评论文章

前面。肿瘤防治杂志。,12June 2023
秒。血液恶性肿瘤
卷13 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1183318

转录因子遗传学和生物学易感性骨髓衰竭和血液恶性肿瘤

Jiarna r . Zerella^1、2,

克莱尔·c·Homan ^2、3,

同行艺术 ^2、3,

安娜·l·布朗^1、2、3,

哈米什·斯科特 ^1、2、3和

克里斯托弗·n·哈恩 ^{1、2、3 *}

¹阿德莱德医学院卫生和医学科学学院,澳大利亚阿德莱德大学,阿德莱德,SA
²癌症生物学中心SA病理学和南澳大利亚大学,阿德莱德,SA、澳大利亚
³遗传学和分子病理学、SA病理学、SA、澳大利亚阿德莱德

转录因子(TFs)发挥重要作用的关键调解人多种发展途径,受到高度监管和组织严密的网络决定的关键时机和组织发展的模式。TFs可以充当主监管机构的原始的和明确的造血作用,严格控制造血干细胞和祖细胞的行为(公司)。这些网络控制功能监管的公司包括自我更新、增殖,分化动态,正常造血作用至关重要。定义这些造血转录的关键球员和动态网络是至关重要的正常造血和了解遗传畸变TFs和他们的网络可以使造血疾病包括骨髓衰竭(BMF)和血液恶性肿瘤(HM)。尽管他们多方面的和复杂的参与血液发展,遗传筛查的进步以及优雅multi-omics和模型系统研究阐明造血TFs如何交互和网络实现正常细胞命运和他们在疾病病因学中的作用。本文着重于TFs使BMF和HM,识别潜在的小说候选易感基因,特遣部队和检查公认的生物机制导致这些表型。更好地了解造血TFs的遗传学和分子生物学,以及确定新的基因和遗传变异诱发BMF和HM,将加速发展的预防策略,改善临床管理和咨询,帮助定义目标治疗这些疾病。

介绍

在过去的十年里,基因革命结合策划临床病人信息和样本使得识别罕见的半圆形的生殖系综合症和多样化的临床表现与不同倾向的发展gene-specific骨髓衰竭(BMF)和/或血液恶性肿瘤(HM)。目前大约有200个基因包括生殖系针对测序HM面板倾向高的证据,出血,血小板疾病和BMF综合征(1)。积累这些易感性基因的识别有助于进一步通知白血病生物学和疾病的因果关系,允许早期诊断及遗传咨询人在疾病的风险更高,允许开发新的和更有效的治疗方法,可以提高我们的能力发展的预防措施,针对人口发展HM的风险。

在HM和BMF相关的基因,转录因子(TFs)通常确认为介质的遗传易感性在白血病生成中发挥作用,经常表现出周期性,不良获得染色体异常和较小的点突变和indels。人类基因组包含超过1800个基因编码TFs显示复杂组合交互导致自我平衡的转录网络与正面和负面反馈循环精确细胞命运轨迹和转换,调节基因的表达和细胞反应环境诱因(2,3)。不无讽刺,TFs编排基因表达调控造血发展的每个阶段,包括干细胞形成和维护,和血统的承诺和体内平衡(4,5)。尽管众多大师的身份造血TFs易感性基因(遗传的或新创)(RUNX1、CEBPA GATA2、ETV6 PAX5 IKZF1),很可能无法识别易感性基因和变异包括TFs将发现考虑复杂的转录网络在正常造血干细胞(HSC),和支持骨髓微环境。分层BMF和/或HM TF易感性基因目前依赖于观察复发和功能评价,不包括本体、环境因素、体数据(6)。未来的包容这些可以提供更全面和准确的评估遗传因素导致BMF和/或HM发展以及例如多基因风险因素的识别和包容来自多个不同外显率的遗传变异。不同类型的变体在已知的BMF和HM倾向显示不同的致病性表型和基因水平的外显率(7)。

考虑到他们多方面的TFs之间错综复杂的相互关联并参与造血作用,是具有挑战性的描述每个TF的确切机制失常导致疾病。怀疑TFs可以导致疾病使用多种机制,包括启动基因表达的激活或压迫直接或通过代数余子式的招聘,表观基因组变化,启动新的染色质循环增强剂和目标启动子之间的相互作用,并改变染色质景观通过核小体的重新定位(8)。本文将介绍公认的机制导致嗯致肿瘤性,包括畸变造血TF网络,淋巴和骨髓HM BMF易感性基因,和压力选择、潜在的替代数据分层特遣部队,以及未被发现的倾向TFs的潜力。鉴于近期其他综合评价BMF和/或HM倾向(9- - - - - -11)和主体性的小说候选人夹杂物TF BMF和/或HM易感性基因,本文将主要集中在DNA结合倾向TFs目前在高发现基因组英格兰PanelApp面板(血液恶性肿瘤癌症易感性(版本3.3),出血和血小板疾病(版本1.16)血球减少和先天性贫血(版本1.111))(表1)和候选人TFs与一个重要的角色在正常造血作用,报道白血病协会和/或致癌潜力(表2,3)。随着我们的知识分子生物学特遣部队的扩张,所以将我们能够明确建立HM疾病诊断或复发,预测预后和对治疗的反应,调整治疗,并最终实现预防、管理、监测和治疗策略(33- - - - - -35)。

表1

表1已知的骨髓衰竭和/或血液恶性肿瘤易感性转录因子。

表2

表2致癌hematopoietic-related TFs的潜力。

表3

表3候选人夹杂物BMF / HM易感性基因列表。

致癌TF网络在造血作用

造血作用是一个复杂的过程,多种监管TF路径收敛于编排组织形成、细胞运动和细胞命运的决定包括血统规范和分化。分析基因组广泛绑定模式确定了十大重点TF监管者的造血干/祖细胞(公司)(即。,LYL1 TAL1 LMO2、GATA2 RUNX1、MEIS1, PU.1, ERG、FLI1 GFI1B) (36)。每个TF的转录作用在公司已经证明,与组合交互研究表明高度合作控制转录的一组核心七TFs(即。,ERG FLI1 GATA2、RUNX1、sci / TAL1 LYL1 LMO2) (36)。在造血作用,TFs形式密集互联时空上监管网络进行区域通过同源图案或间接绑定通过蛋白质相互作用的形成(37)。如果一个玩家在网络变异,它会导致TF互动合作伙伴或目标基因的失调,受损的分化、燃料未成熟的细胞人口增长和/或触发不恰当的转录程序;所有这些都可能引发恶性肿瘤。这突出了TFs的小基因变化可以产生广泛的影响,影响的许多组件的转录网络的部分(38)。

TF网络调节正常公司功能的多个方面,因此这些转录网络的组件是白血病的常见目标偏差,导致选择的细胞白血病干细胞的签名(39)。例如,GATA2失调,主调节器的造血作用,导致血液疾病。大约80%的生殖系GATA2运营商开发40岁前髓系恶性肿瘤(40),结果表明,发展为恶性肿瘤可以通过多步二次事件发生针对各种造血通路。这包括(但不限于)收购biallelic CEBPA突变(41,42),导致一些AML亚型分化块(38),国家管制当局方面,ASXL1、SETBP1 NPM1, WT1(二次变异43),染色体异常(7、三倍体染色体8)(44)),扰乱的再生能力增强剂(45)、HSC疲惫后反复感染和DNA结合亲和力的变化,导致中断互动合作伙伴/目标基因。(图1例如,GATA2 p。T354M错义变异可能导致引起白血病的过程在两个方面,部分损失的GATA2 transactivation活动,同时增加亲和力PU.1 (46),从而可能会干扰细胞分化和驾驶对粒细胞性疾病(7)。此外,GATA2 p。R396Q导致完整的DNA结合和transactivation的损失,并不能维持肝星状细胞的未分化的特点(47)。单细胞转录组确定了196特遣部队监管网络AML患者细胞和使用这些数据来识别特定子网特遣部队发挥关键作用在决定分化轨迹在造血作用(37,48)。例如,FLI11 / ERG构成子网络,促进内皮细胞的命运,而另一个RUNX1 / GATA2子已经涉及到促进细胞造血细胞的命运(49)。程控转换等这些都是严密的转录控制,这种控制的和损失任何TF差也会导致核扩散和白血病转换(38)。有趣的是,分析七个表达式识别RUNX1、FLI1, LMO2, GATA2, ERG和LYL1水平明显高于贫困总体生存组,表明高表达水平的七个导致AML转录组的相对不成熟或具备干细胞(4,39)。

图1

图1影响生殖系造血网络和白血病致病变种在GATA2转换。示意图GATA2交互作用的转录网络在正常造血作用包括互动合作伙伴,目标基因和上游监管机构。GATA2,白血病的共同目标偏差,导致不恰当的转录程序导致TF失调,受损的分化,以及随后的扩张不成熟的细胞群发起恶性肿瘤。虽然基于发表的数据,这个数字有点假设每个造血TF基因调控区域是受不同的组合,集群,这些TFs的安排。致病性遗传变异(闪电)可能导致破坏DNA结合和/或与其他TFs的交互(虚线箭头)导致一系列影响下游靶基因,可能包括中断添加剂、协同和/或抑制转录事件。这张照片是使用创建的BioRender.com。

显然,网络会中断通过多个通路和导致失调的转录网络,一个潜在的表型多样性在生殖系运营商的原因。鉴于这种知识是有趣的假设生殖系基因变异的核心造血TF网络可能发生与白血病生成。高的证据中所包含的一些目前基因组学英格兰PanelApp HM面板和/或BMF敏感性(即,GATA2, RUNX1、FLI1 GFI1B),而其他的意义(即,ERG、SPI1(编码PU.1蛋白质)仍有待确定。

Gene-specific致肿瘤性机制

TFs,使BMF和/或嗯可能驻留在常见的网络和行动,没有两个TFs使相同的表型相同的造血障碍(s)发病率、发病的平均年龄或固体癌症倾向。现代努力描述生殖系基因易感性HM取得了比之前认为的更大的遗传易感性(50)。观察生殖系发生迄今为止允许识别易感性的遗传突变编码主造血TFs如RUNX1、CEBPA, GATA2, ETV6, PAX5 IKZF1(伊卡洛斯飞船)。大多数的这些隔离为常染色体显性遗传。在接下来的部分中,我们回顾已知的倾向BMF和/或HM TF基因。

最好的BMF特遣部队和/或HM易感性基因特征:RUNX1、GATA2 CEBPA

RUNX1、GATA2 CEBPA是典型的HM易感性的基因。首次报道了超过十年前,生殖系RUNX1 (51),GATA2 (46)和CEBPA (52)是最好的特遣部队和HM倾向有关的基因特征。与preleukemic综合征特征常与RUNX1、GATA2 CEBPA变异使仅仅AML没有任何认可preleukemic表型(53,54)。这三个港口易感性基因点突变和小indels(包括体细胞和继承),导致白血病,除了部分或整个基因删除被观察到在RUNX1 GATA2-driven嗯。RUNX1超过70易位融合伙伴关系也呈现出HM患者(55)。RUNX1、GATA2 CEBPA都驻留在相似的造血网络,影响共同和不同的监管途径,然而每个扮演独特的角色在造血作用和细胞命运的决定,尽管RUNX1在造血细胞的表达水平呈现明显高于GATA2和CEBPA (图2)(14- - - - - -19,57)。RUNX1 TGTGGT dna结合蛋白的结合主题与核心异质二聚体结合因子β(CBFβ)和可以激活或抑制基因表达细胞根据其上下文和在细胞外微环境的信号。这包括调节染色质可访问性和它的作用在招聘和制定与其他转录辅因子转录程序(58- - - - - -60)。CEBPA和GATA2主要是骨髓转录因子结合CCAAT和GATA图案(表1),分别,但具有不同的角色在调节骨髓分化。(表1)(14,15,18- - - - - -20.)。

图2

图2转录因子表达在人类造血作用对AML造血细胞。热图关联TFs在造血细胞的表达水平与AML人类造血作用。微阵列数据的信使rna表达水平(log2)“正常人类造血作用(深度贴图)”和“正常造血作用与AML的数据集从BloodSpot被使用,探针与整体强度最高的选择,每一式四份/一式三份/重复取平均值。TFs包括那些选择表1(56)。常见的髓系祖,CMP;树突状细胞;红细胞,Eryth;粒细胞单核细胞祖,GMP, CFU;粒细胞集落形成单位,格兰;巨核细胞/红细胞祖,议员;成熟的自然杀伤细胞,NK;自然杀伤T细胞,NKT;内存。 mem.

致病性遗传变异导致RUNX1 / GATA2-driven疾病在很大程度上是过早终止整个编码区或错义变异,集群在DNA结合矮子同源域(RHD) RUNX1、糖(锌指(ZF) 2域)GATA2,主要导致haploinsufficiency (53,54)。有趣的是,没有描述致病性生殖系GATA2单核苷酸变异在n端,除了两个罕见变异,p。T117 = (c.351C > G) (61年- - - - - -63年)和p。A286V (c.857C > T) (64年,65年),这两个产生强大神秘的拼接网站和更好分类为删除拼接变异导致胡言乱语介导衰变(53)。也有非常罕见的个案的变体ZF1 (p。H313Y, p。L315P p.A318T) (53),有趣的是体细胞突变是最常见的网站(66年)。引人注目的是,有一个清晰的分离GATA2生殖系(ZF2)和体细胞(ZF1)错义变体在HM,建议在生殖系GATA2 HM白血病生成机制不同。相比之下,生殖系RUNX1和零星的HM变体的区别是挑战的变异都观察到相同。生殖系RUNX1删除,只影响RUNX1c同种型支持这个作为主要的致癌同种型(9)。

生殖系CEBPA通常移码突变,protein-truncating变异的n端和罕见的家人窝藏c端帧插入或删除(54,67年)。氨基过早终止阻止代全长42 kDa蛋白质但保留翻译较小的30 kDa同种型(68年)。这些突变AML显示高度的外显率(90%)相比,c端在坐标系indels显示低外显率(50%)(52,54,68年)。在AML患者生殖系CEBPA n端突变诊断,经常获得c端CEBPA突变在bZIP地区(主要是错义或在坐标系indels),强调这些病变及其选择的协同效应在克隆扩张(69年)。在< 10%的情况下,然而,纯合单N - C -末端突变已报告,由中立的杂合性丢失(副本69年)。RUNX1、CEBPA生殖细胞和体细胞变异可能看起来相同,与疾病和生殖系组织样本或家庭隔离是必要的生殖系起源的确认。

RUNX1的失调,GATA2和CEBPA活动构成血液疾病,然而,生物机制,建立和维护其上下文不同的表达模式是多才多艺的。GATA2和RUNX1显示函数作为“先锋”和“大师”监管TFs造血,开放染色质方便访问其他助教和招募其他TFs加强下游效应器,信号通路(70年)。直接关联等其他重要的造血TFs, TAL1和PU.1 (表1)(12,13),可以突出一个错义变异的机制或野生型(haploinsufficiency)蛋白水平的降低破坏正常的造血扩张所需的化学计量学和分化过程导致的微环境有利于血球减少或初始化的发展,维护和/或恶性肿瘤的进展。完成删除RUNX1或GATA2轨迹表明haploinsufficiency倾向的机理;然而,并非所有的变异导致LOF完整的一个等位基因。例如,GATA2 p。T354M RUNX1 p。R204Q错义致病性变异显示不仅transactivation活动的部分损失,但也占主导地位的消极方式(46,71年)。目前尚不清楚是否占主导地位的消极的行动进一步减少总细胞活动水平在这些部分LOF变异的方法,完成LOF情况。

在生殖系RUNX1、GATA2 CEBPA变体白血病生成设置常染色体显性遗传易感性的基础,大量临床异质性疾病进展(即使在家庭)表明他们不是transformation-sufficient,,获得二次突变启动和维护所需的恶性肿瘤(72年),并可能决定治疗恶性肿瘤及其反应的类型。具有讽刺意味的是,LOF突变体细胞突变的目录中找到癌症[宇宙(73年)]RUNX1和CEBPA超越其他造血TFs数百(表2),同时假设收购这些致癌基因的体细胞突变的强烈驱使白血病转换。克隆的选择优势常常是通过收购新畸变形成的不同的基因。例如,STAG2突变作为司机白血病潜力有限的克隆造血GATA2缺乏症患者,但很少看到外面的这种背景下,虽然SETBP1, RUNX1 RAS途径突变和染色体7与白血病有关转换(74年)。分子分析GATA2和生殖系倾向的RUNX1缺乏发现,最常见的一种异常GATA2涉及染色体7或三倍体8日和第二的聚合体细胞突变与GATA2每个基因独特,瞄准最常ASXL1,国家管制当局方面/喀斯特,WT1、STAG2, SETBP1,而在RUNX1,最频繁biallelic RUNX1变体,跟着PHF6, BCOR, WT1, TET2,导致白血病转换(54,72年,74年)。收购体细胞RUNX1变异似乎是晚事件与疾病相关的转换,与克隆造血作用(由BCOR TET2)观察到前白血病运营商。

奇怪的是,RUNX1、GATA2 CEBPA显示功能丧失(LOF)不能容忍(pLI) LOF观察/预期上限分数(LOEUF)和域约束(metadome)分数不高于许多其他与造血相关TFs, (图3,表2)(29日,30.)表明很可能其他TF基因仍有待确定BMF和/或HM倾向。

图3

图3致病性TFs的预测与倾向BMF,嗯。比较倾向TFs和潜在的致病性预测分数TF基因分离表1。(一)功能丧失(LOF)不能容忍的概率(pLI)得分为每个基因是整理使用gnomAD数据库(版本2.1.1)。pLI分数反映了给定公差基因LOF基于protein-truncating变体中引用的数量控制数据库加权基因的大小和测序覆盖。pLI分数范围从0 - 1,分数越高,越高的不耐受基因。(B)LOF比例的基因变异在宇宙数据库。体细胞的总数LOF变异在一个特定的基因被总额计算积极数据为选定的基因突变。变异称为“LOF”包括废话替换、移码插入和移码删除。比例计算LOF变异超过总数的独特的每个基因样本。(C)点突变的比例在造血和淋巴组织。突变的分布在宇宙的主要造血和淋巴组织策划整理。总计的百分比计算每个基因的点突变的数量,在总样本测试。

ETS家族的BMF / HM TFs的倾向

ETS TFs, TFs的家庭共享一个翼helix-turn-helix DNA结合域(ETS域),识别出DNA序列的GGAA / T。ETS TFs(例如ETS1、ETS2 ELF1, ERG、ETV2, ETV6, FEV, FLI, PU.1)参与调节多种基因造血作用;然而尽管参与,只有ETV6(也称为TEL)和FLI1已经列入生殖系目标排序面板出血和血小板疾病和HM倾向(1)。ETV6主要功能作为一个转录抑制因子,针对广泛的基因,其中许多是高度管制在造血作用,虽然FLI1在胚胎发生中起着至关重要的作用,血管发展和megakaryopoiesis (75年- - - - - -77年)。有趣的是,生殖系致病变种在TFs co-segregate与常染色体显性出血失调(即。,mild thrombocytopenia), although ETV6 also presents a HM risk in ~30% of carriers while FLI1 is most commonly autosomal recessive (78年- - - - - -81年)。由于其他ETS TFs的重要作用(例如ETS1, ETS2 ELF1, ERG、ETV2, FEV, PU.1)造血作用(82年),包括ERG的作用在确定的造血作用,成人HSC功能和血小板维护(83年PU.1的角色),并在积极的调控基因的巨噬细胞,粒细胞,树突细胞和b细胞谱系,(表4)(84年)可能涉及这些TFs的生殖系基因变化也将发现引起或导致异常造血作用包括血球减少和/或嗯(85年)。与基因内区4增强器变异GATA2 (86年),因果基因变异可能在基因元素如启动子、增强子和/或抑制或激活特异性的方式使用造血系发展的特定阶段和成熟。符合这一点,使用全基因组关联研究(GWAS)对于某些癌症,如乳腺癌,常见的遗传变异基因间和intronic地区已确定和显示影响重要监管区域已知和小说基因的启动子和增强子等重要的癌症开始或发展以及multi-exonic非编码RNA (mencRNA)基因(87年,88年)。可想而知和罕见变异可能同样存在可能对癌症包括HM倾向更大的影响,筛选和监管区域不是在韦斯,不包括在面板,并在WGS不要审问或不解释。迄今为止,检测生殖系造血和HM基因变异对大多数包括TF基因编码区域仅限于GATA2等异常基因内区4增强剂(86年),ANKRD26 5 'utr (89年)和叔子(90年)。

表4

表4强有力的候选人夹杂物BMF / HM易感性基因列表。

ETV6生殖系差由于重组、融合,突变,或删除导致monoallelic ETV6表达式,对几种类型的骨髓和淋巴恶性易感性,大约有三分之二是b (85年,91年)。ETV6涉及30多个易位的伙伴关系与PDGFRB白血病和MDS包括融合,AML1, MN1, JAK2, ASC2, ABL2,线下,ARNT, MDS2, PER1 ETV6-RUNX1融合在超过22%的儿童b (79年,85年)。后续的易位在b的情况下,野生型ETV6等位基因通常是突变或删除暗示其肿瘤抑制功能(79年,92年)。具有讽刺意味的是,其他ETS TFs参与造血作用(例如,ERG, FEV)也出现在non-hematological恶性融合(ERG / TMPRSS2 ERG-EWS, FEV-EWS)(即。前列腺癌)以及血液恶性融合(例如,TLS / FUS-ERG和FLI1-EWS骨髓白血病和尤文氏肉瘤,分别)(93年)。生殖系ETV6致病性变异拟表型RUNX1生殖系致病变种的血小板缺陷,提高HM倾向及其与贫困总体存活率,但与RUNX1、克隆造血作用尚未报道ETV6载体(94年,95年)。实验研究包括RNA序列表明,尽管患者窝藏生殖系ETV6或RUNX1致病性变异有相似的临床表型,独特的分子机制发生生成haploinsufficiency (94年)。

大多数的临床报道ETV6和FLI1功能丧失(LOF)致病变种(ClinVar)集群的高度保守的ETS DNA结合域(85年)。在正常人群中,ETV6和FLI1丧失变体都是不容忍(gnomAD, LOEUF分别为0.12和0.09,)(29日),与他们一致的致病性。(表2,图3)值得注意的是,由于高保护他们的资产领域,在区域的相似性,基因改变可能对结构和功能的影响,证明致病的一个变体ETS特遣部队也可能是致病的氨基酸在另一个位置。有趣的是,致病性变异在FLI1 4氨基酸(ClinVar;p。R324W, p。R337Q / W、p。p.Y343C R340H / P)在野生型ERG相同的氨基酸,ETV2, FEV ETS1;识别相似的变化在这些或其他相应的氨基酸ETS TFs预测会有类似的有害影响。

功能评价生殖系ETV6白血病和血小板减少症患者和FLI1变异表明,守恒的残留的替换破坏了蛋白质的功能。使用在体外生化分析,发现损害ETV6变异内居住,或导致截断,ETS领域,表现出转录镇压的重要障碍,结合DNA的能力下降和核本地化的损失(76年,79年,85年)。一致在文学、致病性FLI1变体也抑制验证FLI1靶基因转录活动包括GP9,主要表现出细胞质本地化和相反,导致大,融合血小板有电子致密α-granules, Paris-Trousseau综合症的特征(78年,80年,81年)。

ETS的致癌潜力TFs PU.1, ERG和ETS2已经研究的很透彻,使他们信服的候选基因的BMF和/或HM倾向(表4,图3);然而,没有一种建立疾病基因也持有强烈的或明确的(ClinGen)基因-疾病的关系。这些TFs正常造血作用的重要性已经被建立,在淋巴和髓系血统,然而,研究表明这些TFs也可能在白血病生成一个潜在的作用。队列研究已经确定了ERG和ETS2作为生物标志物的过度表达与AML患者不良临床结果,与ETS2假设诱导细胞凋亡(p53的存在)和ERG白血病的关键维护(96年- - - - - -One hundred.)。相反,创建一个模型hypomorphic PU.1建立了相关性低PU.1表达式和AML (101年,102年)。这表明,增加或减少各种ETS TFs的临界阈值水平可能导致AML发病机理。

就像许多其他HM TF易感性基因,生殖系ETV6的机制和FLI1-mediated白血病生成仍然知之甚少。虽然,他们直接关联等其他重要的造血TFs GATA2和RUNX1 (表1)可能突出机制错义变异破坏TFs的表达模式在正常造血网络(12,13,96年)

伊卡洛斯的BMF家族/ HM TFs的倾向

伊卡洛斯蛋白家族(IKZF)是细胞分化和功能的主介质通过DNA结合(ZF1-4)和二聚作用域(ZF5-6)编排转录镇压和/或激活大量的基因。IKZF1和伊卡洛斯和艾俄洛斯蛋白质IKZF3编码,和其他造血的角色中,监管机构发展和分化淋巴的至关重要。生殖系变异IKZF1和IKZF3导致广泛的表型包括血液的包括免疫缺陷疾病(103年)和最常见的淋巴白血病(104年,105年)。而功能失调的IKZF2与b和t细胞淋巴瘤,只有IKZF1 IKZF3和IKZF5被正式承认为BMF和/或HM易感性基因(104年,106年,107年)。有趣的是,所有三个Ikaros BMF / HM易感性基因不是造血细胞中高度表达在正常造血作用或AML,指示表达式之间没有相关性模式和倾向BMF或恶性肿瘤。(图2)的潜在因果生殖系遗传变异被发现在其他Ikaros家庭成员(即。IKZF2 IKZF4)仍是可信的,具有高约束分数(平均照明灯具;0.93,表2,图3),尽管IKZF4差或不表达在造血作用(56)。

观察复发、家庭隔离和功能性评价IKZF1 HM易感性基因变异使其识别。体细胞IKZF1遗传畸变影响临床结果(总体存活率和复发存活率)和一些分子机制牵扯伊卡洛斯的模式缺乏自身免疫缺陷综合症和HM表现(108年,109年)。这些包括错义在DNA变异联系残留物,仍然能够与野生型IKAROS二聚,但无法绑定目标DNA (103年,110年),haploinsufficiency删除一个IKZF1等位基因(103年),差异表达基因网络参与癌症、细胞信号传导、细胞凋亡和造血作用(111年)和转录、二聚、亚细胞定位、细胞粘附LOF (107年,108年)。有趣的是,体细胞突变IKZF1的循环中发现IKZF1生殖系运营商与b细胞前体,表明细胞携带支持收购第二个(即生殖系变体。biallelic) IZKF1转换事件(112年)。奇怪的是,核心共识IKZF TFs DNA结合主题是“GGAA”,这是类似于ETS TFs,尽管周围的核苷酸赋予更大的特定IKZF和ETS TFs特异性。因此,在一些结合位点之间可能存在竞争或合作一些或许多TFs取决于他们的表达水平和DNA启动子/增强子上下文。有趣的是,在t细胞,IKZF1结合位点在基因组与FLI1最密切相关(类似GGAA共识)和RUNX1绑定网站(113年)。与此一致的是,生殖系RUNX1变体也可以使t以及其他淋巴恶性肿瘤。

IKZF为形式和形成的蛋白质通过他们的两个c端ZFs发起核小体重塑,使他们在各种造血细胞的多效性的角色。这种现象是火花的可能性在任何IKZF基因畸变可能导致白血病生成的微扰IKZF基因的转录网络正常的功能包括淋巴成熟、肿瘤抑制,细胞循环调节激酶信号和染色质修饰(108年)。早期生殖系IKZF1删除与贫穷相关报道治疗反应和不利的结果(114年- - - - - -116年),而最近的研究发现是真实的交谈,与有益的反应诱导疗法(117年)。

PAX5、MECOM GATA1和STAT3 BMF / HM倾向TF基因

PAX5 MECOM和GATA1也是关键贡献者合作转录网络参与造血作用,包括生殖系针对测序BMF面板和/或HM易感性。这些TFs展示极低公差LOF, pLI得分0.95以上,域约束得分不能容忍或更高版本(30.),和有限的LOF在数据库反映了正常人群(gnomAD) (表2,图3)(29日)。这些潜在的致癌TFs建立了有效的躯体病变,恶性融合,胚胎杀伤力。

PAX5主调节器的淋巴细胞增殖,所需正常B细胞发育和分化包括B-lineage承诺,维护B细胞身份和VHDJH重组。体细胞PAX5畸变在~ 30%的零星的b病例(很明显118年)与机制包括拷贝数改变(通常删除包括-9/-9 p),易位产生的融合蛋白,保留DNA结合域和核的定位信号配对PAX5(结果融合特遣部队,作为占主导地位的消极的),基因内放大(包括直接头部到尾部连接的外显子2到5导致额外的4 - 5份DNA结合和八肽领域),中断正常的可变剪接和同种型的水平,和点突变(119年)。大多数的这些被认为降低PAX5表达和/或转录活动造成压抑和激活下游靶基因(120年)。在几乎所有的b与点突变情况下,有一个伴随的野生型等位基因丢失。然而,完全丧失PAX5活动不是在b表明剩余数量的活动所需的疾病表型。

PAX5几乎没有已知的生殖系畸变。p。G183S错义变体,在三个不相关的家庭和2散发病例报道,位于八肽领域,强烈与前b细胞白血病生成与转录激活的能力受损和/或镇压(118年,121年- - - - - -124年)。PAX5变体遵循常染色体显性传播与可变外显率,表明额外的二级或三级诱发元素很可能发生在这些家庭,尤其是体失去野生型(WT) PAX5等位基因由于染色体畸变9 p (118年,121年)。不完全外显率在PAX5突变的家庭可能解释这些二级或三级事件的协同效应,包括环境因素,在杂合的PAX5老鼠感染接触介导HM开发(123年)。有趣的是,只有一个PAX5生殖系错义变体(p.R38H)与白血病易感性(b)。奇怪的是,2 3生殖系(p.R38H)的情况下获得了PAX5 (p.R140L)突变(125年),这是符合体细胞p。R38H和p。R140L突变biallelic的方式共病在10/11 b患者窝藏p。R140L突变(125年)。功能,p。R38H不能调节PAX5目标基因也引发b细胞分化,维持PAX5细胞生长属性只是部分,没有明显的显性负影响正常PAX5函数(125年,126年)。据推测,这两个并发的组合变异提供了PAX5活动有利于HM的水平高度。有点像生殖系RUNX1 CEBPA-driven HM,更是如此,在生殖系PAX5-driven b, WT PAX5几乎总是删除或突变的等位基因在某些方面废除PAX5活动从这个等位基因,除了扰动由于遗传生殖系变异等位基因(119年)。

MECOM ZF TF的基因,通过微分拼接编码三个蛋白亚型:MDS1、邪恶和融合蛋白MDS1-EVI1 (127年)。通常,邪恶阻遏作用而MDS1-EVI1充当转录激活。MECOM具备干细胞基因,需要长期HSC生存和调节胚胎和成年肝星状细胞是至关重要的,通过直接调节GATA2。生殖系MECOM变异导致异构BMF综合症和最近才被确认为易感性基因继承了HM (128年)。Haploinsufficiency MECOM,导致损失的HSC在生命的最初几个月,通过干细胞自我更新缺陷扩散和重新能力,造成严重的新生儿BMF (129年,130年)。致病性遗传变异的位置有点相关的表型变化观察到病人。生殖系变异导致haploinsufficiency包括胡说,移码的变体新创microdeletion(覆盖整个轨迹或只是MDS1编码区域)引起先天性血小板减少而不是骨骼异常(131年)而错义ZF2领域中的变量影响MDS1-EVI1和邪恶成绩单导致肢体缺陷和血小板减少症包括桡尺骨的骨性结合2 amegakaryocytic血小板减少症(RUSAT2;人类# 616738)。这些错义变异导致部分LOF或功能(GOF) (132年)。错义突变MECOM通常集群内c端ZF域包含一个ETS-like主题,影响蛋白质折叠稳定或dna结合蛋白氨基酸残基。Transactivation研究展示了不同影响的这些错义变异与可能的显性负影响转录调节TF AP-1 (Jun /安全系数)信号和部分及信号LOF (132年)。c端ZF域还包括一个寡聚化域的要求与RUNX1 homodimerization邪恶和交互。

染色体重组目标在零星的髓系白血病MECOM相对较常见。这些包括反演发票(3)(q21.3q26.2)和t(3; 3)易位(q21.3; q26.2)导致邪恶超表达(133年)。易位t[3; 12]导致RUNX1-EVI1融合和t[3; 12]导致ETV6-EVI1融合导致邪恶超表达。有趣的是,这一点也不奇怪,发票(3)(q21.3q26.2)和t (3; 3) (q21.3; q26.2) GATA2基因重组收敛,从而使GATA2增强器接近MECOM基因导致异位MECOM表达和GATA2 haploinsufficiency (134年)。RUNX1-EVI1融合保存dna矮子域RUNX1、transactivation域的损失。表达式的RUNX1-EVI1致力于造血祖细胞谱系结果pan-lineage造血基因表达的激活程序,和一个失去调节血管分化程序和部分细胞循环被捕,可能影响终端分化多能祖细胞的潜力135年)。这种融合蛋白作为显性负,抑制WT RUNX1 transactivation能力(136年)。

GATA1是红细胞的ZF特遣部队和一个主监管机构的发展。GATA1变异导致一系列血液表型,包括x连锁血小板减少有或没有dyserythropoietic贫血,和几个不同的综合征的表现包括钻石Blackfan贫血,β-thalassemia和先天性红血球卟啉症。是与其他TFs参与观察血液疾病,位置在基因和变异类型与临床表现相关联。GATA1位于x染色体上,,功能丧失变异通常更严重的男性与女性常常被无症状表现是影响水平的x染色体失活扭曲。(表1)(137年- - - - - -139年)两个主要类别的GATA1变异存在:1)拼接或start-loss,导致更短的同种型蛋白质的表达(即GATA1s——没有n端transactivation域),它可以产生中度到重度贫血、中性粒细胞减少和/或DBA-like表型(138年,140年,141年)和2)错义变异外显子3和4中,最常用的氨基端ZF域这介导的交互与协同因素朋友GATA1 (FOG-1)引起cytopenia-related表型(137年,138年,142年)。这些错义突变已经被证明能够影响互动FOG-1或GATA1的DNA结合能力(139年,143年)。GATA1多态性也被证明作为遗传修饰符在GATA1-dependent障碍引起的变异基因(144年)。获得GATA1突变导致的表达GATA1s在唐氏综合症患者常见称21三体综合症,导致瞬态异常可能自发地解决或进步AML的骨髓形成。有趣的是,两个家庭与生殖系GATA1变异导致的表达GATA1s有几个家庭成员开发急性megakaryoblastic白血病与获得的三倍体2,表明突变习得的顺序不重要(145年)。

STAT3特遣部队的关键是一个适当的细胞增殖、炎症、分化、生存和先天和适应性免疫反应的一个重要中介(146年,147年)。STAT3是最常见的STAT蛋白家族的成员在造血突变的癌症。GOF和LOF生殖系变异识别和观察引起免疫缺陷,自身免疫性和癌症表型。生殖系STAT3 LOF变异负责常染色体显性hyper-immunoglobulin E综合症而GOF /激活变异为早发性因果multiorgan自身免疫(148年)包括lymphoproliferation和儿科大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)包括嗜中性白血球减少症、血小板减少症(149年)。生殖系变异在GOF STAT3已确定在多个领域包括所有的阿尔法,DNA结合,SH2, c端transactivation域的蛋白质(149年)。高并发率反应自身免疫和LGL运营商STAT3 GOF变异导致他们开发的概念通过类似的分子机制(150年- - - - - -152年)。其他常见综合征的特点包括间质性肺疾病,糖尿病和产后生长失败(153年)。STAT3体细胞GOF变体,集群在Src同源性2 (SH2)领域,与颗粒淋巴细胞性白血病,骨髓增生异常综合征,再生障碍性贫血(150年,154年)。STAT3由多个信号通路被激活的,超出了规范木菠萝必经STAT通路,包括通过细胞因子信号、受体酪氨酸激酶的信号和g蛋白耦合受体信号传导,激活或抑制靶基因的转录,解释STAT3的广泛的功能作用在调节细胞功能(155年,156年)。鉴于GOF中观察到的所有蛋白质的功能域,人们认为蛋白质的不同变体在不同的位置起到GOF作用通过例如,信号通路的不同步骤二聚作用,dna结合蛋白,核穿梭,或者磷酸化可能占表型变化(155年)。

生物机制的BMF和/或HM TFs的倾向

TFs造血重组的关键调节因素,每个TF展示特定的时空表达模式在谱系分化。TF子网是严格监管,对调节造血功能特定的细胞类型。由于这个,可能与内部和外部压力的影响,不同的生物机制TF畸变功能影响正常的造血作用是高度可变的。生物模型往往依靠阐明TFs在造血的作用途径,包括确定合作伙伴互动和目标基因,来洞察如何畸变导致疾病的发展。可能是一个变种可能只显示活动在一定的生理或病理情况下,调查其功能在传统生物模型(例如,iPSC细胞,原代细胞培养,动物模型)不得发布重要信息没有知识的外部因素。生殖系TF致病性变异增加了一层复杂性的非自治失调在造血细胞,因此,功能后果只可能变得明显heterocellular人群(157年)。然而,生物模型,在很多情况下非常有用。鉴于其他综合评价渗透HM RUNX1易感性基因,CEBPA PAX5 (9,10,158年),这一事实ZF和ETS DNA结合域的两个最著名的功能域与BMF和/或HM倾向TFs,本节将讨论包含这些功能域的TFs的生物机制。

锌指BMF / HM TFs的倾向

叫和伊卡洛斯家庭和MECOM亚型共享结构ZF在DNA结合域的函数域结构和蛋白质:蛋白质相互作用。然而,尽管相对较高的氨基酸同源性个体之间每个小组的成员,他们显示复杂的空间,时间和程控的差异表达,结合合作伙伴,参与造血的监管网络,和潜在的生物机制导致BMF和/或嗯。Gata1 (- / -), Gata2(- / -),邪恶(- / -),和Ikzf1(- / -)零老鼠所有显示胚胎杀伤力由于造血缺陷,突显其重要性在造血作用。此外,在杂合性,温和的造血表型演示haploinsufficiency产前明确造血和成人肝星状细胞的功能(159年- - - - - -165年)。

GATA2是集成到一个监管网络,包括dna结合蛋白,与许多代数余子式,遗传和表观遗传数百GATA2目标基因的转录调控,细胞和细胞外信号和响应控制表达的积极和消极的反馈循环。GATA2直接调节多个目标基因的表达,如RUNX1 TAL1, SPI1, FLI1 LMO2 (166年),和不同的增强剂调节特定时空造血作用。本条例变化很大在不同生物系统和可能只在受限制的生理或病理情况下进行操作,和州(例如,祖细胞和成熟细胞或稳态vs强调状态)(167年,168年)。因此,生殖系变异在GATA2可能出现hypomorphic特征在某些情况下,但不低于他人。例如,GATA2缺乏综合症患者可能伴有不同的特性在不同压力下如BMF或持续感染或炎症淋巴水肿,髓系恶性肿瘤与生物(例如,与衰老胞嘧啶脱氨基作用)或chemical-induced收购致病性突变,耳朵听力损失由于中断发展结构由于氨基糖苷类抗生素或随机事件导致泌尿系统畸形(169年)。起伏的微妙的平衡GATA2活动需要建立和维护GATA2-dependent监管网络在正常和压力诱导造血作用或其他身体系统(168年)。

的抑制GATA2已被证明是与生物特征等多个系统的白血病生成人类脐带血的击倒GATA2显著降低集落形成细胞生长能力和lineage-specific集落形成细胞(170年)。Gata2损耗也会降低multi-lineage老鼠的潜力,以及公司细胞数(171年)。Haploinsufficiency并不完全降低造血编程但减少了公司的能力来完成HSC成熟内皮细胞造血过渡期间,在Gata2(+ / -)能够启动过程,但无法完全执行它(172年)。基因敲除小鼠表现出附近整个肝星状细胞的损失,原始的祖细胞和骨髓和红色的祖细胞(170年),而GATA2(+ / -)小鼠显示明显HSC数量减少用药剂量。然而,由于时空表达模式,一些细胞仍然GATA2活动的实现他们的阈值,因此他们的目标基因可能仍然是适当的监管。同样,在GATA2-deficient iPSC系统,造血祖细胞(手持电脑),红细胞和粒细胞祖细胞明显减少,尽管小影响规范中胚层和内皮血统pre-hematopoietic命运(173年)。然而,像haploinsufficient老鼠,一些patient-derived万能干细胞GATA2变体(如p.R361H)能够保持足够的剩余GATA2正常造血发展活动(173年),在无症状携带者。

GATA1扮演着不可或缺的角色下游各种造血分化谱系,包括骨髓干细胞,巨核细胞,红细胞,肥大细胞,血小板,树突细胞。(图2,表1)GATA1s (GATA1“短”——缺乏n端结构域)已被广泛用作生物工具调查GATA1畸变在造血作用的影响,在LOF GATA1提升者逮捕了原始的和明确的红细胞生成红细胞祖细胞诱导凋亡和表型显示BMF症状(例如,无序终端血小板成熟)没有展现成白血病(162年,174年)。有趣的是,模仿收购新创GATA1突变在人类主要公司,同样失去GATA1对巨核细胞有相反的效果,导致胎儿(不是新生儿或成人)巨核细胞的祖细胞,增生,巨核细胞失败经历分化但急剧扩大,由潜在劫持骨髓机制来促进这个扩散(174年- - - - - -176年)。这个异常也与老鼠myelofibrotic表型,和(GATA1low)小鼠已广泛应用生物工具有针对性的治疗途径,使用和Ruxolitinib单克隆抗体(RB40.34)在BM改进有效的造血恢复脾架构和减少纤维化在大英博物馆(177年)。

GATA1在白血病生成(分化,增殖)已被证明在称21三体综合症模型主要时空GATA1s强度表达式有助于病理表型。例如,点突变在称21三体综合症则显示GATA1s损害巨核细胞的分化,诱导成巨核细胞和血小板和某颗粒形成的应急障碍(178年)。相反,获得称21三体综合症报道在病人携带生殖系GATA1 GATA1s变异导致增加,与慢性贫血和血小板减少以及瞬态异常骨髓形成,尽管后者可能的结果称21三体综合症(179年)。

介导通过两个ZF域的二元性GATA1既是激活和抑制因子结果在几个不同的复合物的形成参与造血作用(180年),与各种各样的合作伙伴包括LMO2 (181年),RUNX1 (182年),FOG1 (183年)、TAL1 GFI1B、ZFP143 ETO2 (184年),LDB1 (182年)、FLI1 EKLF, HDAC5 PU.1 (185年)。这些交互的研究可以提供洞察GATA1-mediated倾向。例如,Runx1表达式与GATA1斑马鱼合作促进原始造血作用(186年)和Gata1位点的甲基化(DNMT1的招聘和甲基化Gata1确定地区)防止GATA2-mediated Gata1激活公司(187年)。

最近的研究表明,环境因素会一定GATA1突变的发展,作为亚稳epiallele epigenome-wide协会研究(VTRNA2-1)差异甲基化GATA1地区与唐氏综合症(188年)。此外,ZF GATA1域的结构有利于交互与其他蛋白质,如ASIII,已被证明能够抑制GATA1 (GATA2)函数(189年)。这种抑制可能调解分化块与白血病有关。

MECOM反映了监管GATA2对正常造血作用的影响,证明了至关重要的作用在肝星状细胞的分化直接通过上游GATA2监管。固有的邪恶(- / -)小鼠也显示显著减少肝星状细胞的同时减少GATA2表达式出现在这些模型(190年),可以预见的是,重组邪恶表达上调GATA2表达式和救助HSC分化能力(191年,192年)。杂合的CRISPR编辑的MECOM道骨髓到老鼠也减少了HSC生产~ 2折,但发现没有检测到不同的淋巴,红细胞,巨核细胞的或单核细胞的血统(192年)。ZF域启用的协会在DNA修复,染色质重塑和转录,包括与下游特遣部队(即目标。,GATA1/2 SPI1 RUNX1和CEBPA)驾驶MECOM监管网络(193年,194年)。有趣的是,在RUNX1 GATA2和小君,CHIP-seq数据确定公司中最丰富的主题是ETS的主题,可以绑定的ERG、ETV6, ETV2 FLI1,尽管高纯度TF FLI1入住率,RUNX1和GATA2 (192年)。单细胞转录组的结果是MECOM中断(CRISPR-mediated)也许超过700个基因包括造血作用期间表达的关键因素(192年)。

邪恶的功能是极度调制的转译后的修改包括磷酸化,sumoylation ubiquitylation, monomethylation (195年)。组成型表达的邪恶通过骨髓移植小鼠概括MDS表型相似。(表5)虽然表现为白血病,邪恶诱发延迟在HSC和红细胞分化后期(10 - 12个月)导致造血衰竭和死亡(196年)。MECOM upregulation和后续监管网络的目标是在AML与不良预后相关(192年)。因此,邪恶失调可能是一个因素在AML风险分层(197年),可能是一个治疗的目标。例如,击倒邪恶的K562细胞显示了一个更大的对治疗药物的敏感性之间(例如,伊马替尼)和其他目标(PTGS1 COX-1/2),使基因的表达影响血小板监管(ITGA2B) (198年)。

表5

表5Hematological-related小鼠表型中发现BMF / HM易感性基因包括强有力的候选基因和其他候选基因。

多个ZFs的共性以及他们属于同一个TF家族,可能意味着机制IKZF-1, 2和3贡献BMF和/或嗯具有可比性。不过,IKZF TFs通常展览功能冗余,也就是说,没有一个是经常补偿存在的另一个(199年)。这可以铰接IKZF1小鼠的表型差异。包含错义突变纯合子小鼠Ikzf1 ZF3 (p.H191R)导致胚胎杀伤力,而同样的突变杂合的正常b细胞的数量,但减少骨髓中b细胞前体细胞的数量(103年)。同样,缺乏T细胞和B细胞的祖细胞和NK细胞是一个删除第一个3 ZFs的结果。老鼠的删除3氨基端ZFs,然而,有一个t细胞白血病的发病率高。尽管这些突变似乎导致IKZF1的失调,保留突变形成与其他IKZF家庭形成蛋白质的能力反映了一个更严重的表型(199年)。有趣的是,一个小鼠模型窝藏IKZF3变体(p.G158R)能够影响IKZF1的绑定和IKZF3 (199年)。虽然纯合子IKZF3和IKZF5淘汰赛中已被证明是可行的,(表1)在胚胎杀伤力IKZF1结果的完全丧失,与缺陷相关的红细胞细胞和巨核细胞祖细胞的扩张,强调这TF在造血作用的重要性对其家族(161年)。

ETS BMF / HM TFs的倾向

致癌转换依赖于使用正常的发育途径,特异表达和ETS TFs高度合作的角色在正常造血作用表明,ETS TF畸变的影响可能改变别人的监管作用。有趣的是,通过蛋白质的领域,指出ETV6直接互动与另一个已知的ETS TF BMF易感性基因,FLI1 (200年)。这种交互已经被证明改变尤文氏肉瘤患者的肿瘤生长,EWS-FLI1,致癌融合蛋白,导致90%的患者肿瘤生长,受制于ETV6损失(201年)。

中央ETV6作为转录抑制因子的作用使其在HM失调不足为奇。例如,co-binding ETV6和蛋白质复杂的调停染色单体凝聚力已被证明导致erythropoiesis-related基因的转录镇压,建议参与红细胞分化的抑制髓系恶性血液病(202年)。Etv6(- / -)小鼠胚胎卵黄囊血管生成缺陷的杀伤力和扰动的造血的骨髓。(表2)(203年)有趣的是,一个小鼠模型最常见的ETS-domain ETV6致病性变异外,p。P214L(老鼠Etv6P216L / wt),没有显示纯合子的杀伤力和小鼠没有明显的造血表型。条件性基因敲除小鼠,血小板减少症作为主要观察表型是由于增加巨核细胞的集落形成细胞意味着失去ETV6巨核细胞成熟导致终端缺陷(204年)。(表5)建模ETV6-associated白血病通常使用ETV6-RUNX1融合蛋白。在小鼠模型中,白血病的发病率低,发展中只有经过长时间的延迟(205年)和/或二次基因突变(206年),往往导致不活跃的肝星状细胞和淋巴祖细胞的损失(207年)。

竞争移植实验显示Etv6P216L / wt公司降低了淋巴重建潜力。具体来说,Etv6P216L / wt老鼠显示受损MPP4造血祖细胞的数量与淋巴潜力(208年)。转录组的分析MMP4人口从这些老鼠建议放松管制的炎症通路Etv6变异的结果,然而无显著差异在大英博物馆的细胞因子和趋化因子识别。这些老鼠也没有开发白血病,暗示需要额外的模型或压力来达到全方位的人类疾病表型。

在patient-derived外周血单核细胞,降低ETV6导致增加组蛋白乙酰化作用表明表观遗传变化可能会导致造血失调。此外,单细胞RNA-seq ETV6变体p。P214L和p。R369Q透露浓缩干扰素反应基因在外周血细胞的数量,和HDAC3上游主监管机构(209年)符合ETV6 / HDAC3复杂调控干扰素反应。调节异常复杂的巨核细胞受损proplatelet形成。ETV6变异杂合性(例如,R369Q)也被证明在万能驱动血小板减少,更多的,但减少响应缺乏血小板形成的巨核细胞,从而减少血小板(94年)。

FLI1是最高度表达BMF和/或HM TF易感性基因骨髓和淋巴血统在大部分阶段的造血作用(图2),直接调节各种目标基因在其广泛的目标基因的表达程序,这可能是其背后的机制BMF协会。例如,fli1大转录目标程序允许蛋白质改变糖酵解,更有氧糖酵解平衡转向使健壮的细胞分裂,并通过镇压PKLR(丙酮酸激酶)启动子,可以在红细胞分化启动块(210年)。尽管它与GATA1/2 colocalization RUNX1 (211年),FLI1也已被证明能够配合RUNX1 co-binding ETS-RUNX图案,辅助t细胞分化抑制转录因子(212年)。重要的是,作为一个t细胞分化调控的重要项目,FLI1缺不降低t细胞的数量,但艾滋病在维护其转录和表观遗传的承诺(212年)。

Fli1小鼠模型利用其carboxy-terminal监管(CTA)域的删除显示巨核细胞的发展障碍,血小板数量和函数(213年)。工作表现出协同关系FLI1和GATA1调节巨核细胞的基因(214年),后来被证实了的失败异常FLI1招募GATA1几个巨核细胞的启动子(213年)。同样,在人为万能,巨核细胞和血小板缺陷主要是由于FLI1不足(215年)。

TFs的基因注释和管理标准

如前所述,核心造血TFs包括RUNX1、GATA2, GATA1 MECOM起着至关重要的作用在调节造血作用和公司生物学的多个方面。由于中央的参与,也就不足为奇了这些TFs的遗传变异可导致分化块和监管网络的扰动控制正常的造血作用,从而导致BMF,嗯。虽然这些基因是众所周知的易感性基因,它仍然是具有挑战性的识别已知的其他生殖系易感性基因或变异基因尤其是外显率很低,表型表达能力是可变的,致病基因变异的频率是非常罕见的,或变异存在于启动子/增强子区域特征或因果基因有关。

复发在家庭历史的嗯,BMF或出血性疾病,以及确定个人发展HM在年轻的时候是moderate-highly渗透生殖系倾向的强预测因子,虽然有越来越多的研究表明缺乏特定的BMF或家族史HM不是一个重要的指标个体不是生殖系倾向变体的载体(216年,217年)。技术的进步,可访问性和降低成本与下一代测序(上天)技术使得更多的常规调查生殖系遗传导致的个人和/或家庭。与越来越多的个人被筛选通过门店,毫无疑问这将导致小说变异和基因的识别与这些疾病有关。美国大学医学遗传学和基因组学(ACMG)很有帮助在发展中遗传变异的解释指南,尽管这些指南开发基因与一个明确的角色在疾病的致病性(218年)。因此这可以使它具有挑战性的小说识别疾病基因。根据ACMG标准变体的分类是基于现有证据的强度,包括人口的频率,计算数据、功能研究,分离数据和依赖的疾病机制和临床知识信息(218年)。用于分类的标准遗传变异意味着它是具有挑战性的决定小说疾病基因,因为它通常依赖于多个渊源者相同的表型,隔离数据和功能研究,以验证相关致病基因。上下文中的倾向嗯,额外因素不考虑包括本体、环境因素和体数据。体细胞突变是一种常见的致肿瘤性背后的分子机制,所以数据包含病原分类不应被忽视。正确分类的遗传变异在疾病管理和治疗是至关重要的。

估计的基因数量错过了围变体分类guidelines-based方法是复杂的,但可以推测它们的存在。从发现的角度来看这些指导可以外推到不仅处理生殖系“不确定意义的变体”(VUS开头),但也有“不确定意义的基因”(格斯,基因不是以前导致某些表型)和“表型不确定的意义”(脓,先前没有表型与基因有关;也就是说,一个基因表型的扩张)。最终,集体的体重过渡所需的证据是这些“不确定”的分类。

的体细胞变异数据管理可以帮助确定小说的致病性变异;例如,体细胞DDX41突变通常是发现在骨髓恶性肿瘤患者生殖系DDX41变体(80%的病例),但很少看到在缺乏致病性不同生殖系DDX41变体(219年,220年)。生殖系倾向的渗透造成的疾病进展基因(GATA2, RUNX1和CEBPA)通常是加速了收购独特体细胞基因畸变的影响疾病进展,克隆的架构,和治疗反应(221年)。体细胞RUNX1改变(易位和突变)经常与MDS和AML和被认为是负责在从BMF转变成白血病(白血病进展222年- - - - - -224年)。体细胞变异数据突显出阈值效应与RUNX1相关活动,因为减少或缺席活动协会与严重程度和预后的BMF和/或嗯。体细胞在HM RUNX1突变的存在发展,以及识别RUNX1生殖系HM的原因,强调了其他基因的可能性地观察到零星HM也可能导致遗传BMF /嗯。将这些数据整合到现有的指导方针为未来变种分层可能是有益的。

流行病学研究已经证实白血病的发病率可能影响生殖系的组合异常和环境危险因素包括生活方式的选择(即。、吸烟和肥胖)(225年),环境因素(即。,cytotoxic agents and electrical power) (225年,226年(即),医学历史。,定期服用阿司匹林)(227年),和其他化学和生物制剂(即。辐射,逆转录病毒)(228年)。例如,广泛的GATA2缺陷综合症表型和外显率涉及的参与环境压力增加的可能性发展特定的表型(229年)。环境因素的作用在克隆造血作用出现(例如,代谢综合征引起慢性炎症和chemotoxic曝光)也可能是高度特定的突变是每个干细胞克隆(230年)。尽管这些发现,努力规范变量解释称,目前环境因素被忽视在TF /基因分层。随着知识混杂的环境压力变得更出名,一个变体的分类为不同的个人在一个家庭可能有所不同,例如,依赖于环境影响等已经完成对某些药物的反应(231年,232年)。

预测夹杂物BMF和/或HM TFs的倾向

许多TF网络固有的冗余,减少干扰的影响,任何一个特遣部队目标基因的表达水平。因此,表型出现由于关键基因表达变化特遣部队有一个重要的角色,在一个特定的表达下降或转录活动低于关键阈值导致的疾病。重要的是,在某些情况下可能只是达到这个阈值由于内部或外部压力和可能的原因我们看到的一些基因变异体细胞参与疾病(例如零星HM),但是没有致病性遗传变异。此外,某些基因变异发生的不良在骨髓中或血液可能永远不会被视为生殖系,因为他们是胚胎致死。框架利用in-silico致病性预测分数,发生在致癌基因融合,和以前的疾病协会可以提供洞察新的TFs的潜在致癌BMF和/或HM易感性的基因。通过强调他们,其他人可能包括在他们的变异分析、审查和管理方法。

在本节中,我们将介绍标准可能有助于确定新的TFs可能导致疾病。强调这一标准,我们将使用TFs小说的潜在候选人名单(表4)。我们专注于两个ETS TFs,造血作用的已知的转录簇模型的一部分,ERG和PU.1 (36)和ZF TF, GATA3。这三个候选人在造血和所有调节中央生物过程有已知的致癌的潜力,使他们首相候选人小说BMF和/或HM易感性基因。

作用在正常造血作用

ERG、PU.1 GATA3 TFs正常造血作用是至关重要的,参与广泛的转录程序的规定在谱系分化的不同类型的成熟血细胞。ERG有一个独特的和多方面的作用在正常HSC舱,对B淋巴细胞增殖尤其重要,祖自我更新和HSC功能维持的造血作用,通常通过防止HSC疲惫(83年,233年- - - - - -237年)。尽管如此,造血规范和明确的起始造血作用不是ERG-dependent (236年)。PU.1是另一个“先锋”TF,严重依赖于其庞大的转录程序和替代机制(瑞士/ SNF, c-Jun) (234年,235年)协助造血作用,尤其是骨髓和B细胞分化(238年,239年)。叫TFs家族(GATA1-3) multilineage造血的重要决定因素,到目前为止,生殖系变异GATA1和GATA2 HM发展建立了作用,尤其是GATA2最倾向的基因特征之一。鉴于GATA TF家族的至关重要的作用在正常和白血病造血作用,当务之急是家族同行一样,在种系突变GATA3可能也有致病性的后果。GATA3至关重要的开发、维护生存和增殖早期t细胞的祖细胞和HSC出现,尽管其表现的没有在大多数造血细胞。(图2)。

疾病表型和恶性肿瘤协会

中央参与ERG、PU.1 GATA3造血谱系分化和胚胎发生致命性与明确的造血作用的发病使他们原始造血候选人易感性基因(240年- - - - - -242年)。ETS TFs, ERG和PU.1,与hematological-related表型在人类中,所有三个TFs展出hematologic-related表型在老鼠中,进一步加强他们的候选人(表4)。体细胞LOF突变在所有三个TFs曾被观察到在癌症GATA3展示LOF突变的最高频率(超过700)。

ERG是表达起来从而产生多个造血/ non-hematopoietic自我平衡的功能,但其病理失调以外的这个自我平衡的范围内曾与英国在其他疾病相关的蛋白质。ERG的超表达已被确定为一个生物标志物与AML不良临床结果,及其管制(例如基因内删除)发现,在所有的病人,有利的结果的结果(70年,96年- - - - - -One hundred.,243年,244年)。这表明,像GATA2遗传突变,ERG可能不均匀破坏表达式和函数在所有细胞上下文。传统的生物模型(即。,knock-out, knock-in and knockdown mouse models) have also implicated ERG in BMF and/or HM phenotypes. The characterization of a (mouse) germline ERG variant (p.S305P) residing in BMF (thrombocytopenia) also alludes to the possibility of ERG as a low penetrant leukemic predisposition gene (83年,233年,245年)。在其他疾病,ERG-dependent转录调节心血管疾病已被证明(246年已报告),生殖系LOF ERG变异导致淋巴水肿(247年),看到还在生殖系GATA2 ~ 10 - 15%的情况下(74年)。也许最强烈的致癌潜力ERG的参与染色体易位。雄激素调节基因和ERG之间的基因融合(如TMPRSS2-ERG)发生在~ 50%的前列腺癌,ERG的变更导致出现过度在早期和晚期前列腺癌(248年,249年)。这种过度驱动致癌作用等细胞生长增加,增加神经递质受体的表达,促进肿瘤的发展,使得诊断和分层融合标准的生物标志物(249年,250年)。Hematopoietic-associated融合涉及ERG也扩展到EWSR1-ERG尤文氏肉瘤5 - 10%,和ELF4-ERG FUS-ERG在急性髓系白血病(96年,251年,252年)。

尽管重量级重要性血液中形成,大型HM-related表型链接在老鼠身上,和纯合子小鼠胚胎杀伤力,(表4)致病生殖系SPI1(编码PU.1)变体也有待发现。PU.1及其相应角色的失调在HM-related病理学,然而,已经得到充分的研究。具体来说,PU.1蛋白质含量与抑制细胞分裂,细胞周期和白血病生成。PU.1过度导致分化块,因此急性红白血病(101年),但减少PU.1表达式(因此基因网络)已被证明有助于白血病转换通过许多机制包括TET2不足(253年,254年),分化和细胞块扩张涉及协同PRC2和HDAC1 (255年),在转录后水平,持续的表达mir - 155 (256年)。PU.1在白血病生成中的良好作用治疗干预的诱人目标;例如,mir - 155抑制细胞生长的抑制,控制PU.1特异表达,提出了作为一个潜在的途径来影响结果嗯(257年)。

尽管PU.1在白血病生成的作用,体细胞突变的患病率仍相对较低。只有0.32%的体细胞突变点PU.1发表在造血和淋巴组织在宇宙数据库,(表2)和一个周期性的体细胞突变PU.1证明是与不良预后相关的Waldenstrom巨球蛋白血,突显出罕见的PU.1体细胞突变。变体(p.Q226E)已被证明修改DNA结合特异性和transactivation能力ETS-like绑定网站(258年)。新创在PU.1畸变也与常染色体显性“Agammaglobulinemia,包括淋巴细胞减少、中性粒细胞减少和b细胞受损发展”表型。病人细胞显示亏损PU.1蛋白表达,这是一致的点和haploinsufficiency机制(259年)。这些观察表明外显率降低的可能性和可变HM-related表型的表达能力。

GATA3发展T淋巴细胞增殖的关键作用,尤其是在T细胞分化晚期(242年),可能有助于预测突变负担,虽然它的角色在lymphoid-related白血病的发展在很大程度上是未知的。GATA3表达特异表达曾被卷入所有患者的一组中,高和低GATA3表达式导致集群目标基因表达的变化(260年)。这种失调最初报道在临床结果没有显著变化(261年);然而,随后的研究显示,GATA3失调与贫穷有关生存和不良预后的影响(262年)。在生物模型,GATA3畸变干扰信号级联,GATA3-dependent细胞因子(即其中之一。IL-13),已经被证明可以促进恶性t细胞的生长和存活(260年)。GATA3突变在斑马鱼胚胎(p.R276Q)也假设集体影响t细胞增殖和分化,最终导致所有的发病机制,突出一个新兴角色GATA3 HM (263年)。

失调的GATA3也一直与其他疾病有关,包括乳腺癌,减少GATA3表达与预后较差,不宜肿瘤表型(264年),突变的外显子6中检测到了GATA3 > 50%的患者进行测试。有趣的是,研究表明不同GATA3突变类型可能有不同的结果,在intronic遗传突变与更好的预后,同时蛋白质编码变异不(265年)。

致病性预测

分数像pLI预测基因的宽容由于变异导致过早的和终止蛋白质和常用于优先考虑候选基因在分析基因组数据(266年)。ERG和PU.1都高度容忍LOF(分别为0.96、0.98,表2,图3)作为他们的DNA结合ETS域。这与其他ETS TFs, FEV等低得多pLI得分(0.01,表3)尽管同样不能容忍DNA结合ETS域。尽管罕见遗传突变的体细胞突变和缺失BMF / HM ERG和SPI1九致病性ClinVar变体(FLI, ETV6和小块土地)都位于ETS DNA结合域,直接对准相应的氨基酸PU.1和ERG、高度怀疑类似的破坏性影响的相关蛋白质的功能。

GATA3也展览0.9 (pLI致病性预测分数高表2,图3),和家族同行一样,高度不能容忍(ZF1)和不能容忍(ZF2) DNA结合域。给定数量的生殖系ClinVar报道致病性变异隔离的高度保守的ZFs GATA1和GATA2就不足为奇了20多个变体直接对齐在GATA3相同的氨基酸。有趣的是,GATA3已报道的基因-疾病协会耳聋和肾发育不良,表型也被报道在GATA2缺乏综合征(53,267年)。

基因表达和互动与已知的易感性的基因

根据目前报道BM和/或HM倾向特遣部队和关联的基因的表达水平各种造血细胞类型,信使rna表达水平在信息预测的变异是否表达基因可能是致病(图2)。这可能是由于难以确定的阈值水平的正常功能活动为每一个特遣部队,因为mRNA水平并不总是与蛋白质或活动的水平。这也不足为奇,因为单个细胞的研究表明,尽管很低或没有GATA2表达式在骨髓祖细胞,骨髓细胞的优惠损失(例如,单核细胞)是一个功能GATA2缺乏综合征(268年)。两个助教的时间和空间表达的影响也很重要的生物学导致遗传变异被致病(即。,detrimental in a way that promotes oncogenicity either under normal physiological conditions or stressed environments), along with interplay with cofactors and their expression profiles during hematopoietic processes.

已知的BMF特遣部队的互联性和/或HM易感性基因网络是通过蛋白质-蛋白质之间的关系(补充1)。鉴于表型重叠和涉及的生物学途径,小说的基因很可能会显示类似的蛋白质相互作用网络和这群TFs。使用字符串分析,很明显,大部分的基因在我们的潜在倾向特遣部队列表显示强大的互联性与我们已知的特遣部队网络列表(补充1)(12)。作为一个例子,GATA3显示紧密联系与几个著名的倾向TFs包括RUNX1和GATA2。利用网络的方法,FEV是个例外的网络表明它不太可能是一个重要的BMF TF / HM倾向没有已知的相互作用与其他TFs重要疾病发病机理。pLI得分低,可以忽略不计的体细胞变异在宇宙不支持的角色致病性与时态的表达FEV在产前造血作用(269年)。

芯片富集分析(ChEA)已经被用来分析超过70个基因集库来确定选择TFs共识目标基因(13)。特定特遣部队是在这种情况下,数据可以从多个实验,一组交叉的方式来获得一个共识前9基于假定值的相互作用。(表1)已知的BMF / HM TFs的三大互动合作伙伴选择的7 TFs(已知的和强有力的候选人BMF / HM易感性基因),表明基因的网络与BMF / HM倾向高度相互关联。这也强调候选人的角色包含TFs (GATA3 PU.1, ERG)这个基因网络。有趣的是,ERG的直接监管RUNX1、GATA2及其(支持),已经被证明可以减少的表达RUNX1 GATA2,暗示可能机制的致肿瘤性ERG LOF /部分LOF变体(236年)。

不确定的潜力的克隆造血作用

芯片在血液倾向综合症日益被调查白血病生成的因素。芯片的一个危险因素的健康人群中嗯,心脏和肺部疾病和死亡率(270年),但这主要发生在老年人(> 70年10%)。它变得明显,早发性芯片发生在TF倾向HM综合症包括GATA2和RUNX1 (271年)。什么还不确定是否这种现象早发性芯片在很大程度上归因于TF嗯嗯易感性基因易感性基因或全部。最近的一项研究显示芯片与ANKRD26生殖系HM可能反对这是针对TF易感性基因,然而这研究存在不足,需要进一步调查更大的病人数字(95年)。有趣的是,生殖系ANKRD26 HM拟表型RUNX1 FPD-MM,致病性变异ANKRD26发生在5 'utr和扰乱RUNX1 FLI1 TF结合位点改变TF生物学和芯片提供一个链接。[9266]可能是预期那些易感性基因,TFs和/或表观遗传等监管机构,期间对多种途径产生影响造血作用更容易影响途径诱发DNA损伤等芯片突变积累途径,已涉及RUNX1 FPD-MM。有趣的是,大部分的芯片在表观遗传调控和基因突变突变TFs很少观察到。这样做的原因可能是双重的,首先TF突变,可能导致撤销对HSC衰老和扩散导致下游影响细胞生存,或导致活化HSC的终端分化不会导致芯片所需的克隆优势,另外,对基因调控网络的影响和相关的表观遗传变化导致发展为恶性肿瘤。这方面的一个例子在RUNX1 FPD-MM,影响患者生殖系RUNX1变异我们不检测芯片在RUNX1 biallelic RUNX1变异是最常见的与恶性肿瘤相关的事件(229年)。

芯片与不同的DNA甲基化(DNAm)模式。同样,变化与衰老和AML DNAm模式。芯片已经假定作为“分子钟”,与芯片的出现与年龄的增加以DNAm-biomarkers老化(272年)。为什么TFs RUNX1、GATA2等生殖系变异,可能会加速这种分子钟仍然有待理解。岁的肝星状细胞,以及那些被迫增加细胞分裂,被证明导致DNAm改变(273年)。芯片很可能反映出这些TFs的作用在调节细胞过程如有丝分裂,细胞分裂,衰老,DNA损伤和炎症反应,都可以导致表观基因组的变化(274年)。有趣的是,最常见的包括DNMT3A和TET2芯片基因,这两个监管机构DNAm (275年)。已经表明,DNMT3A和TET2-CHIP相关CpG DNAm ERG富集模式结合位点,而DNMT3A-CHIP网站丰富RUNX1 RUNX2,叫TF亚科结合位点和TET2-CHIP网站丰富ETS转录因子(57)。这不是意外的给这些都是TFs参与造血和涉及白血病生成,从而提供一个芯片之间的联系,DNAm变化改变了造血干细胞自我更新和下游的后果和风险的白血病发展可能由这些TFs。

识别芯片之前,恶性肿瘤预防疗法的发展带来巨大的未来发展潜力在TF HM易感性基因。这可能是通过小分子抑制剂设计针对特定的表观遗传监管机构,如春节抑制剂(21)或设计针对芯片调节通路的药物。斑马鱼的优雅的研究,证明了克隆公司的主导地位与功能丧失相关变异基因芯片asxl1一样,dnmt8 (DNMT3A直接同源),和tp53也是相关的炎性环境这些克隆耐药(22)。这提供了一个机会,目标炎症信号通路,防止克隆公司的产物,比如通过针对炎症信号由NR4A1已被证明能够提供克隆优势(22)。

基因本体论

基因本体论(去)资源一直被用来描述和识别浓缩的生物过程,分子功能和细胞组件相关的特定基因集和不同的疾病状态。本体术语和数据库可以为组织提供一个基线,规范和优化TFs使用不同的生物类别重要BMF和HM发展。这是证明当寻找去丰富我们的BMF条款和/或HM易感性基因列表(表1)。有一个重要的生物过程浓缩与造血作用包括干细胞增殖和分化,特别是骨髓细胞谱系分化都是重要的进程发展的BMF和HM和偏向髓系恶性血液病经常观察到这些基因(表1,图4)。去分析潜在的BMF / HM TF易感性基因,与我们已知的易感性密切相关的基因列表包括浓缩干细胞造血分化和监管(表3,图4)。有趣的是,重要的浓缩免疫反应途径和细胞因子信号也观察到。这些途径影响外部刺激和压力以及老化可以解释为什么这些基因尚未发现预先处理,因为它可能是这些因素可以作为修饰符产生影响外显率和临床表现复杂的识别渗透致病基因。

图4

图4基因本体论TFs与血液学的发展和疾病。使用ShinyGO0.77分析软件(31日),已知的BMF / HM倾向列表中表1和潜在的BMF列表/ HM易感性基因表4(包括ERG,GATA3和SPI1)分析了浓缩在生物过程和分子功能使用的术语(即所有已知的人类TF基因背景。归一化)。所有蛋白质编码基因被用于背景去细胞成分分析时没有浓缩使用TFs作为背景。

缺乏生殖系的变化在某些重要的血液TFs,可能暗示有缺陷的基因产物会导致血液细胞分化和条件遭到严重破坏,不兼容的生活。这是缺乏支持的遗传变异在正常人群(表2)和流产的报告病例的家庭在多个易感性基因包括致病性变异RUNX1,GATA2和MECOM(表2)(53,129年)。此外,由于这些TFs在其他器官系统的作用,与基因改变导致严重疾病(如GATA3突变导致HDR综合症)(276年),它可以减少被发现的可能性在HM倾向。研究关注死产和胎儿致命的条件,发现一例致病变种的小说造血TF基因(GATA3),终止妊娠20周(表2)(277年,278年)。有限数量的关联与胎儿死亡可能归因于基因测试的时机。首先从胚外中胚层血细胞分化在胚胎发育的第七天,和早期流产往往没有基因测试。删除变体的存在在宇宙可以认为LOF过敏TF基因变体生殖系变异可能只被收购,在时间和空间的表达变异确定恶性组织的网站(29日,73年)相反,低渗透变异在宽容的基因变异通常不被认为是个人对疾病的贡献是有限的。然而,他们可能结合其他基因变异和/或受到环境因素的影响。只有全球数据共享方法和持续扩张的可用性,常规基因组测序会有达到统计力量发现的可能性风险等位基因BMF和/或HM倾向。

临床意义

改善的理解遗传易感性的BMF和/或嗯必须提供建议临床管理和监控制度,个体化治疗,设计靶向治疗(9)。而精心策划的可用性基因板导致改善生殖系的诊断产量BMF原因,嗯,这种面板的使用警告等新型基因的潜在倾向TF的列表(表3)将会被错过。总会在技术的成本持续下降,使用这些技术的提高,这是不可避免的,更诱发突变小说TFs参与造血路径将被添加到已知致病基因的列表。它可以挑战的实验室和/或血液学家没有遇到过生殖系评价确定最适合广泛的个人评价生殖系原因(270年)。家族的历史并不总是观察,困惑的表型异质性和高度可变外显率与不同类型的诱发变异在TFs无疑会影响多个不同的细胞和分化途径,和常见的多基因修饰符变异影响的和外在的紧张性刺激。减轻这些困难,实验室转向人工智能机器学习技术分层临床和遗传变量,为了更好地继承与零星的原因进行分类BMF / HM,筛选那些最有可能受益于更广泛的遗传调查(271年)。识别生殖系疾病引起的重要性不能被低估,影响监测、治疗方案和临床护理。在一个大型研究,识别造血的生殖系原因倾向综合症影响了临床管理91%的参与者(279年)。例如,GATA2运营商考虑BMT / HSCT常常需要特定的协议包括大剂量环磷酰胺治疗移植后移植后避免移植物抗宿主病(272年)。此外,由于要求HSCT的可能性在生殖系GATA2运营商,预防性HSCT之前转换可能是(273年)。然而,HSCT通常不建议用于生殖系CEBPA化疗病人,由于良好的反应,与HSCT相关发病率和死亡率的风险。然而,持续分子监控建议由于小说体细胞变异识别复发(67年)。HSCT移植通常被认为是唯一的治疗治疗HM,与matched-related捐助者通常被认为是最优选择,以降低移植排斥反应和移植物抗宿主病的风险。知识的生殖系因果变异提供了手段筛选潜在捐助者从而减少donor-derived白血病的风险(274年)。继续分子监控运营商是至关重要的,证据是增加独特的套件的体细胞突变最可能发生TF易感性基因在疾病进展。突变基因/特定药物变得更加常见,临床管理、治疗和预后可能改变载体影响人。临床上,这将是重要的考虑,这些TF BMF / HM易感性疾病可能不是纯粹的单基因疾病。很可能多个基因变异(罕见和常见)在这些高度管制TF通路的不同基因造血作用是导致可变外显率和表型。例如,生殖系RUNX1家人随后被发现携带致病生殖系变异DDX41和ANKRD26(血球减少和HM)的不同分支的家庭,和几个人进行多个变体(9)。未来的诊断、预后、管理和可能的治疗可能会包括使用多基因风险分数占的致病性或诱发能力的总和生殖系变异在个案而非家族性的基础上。

结论

TFs发挥关键作用在正常造血作用,当扰动会产生一系列表型包括BMF和/或嗯。随着基因组测试变得更广泛和更全面的性质,采用生殖系诱发变异很可能会发现小说基因和基因已知造血TF的非编码区域。这些可能会提供不同的“沃土”,诱发巧妙地新集合表型具有独特的外显率的不同压力下导致BMF,血球减少作为HM的和/或克隆产物。

作者的贡献

生理改变,CCH, PA, AB, HS和CNH导致了设计,理念和结构的手稿。生理改变,和CNH写了评论。所有作者的文章和批准提交的版本。

确认

我们要感谢阿什莉Glenister帮助整理数据手稿。这项工作是由国家卫生和医学研究理事会支持项目资助(APP1164601),全球癌症研究格兰特,阿德莱德大学的澳大利亚政府研究培训项目(RTP)奖学金,和RUNX1研究项目资助。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2023.1183318/full补充材料

补充图1 |(一)已知的HM互动合作伙伴和/或BMF TFs的倾向。字符串数据库被用来映射物理的一部分复杂的蛋白质与每个已知的特遣部队。大胆的蓝色文字是已知的倾向TFs。线厚度与协会的力量。(B)TFs之间的相互作用与倾向BMF,嗯。字符串数据库用于地图已知和预测蛋白质相互作用(12)。交互包括直接(物理)和间接(功能)之间的关联,(i)已知倾向TFs, (ii)和预测倾向TFs。线厚度与协会的力量。

引用

1。马丁AR,威廉姆斯E, Foulger再保险,利年代,多尔蒂LC, Niblock O, et al . PanelApp大佬专家知识建立共识诊断基因面板。Nat麝猫51 (2019)(11):1560 - 5。doi: 10.1038 / s41588 - 019 - 0528 - 2