋巴瘤患者治疗

介绍

弥漫型大b细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的一种激进的非霍奇金淋巴瘤(1)。尽管化疗与利妥昔单抗+环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、和强的松(R-CHOP)达到完成响应在70%的情况下,预后仍然贫困的受试者不响应或开发复发。因此需要确定预后因素分层患者风险更大,这样的治疗可以为优化结果(2)。

Image-derived估值肿瘤负荷的精制淋巴瘤分期和响应评估(3),¹⁸F-fluorodeoxyglucose (FDG)正电子发射断层扫描(PET)已经成为一个标准的程序(4)。此外,体积FDG参数有显著的预后价值在不同的淋巴瘤亚型包括DLBCL (5- - - - - -9)。一个简单的测量,它一直被用来评估预后的笨重的疾病(10,11),表示病变最初基于x射线和超过一个阈值大小,之后,在计算机断层扫描(CT)。纵隔笨重的疾病的预后意义也发现被保留在纵隔淋巴瘤以外。

PET / CT在淋巴瘤患者的常规就业的意义提供了一个独特的机会来完善笨重的疾病从简单的线性的测量到一个三维的代谢负担。然而,目前体积PET / CT的变量(TMTV)肿瘤代谢总量和总损伤糖酵解(TLG)需要冗长且费时的分割所有壁病变在整个身体(12)。如果类似的预后信息可以提供的最大(庞大的)损伤,这将是更容易在日常临床实践中应用。这需要阐明的预后价值最大的代谢变量(庞大的)病变。Delaby最近和同事解决这个问题在DLBCL患者和观察到的一个重要的关联低代谢笨重的体积(MBV)和更长的生存(13)。虽然令人鼓舞,研究有重大缺陷,需要解决之前可以断言他们的结论。对生存分析特别重要的招聘一群均匀的治疗方案,并建立预后因素(14)。上面提到的研究有限,包括受试者接受不同的一线化疗。此外,他们的小群体包括与淋巴瘤对象从我到第四阶段,导致时间为只有月11日至22例阶段》。I期疾病,分割的损伤不是问题,和更好的风险分层是不那么紧迫,因为DLBCL患者有良好的结果(15,16)。四期疾病的包容是有问题的,因为它通常包括骨髓参与(17),描述(18)和分割FDG PET / CT是困难的(8,19,20.)。因此,FDG容量分析是最实用和有用的II期和III淋巴瘤患者(21,22)。

另外需要澄清的相对预后价值相比MBV笨重的病变的肿瘤代谢负担(笨重的病变糖酵解,BLG)。在这项研究中,我们因此测量MBV和BLG基线FDG PET / CT在同构群242二期或三期DLBCL患者接受了R-CHOP作为一线化疗。MBV协会和BLG无进展生存(PFS)和总生存期(OS)和主要临床预后因素分析和比较。

材料和方法

研究人群

研究候选人1056 pathology-confirmed DLBCL患者接受了FDG PET / CT在我们机构在2008年和2015年之间。在这其中,我们选择303名候选人与安阿伯二期或三期疾病进行了预处理PET / CT。我们排除了12个没有收到R-CHOP作为一线治疗的患者和49 PET / CT数据错误。因此,数据从242年二期或三期DLBL病人基线FDG PET / CT紧随其后R-CHOP一线治疗是包含在最终的分析中。这项回顾性研究是我们机构审查委员会批准,和知情同意的要求是放弃。

FDG PET / CT成像

后禁食至少6 h达到血糖水平< 150毫克,PET / CT进行75分钟后注射5兆贝可/公斤FDG没有静脉或口服对比发现STe PET / CT扫描仪(通用电气医疗集团,芝加哥,IL)。后连续螺旋CT 16-slice螺旋CT (140 keV;30 - 170 mA),从头到大腿的发射扫描得到2.5分钟每帧。三维模式重建attenuation-corrected图像(3.9×3.9×3.3毫米)是使用一个ordered-subset期望最大化算法(20和两个子集迭代)。

对PET / CT图像和氟- 18 -去氧葡萄糖摄取的分析

层析attenuation-corrected PET、CT和PET / CT融合图像在轴向,综述了冠状、矢状平面。MTD被定义为最大的病变CT最大横向直径,氟- 18 -去氧葡萄糖摄取和最高的SUVmax病变被记录。

体积半自动地测量从transaxial宠物宠物参数层析x射线摄影机在通用电气的优势工作站上4.4使用SUV-based自动仿形软件(宠物VCAR;通用电气医疗集团)。分段损伤卷的适当性是由两位经验丰富的核医学医师之间的共识对病人的结果也不清楚。简单地说,一个立方体边界体积感兴趣的是在每个目标病变小心不包括地区高生理吸收(大脑、心脏、肝脏、肾脏、膀胱)。一个阈值的局部肿瘤SUVmax当时申请病灶分割,和任何地区的生理吸收手动排除在外。当阈值30%和40%的当地SUVmax试点测试,40%的阈值方法大大低估了视觉大病变氟- 18 -去氧葡萄糖摄取高量,之前报道(23,24)。相比之下,30%的门槛的方法更好地描述肿瘤边缘笨重hypermetabolic DLBCL病变,因此选择进行分析。

病变的MTV被定义为氟- 18 -去氧葡萄糖摄取所有体素的总和超过当地SUVmax的门槛。TMTV是所有看到的MTV的总和;MBV被定义为最大的MTV;TLG是MTV的乘积的总和和SUVmean病变;和BLG被定义为MBV及其SUVmean的产物。

医疗记录检查和随访

获得了临床信息从我们的机构信息系统。综述了病历的临床特征,包括年龄、性别、肿瘤和东部合作组(ECOG)性能状态。PET / CT的实验室数据1星期内包括血清乳酸脱氢酶(LDH)、血红蛋白和细胞计数。从这些数据IPI风险分数计算。

病人接受后续磁共振临时最后的治疗。被诊断为疾病进展基于PET / CT发现和临床进展的证据。疾病在治疗后复发被定义为临床随访期间复发或成像证据。

统计分析

连续变量均值和标准差被描述为(SD),相比之下,学生的t。分类和离散数据比较的皮尔逊卡方测试。p值< 0.05被认为是重要的。

生存分析的主要终点是操作系统或PFS。操作系统是基本的时间的一天PET / CT(化疗开始前1 - 2天)任何原因死亡的日子。PFS是基线的时间的一天PET / CT的天主要进展,复发,或任何导致死亡。病人活在最后随访的日期被算作审查观察。接受者操作特征(ROC)曲线分析确定最优的截止值MTD, MBV, TMTV TLG, BLG事件的预测。

生存曲线是获得使用生存率较kaplan meier估计和比较。Cox比例风险进行回归分析来确定PFS和操作系统的单变量和多变量因素预测。一个p值< 0.05是包含接受阈值。数据分析使用社会科学统计软件包版本23.0 (、IBM公司,纽约Armonk)。

结果

临床和病理特征

242 DLBCL患者的人口统计学和临床特点进行了总结表1。所有受试者被R-CHOP作为一线化疗。平均年龄为56.2±13.7岁,40.5%的人超过60岁。男女比例为1.37:1。在受试者中,156年安阿伯II期(64.5%)和86年第三阶段疾病(35.5%)。ECOG性能对109名受试者的1或更高(45.1%),和他们对126名受试者的风险评分2或更高(52.1%)。血LDH > 490 IU / L在134名患者(55.4%)和场均623.9±21.0 IU / L。

氟- 18 -去氧葡萄糖摄取病变直径和量化

最大的(体积)病变的MTD 73.6±42.6毫米。氟- 18 -去氧葡萄糖摄取最高的病变有意味着SUVmax 21.0±9.0。TMTV均值为215.3±381.9厘米³;MBV均值为172.0±350.1厘米³;平均TLG 1890 .9±2655。9;意思是BLG 1640 9 2533±8。

比较患者的高和低MBV

ROC曲线分析表明,预测事件的最优截止MTD 74毫米,112厘米³TMTV, 88厘米³TLG MBV 950,和750年BLG。当分为低(≤88厘米³)和高MBV(> 88厘米³)组织,后者更可能III期疾病(p <0.001),高ECOG (p <0.05),高IPI风险评分(p <0.001)和高血压LDH (p <前(0.001)相比,表1)。其他临床变量MBV组之间差异不显著。

生存和kaplan meier分析

研究对象的平均随访5.41年(范围0.02 - -12.67年)。进展、复发或任何原因死亡发生在随访期间共有85名患者。病人死亡发生在65年的平均6.2个月。

kaplan meier log-rank测试临床变量生存分析显示明显恶化OS患者老年(> 60岁;p <0.001)和增加了ECOG评分(≥1;p= 0.019),IPI风险评分高(≥2;p <0.001),或III期疾病(p <0.001;图1)。PFS明显恶化了患者年龄(p <0.001)和增加了ECOG评分(p= 0.001),高IPI评分(p <0.001),和III期疾病(p= 0.001)。

PET / CT的图像代表低和高MBV病人所示图2。之间的配合参数,大TMTV(> 112厘米³;pMBV(> 88厘米= 0.005)³;p <0.001),TLG (> 950;p <0.001),BLG (> 750;p= 0.018)与明显恶化有关操作系统(图3,4)。PFS显著恶化的患者更大的TMTV (p <0.001),MBV (p <0.001),TLG (p= 0.008),BLG水平(p= 0.049;图3,4)。

单变量预测的操作系统和PFS

考克斯单变量分析操作系统的结果进行了总结表2。体积之间的配合参数,TMTV(危险比[HR], 2.464;95%置信区间,1.49 - -4.08;p= 0.000),MBV (HR 2.523;95%置信区间,1.54 - -4.14;p= 0.000),TLG (HR 1.995;95%置信区间,1.22 - -3.27;p= 0.006)和BLG (HR 1.796;95%置信区间,1.10 - -2.93;p= 0.019)是重要的预测因素。重要的临床预测因素包括年龄、舞台、血红蛋白、ECOG状态和IPI评分。

考克斯PFS单变量分析的结果进行了总结表3。体积参数TMTV (HR 2.367;95%置信区间,1.53 - -3.67;p <0.001),MBV (HR 2.127;95%置信区间,1.39 - -3.26;p= 0.001)和TLG (HR 1.778;95%置信区间,1.16 - -2.73;p= 0.008)是重要的预测因素。BLG显示边缘意义(HR 1.524;95%置信区间,1.00 - -2.33;p= 0.052)。年龄、舞台、ECOG状态和IPI评分又显著的临床预测因素。

Cox回归分析的多变量预测生存

向前逐步多变量Cox比例风险分析进行了重要的单变量预测因子包括TMTV和TLG或取代这些参数与MBV BLG。因此,高MBV (HR 2.742;95%置信区间,1.15 - -6.54;p= 0.023)和老年(HR 2.739;95%置信区间,1.58 - -4.75;p< 0.001)是重要的独立预测因子更糟糕的操作系统,而TMTV TLG,和BLG没有(表2)。此外,只有高MBV (HR 2.357;95%置信区间,1.08 - -5.16;p= 0.032)和老年(HR 2.898;95%置信区间,1.74 - -4.82;p< 0.001)显著恶化PFS的独立预测指标(表3)。

鉴于年龄的主要预后的影响,我们进一步进行多变量分析在60岁以下。子群的结果显示,高MBV仍是唯一重要的独立的预测因子更糟糕的操作系统(HR 4.269;95%置信区间,1.03 - -17.76;p= 0.046)和PFS (HR 6.047;95%置信区间,1.73 - -21.11;p= 0.005)。

此外,由于显著更多的II期疾病患者(有更好的预后)可能会影响我们的生存分析结果,我们进一步进行多变量分析对象与更高级的III期疾病。这个小组的结果显示,只有更大的年龄(HR 2.540;95%置信区间,1.22 - -5.30;p= 0.013)和高MBV (HR 6.476;95%置信区间,1.20 - -31.9;p= 0.030)显著相关的更糟糕的操作系统,而更大的年龄是唯一独立的预测更糟PFS (HR 6.145;95%置信区间,1.10 - -4.17;p= 0.024)。

讨论

在这项研究中,我们调查是否MBV和最大的BLG DLBCL病变提供预后信息与TMTV和TLG测量病灶蔓延全身。值得注意的是,这是测试在一个均匀的阶段II / III疾病患者接受一线R-CHOP疗法。

因此,kaplan meier和考克斯单变量分析表明高MBV有着紧密的联系和BLG更糟糕的操作系统和PFS,类似于高TMTV和TLG。MTD,笨重的传统指数疾病,表现出较弱的预后价值,预期其一维的属性。此外,与利妥昔单抗治疗已被建议减少DLBCL (MTD的预后价值25)。重要的是,多变量分析表明,只有MBV FDG PET参数剩余糟糕的操作系统和PFS的一个有效的独立预测指标。

FDG容量分析,概述了病变边界% SUVmax阈值方法,它提供了指标高度整合与实际肿瘤体积(26)。许多先前的调查证实,MTV和TLG获得使用不同% SUVmax阈值是高度的可再生的inter-observer协议(24,27- - - - - -29日)。

虽然EANM指南推荐SUVmax阈值测量MTV(41%的30.),没有真正共识的最佳阈值分割DLBCL病变。事实上,41% SUVmax阈值往往低估了MTV的肿瘤氟- 18 -去氧葡萄糖摄取高异构{23、24}。DLBCLs典型高糖酵解代谢,最大DLBCL病变在我们的研究中有很高的SUVmax超过20.0,超过半数的病例。因此,我们发现40% SUVmax阈值导致的严重低估的代谢体积笨重DLBCL病变。30% SUVmax阈值更紧密地配合大糖酵解肿瘤的边缘,因此选择MBV决心。其他研究也使用30% SUVmax代谢肿瘤分割阈值(31日- - - - - -34)。此外,肿瘤MTV和TLG测量使用30% SUVmax阈值是最近还发现优秀的内部和inter-operator协议和高相关系数(31日)。因此,在调查interobserver MBV测量的可变性是超出了本研究的范围,先前的报道坚定支持良好的再现性测量这个专业TMTV组件。

在我们的研究中,ROC分析显示最优TMTV截止112毫升的预测不良事件,这是略小于147 - 550毫升在先前的研究发现最优。这可能是由于不同的主题特征,如降低肿瘤负荷总量和不同治疗或扫描仪的差异类型或收购协议(如前所述)(35)。相比之下,最优MBV截止88毫升的研究是大于41.5毫升报道Delaby et al。(13)。这可能是由于排除阶段我的疾病有较小的病变和病变SUVmax阈值分割使用30%。

在我们的主题,那些高MBV最大的病变III期疾病,更有可能升高ECOG阶段,IPI风险评分,和更高的LDH。kaplan meier和考克斯分析证实,高MBV中重要的单变量预测更糟PFS和糟糕的操作系统。高TMTV建立了预后价值DLBCL[22.23],也列入重要的单变量预测更糟PFS和操作系统。

考克斯多变量分析,只有MBV FDG参数仍然是一个重要的独立预测指标恶化PFS和操作系统。这可能表明,淋巴瘤肿瘤负荷集中到一个大单质量差响应肿瘤和淋巴瘤治疗相比,类似的总负担分布在多个较小的病变。因此,我们的研究在一个均匀的DLBCL患者R-CHOP表明MBV PFS和操作系统是一个重要的预测更糟,尽管在DLBCL笨重的疾病已被建议少显然与结果相关的利妥昔单抗时代(25,36)。在我们的研究结果,指出TMTV小时和MBV显示相当宽的置信区间。以前的多变量分析研究,建立了淋巴瘤的预后价值TMTV也表明小时相当甚至更广泛的95%置信区间(37),这表明体积FDG PET参数可能有这样一个趋势。

有趣的是,IPI评分包含几个临床预后因素并没有显示出一个重要的独立预后协会在多变量分析。另一方面,老年人是一个强大的独立预测指标的糟糕的操作系统和PFS。年龄是预后不良的一个最强大的指标,以及更短的生存在许多临床试验(与年龄有关38),。在这些研究中,预后协会展示了使用60年作为阈值(39)。此外,国际预后指数(IPI),它仍然是一个健壮的预后DLBCL的工具,识别年龄> 60岁的预测生存。在这个时代的利妥昔单抗,修订IPI还使用年龄> 60岁作为主要预后因子(2)。出于这个原因,我们选择截止60年的临床预后变量和另外调查MBV是否有能力分层风险在年轻或年长的科目。结果表明,高MBV单一独立预测更糟PFS和OS 60岁以下的病人。

此外,主要是有第二阶段相比,第三阶段疾病患者在我们的主题。考虑到更有利的预后早期疾病的阶段,这种不对称的病人数量可能偏见生存分析结果。虽然考克斯多变量分析部分调整为不对称患者数量的不同特点,我们进行了额外的分析更高级的III期疾病患者。这个子群的结果显示,只有更大的年龄和高MBV重要的独立预测因子更糟糕的操作系统,进一步支持MBV的预后价值。

FDG容量分析的进展已经导致TLG作为额外参数的探索相结合与SUVmean MTV (35)。TLG预测的结果DLBCL患者比IPI评分(6),一些研究显示预后价值的TLG类似TMTV (35,40),而另外一些信息则显示出了候选人的低性能(41)。在我们的研究中,我们定义BLG产品最大的病变MTV及其SUVmean,我们认为这是首次描述。在我们的课程,高TLG和高BLG都是单变量预测更糟的是操作系统和PFS。有趣的是,BLG的预后意义不如TLG,对比与TMTV MBV的优越性。然而,无论是TLG还是BLG独立预测因子在多变量分析。

鉴于TMTV测量的困难无数患者的病变,我们的研究结果支持使用MBV作为方便获得体积FDG在DLBCL参数与重要的预后价值。然而,由于与回顾性研究相关的限制,鼓励的结果证实了我们的研究需要未来的前瞻性调查。

这项研究的限制包括样本大小,虽然比之前的报告MBV预后。第二,尽管体积的宠物参数截止值选择通过ROC分析,其他截止点可能导致不同的预后关系。最后,遵循−时间相对较短的在某些情况下。这项研究的结果将因此需要外部验证通过未来的调查。

结论

MBV是一种方便的FDG体积参数,提供了有用的预后信息阶段II / III DLBCL患者R-CHOP,对待的方式独立于其他临床预后因素。这支持一个机会完善笨重的疾病来表示最大的代谢肿瘤体积,达到没有乏味的分割的病变在整个身体。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步询问可以针对相应的作者。

道德声明

综述了研究涉及人类参与者和三星医疗中心的机构审查委员会批准。书面知情同意参与这项研究并不需要按照国家法律和制度需求。

作者的贡献

K-HL和CL构思的想法。乔丹和K-HL进行体积测量。K-HL和HJ执行统计分析。S-JK的临床资料分析。K-HL和JH worte手稿。JC在分析提供了重要的反馈。K-HL监督这项工作的结果。所有作者讨论了结果,导致最后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这部分工作是支持基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF)由科技部,ICT和未来规划(2021 m2e8a1044740)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用