多协议探索治疗转移性前列腺癌castration-resistant BRCA突变:病例报告和文献综述

介绍

大约81%的美国新诊断前列腺癌病例临床本地化,而大多数的新诊断前列腺癌病例在中国广泛的局部晚期或转移性的诊断。病人在这段时期不能接受激进的局部治疗,只能接受内分泌治疗,化疗、免疫治疗,等等。雄激素剥夺疗法(ADT)可以达到缓解在大多数病人在很短的时间内,但几乎所有患者最终出现转移性前列腺癌castration-resistant (mCRPC)。最近,多西他赛,阿比特龙CYP17A1抑制剂和雄激素受体抑制剂enzalutamide已成为治疗CRPC第一行。此外,免疫抑制治疗和镭- 223是CRPC的研究热点。CRPC病人,然而,也有一些问题,如基因突变扩增,PD-1 / PD-L1免疫目标,AKR1C3表达式,AR-V7和其他基于“增大化现实”技术的剪接变体。因此,在临床工作中,CRPC患者的治疗应该是精确的和个性化。有必要结合基因测序和分子检测结果准确选择个性化的靶向治疗药物CRPC病人病人的利益最大化。在这种情况下,病人BRCA突变快速开发AVPC(前列腺癌咄咄逼人的变体)在6个月内接受内分泌治疗和尝试不同的方案后死于并发症都无济于事。

案例展示

一个65岁男性病人承认是因为“尿频,紧迫的尿和排尿困难2年以上”8月15日,2019年。直肠指诊显示三级前列腺增大,公司一致性、中央沟的消失,表面光滑,没有明显的结节,没有明显的双边精囊。病人没有前列腺癌家族史。总前列腺特异性抗原(TPSA) 14.83 ng / ml,磁共振成像(MRI)显示,前列腺体积的5.4厘米××5.0厘米7.6厘米,考虑与膀胱、前列腺癌双边精囊和腹膜参与,双边输尿管乙状结肠参与,辅助盆腔淋巴结转移,双侧输尿管扩张,和双边肾盂积水(图1一个)。肌酐是254µmol / l, transrectal B-ultrasound-guided前列腺活检,病理诊断为前列腺腺癌,格里森评分5 + 5 = 10分;免疫组织化学:HCK (-), P63 (-), P504s(部分+),(+),PSMA PSA (-), NKX3.1(+ +),基于“增大化现实”技术(+ +),注册会计师(-),Syn (-), ki67 (60%)、CD56 (-)。骨骼扫描显示没有在任何全身骨代谢异常。

在治疗和疗效,病人被诊断出患有前列腺癌转移性荷尔蒙(T4N1M1c)根据检测数据,并给出戈舍瑞林(每月一次)结合bicalutamide 50毫克(每天一次)内分泌治疗。血tPSA 6.48 ng / ml (图2在2周和9.12 ng / ml)在治疗4周,和tPSA大幅波动。2019年9月22日,血清肌酐增加到844μmol / l,达到尿毒症的水平。2019年9月24日,病人接受膀胱质量plasmakinetic内镜下切除术+双输尿管镜检查+双DJ导管放置。病理检查显示前列腺癌侵犯膀胱膀胱内的质量。肌酐下降到326µmol / l手术后1周。2019年12月1日,tPSA 16.07 ng / ml,血肌酐增加到746µmol / l。肾动态成像显示肾功能严重受损的双边,右肾功能比左,腹膜后淋巴结转移的进展,和压缩两种输尿管(图1 b)。2019年12月2日,右边进行经皮肾造口术,肌酐下降到135µmol / l。

总的来说,患者睾酮小于2.5 ng / dl和维护阉割水平(图3),但tPSA和成像研究表明疾病进展。前列腺癌患者确认进入castration-resistant (mCRPC)阶段。CTC基因检测外周血中执行,结果表明BRCA1基因突变。多烯紫杉醇+顺铂+强的松(5毫克)方案化疗每4周,管理和血液tPSA下降到0.988 ng / ml,评估2月27日,2020 - 27经过4次的化疗。重复整个腹部CT显示没有进展。6个周期的化疗持续期间,病人的血液PSA水平维持在0.5 ng / ml。最后10个周期的化疗,CT显示腹膜后淋巴结基本上消失了(图4一),tPSA下降到0.564 ng / ml,和血睾酮是< 2.5毫微克/分升,DJ管和右肾造口术管被移除。

2020年9月15日,患者开始接受Nilaparib 200毫克(qd) +戈舍瑞林3.6毫克(qm)。1年随访期间,血液tPSA波动之间1.92 -5.04 ng / ml,肌酐120 - 136之间波动µmol / l。2021年9月27日,复审显示血清tPSA 18.79 ng / ml,肌酐646µmol / l。CT显示右肾盂积水加重由于发展的权利降低输尿管损伤。右肾造口术再次执行,肌酐逐渐减少到150µmol / l手术后,和nilaparib 200毫克+戈舍瑞林3.6毫克与患者充分沟通后继续和他的家人。2021年11月23日,复审显示血清tPSA 59.24 ng / ml,肌酐159μmol / l。CT和MRI显示前列腺病变进展,多发性肝内转移新开发的,认为是前列腺癌的进展。病人有多烯紫杉醇+顺铂+强的松5毫克竞购化疗。2021年12月24日,tPSA 105.5 ng / ml,血肌酐143µmol / l被重新检验,并再次执行CTC基因检测外周血:TP53 BRCA1和BRCA2基因突变。讨论后通过联合化疗,tislelizumab的基础上增加了化疗方案。5次化疗后,血液tPSA 279.2 ng / ml,肌酐155µmol / l。MRI显示盆腔器官参与和多个盆腔淋巴结转移的进展比以前(图4 b)。病人拒绝接受化疗,阿比特龙选择口服+强的松治疗方案。2022年5月21日,病人死于前列腺癌造成全身多器官功能衰竭。

在不同的时间点在疾病的发展,及时干预和治疗是通过不同的治疗策略。

讨论

主要的功效与铂结合紫杉醇化疗病人是很重要的。大多数病人转移性前列腺癌皮下转移性前列腺癌castration-resistant进展,或mCRPC。铂化疗患者可能是前列腺癌的有效治疗方案BRCA突变。病人有如下特点:格里森评分5 + 5,高恶性肿瘤,原发肿瘤负担高,相对较低的tPSA起初,ADT和很短的响应时间,迅速进入mCRPC阶段。根据这些特点,这个病人可能是前列腺癌诊断为激进的变体(1);Docetaxel-based mCRPC化疗是标准的化疗方案。基因检测的结果(2)这个病人建议BRCA1基因突变和敏感白金代理(3),相关和铂治疗与抗肿瘤活性biomarker-positive人口的晚期前列腺癌患者异常DNA修复基因根据Sabine施密德et al。(4)。铂金是一种细胞cycle-specific药物,而发挥抗肿瘤活性与细胞DNA形成共价化合物引起DNA损伤。铂和紫杉烷经常结合在癌症治疗和一些研究mCRPC患者评估的影响紫杉烷类卡铂或顺铂结合或作为单一疗法,但结果不确定。多个小I和II期试验显示的安全性和有效性taxane-platinum组合mPC患者,尽管一些组合导致显著的毒性。在10个周期的多烯紫杉醇+顺铂化疗(5),PSA水平保持低于1 ng / ml,腹膜后淋巴结显著降低,输尿管梗阻明显松了一口气,肾脏功能比以前提高了。结果表明,个性化的基于基因检测结果结合化疗对肿瘤控制有利。

结束后多烯紫杉醇+顺铂化疗方案,治疗病人接受PARP抑制剂nilaparib结合内分泌治疗。一些研究(6)报道,nilaparib可以用作维护治疗恶性肿瘤与一线实现完全或部分缓解后以铂为基础的化疗。这个病人是重新审视了nilaparib维持治疗9个月后,血液tPSA 1.92 ng / ml, PSA水平没有下降在接下来的3个月。结合成像过程和肾功能的恶化,这被认为是由于nilaparib抵抗疾病再发达,所以多烯紫杉醇+顺铂化疗方案了。作为一个新的靶向药物,PARP抑制剂nilaparib是精确的和个性化的探索性治疗晚期前列腺癌的选择,但是有敏感性和耐药性等问题在一个小比例的患者。

病人有一个贫穷的第二个以铂为基础的化疗结合violacetol,和多烯紫杉醇化疗可以readministered曾接受多西他赛和应对治疗的患者,也就是说,多西他赛重新(7)。在这个病人,14个月结束后多烯紫杉醇+顺铂化疗方案,基因诊断结果显示TP53 BRCA1和BRCA2基因突变,和多烯紫杉醇+顺铂化疗又给出了应对疾病进展(8)。然而,在这个病人化疗的应用之后,这种疾病仍然进展,建议多烯紫杉醇重新的不良反应。

根据布朗,J。R et al。(9),tirelizumab (10)是一种新型人性化IgG-4程序化死亡受体1 (PD-1)抑制剂。PD-L1-positive移行细胞癌症患者不适合顺铂治疗,免疫治疗与tislelizumab最近成为一个有效的治疗方法。继续使用tirelizumab可能这个病人受益,但随后不可能是因为她拒绝进一步的化疗和系统的治疗。

结论

这个病人有显著功效与铂结合紫杉醇主要化疗后,和失败的维持疗法PARP抑制剂nilaparib由于电阻或不敏感;疾病进展后,再次铂结合紫杉醇化疗无效,初步tislelizumab PD-1抑制剂治疗的结果是未知的。通过这个病人的治疗过程(表1),我们可以认识到转移性前列腺癌castration-resistant brca1基因突变的患者,寻求个性化的精确治疗计划基于遗传测试结果有助于控制早期肿瘤恶化。此外,可能的独特的生物学基础AVPC仍有待澄清。

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缩写

转移性前列腺癌castration-resistant mCRPC;核磁共振、磁共振成像;ADT,雄激素剥夺疗法;基于“增大化现实”技术,雄激素受体;AVPC,激进的变体前列腺癌;TPSA、总前列腺特异抗原;多学科治疗联合化疗;CTC,循环肿瘤细胞。

引用