病例报告的文章

前面。肿瘤防治杂志。,25May 2023
秒。血液恶性肿瘤
卷13 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1174606

过渡政府:碱性融合在碱性积极大b细胞淋巴瘤:病例报告和文献回顾

安德鲁·肖¹,

Nahid Shahmarvand²,

亚历山德拉伊¹,

乔蒂·库马尔 ^3、4,

杰西卡·范·Ziffle ¹,

帕特里克·迪瓦恩¹,

富兰克林黄¹,

Lhara Lezama⁵,

李鹏 ^{6 __}和

Robert s . Ohgami ^{1、6 * __}

¹病理学系,旧金山加州大学,旧金山,美国CA
²Syneos健康、Morrisville数控、美国
³病理学系,斯坦福大学,斯坦福大学,美国CA
⁴病理学和实验室医学系,纪念斯隆凯特林癌症中心,纽约,纽约,美国
⁵Kaiser Permanente病理学系、洛杉矶、钙、美国
⁶犹他大学病理学系和ARUP实验室,美国犹他盐湖城

间变性淋巴瘤激酶(碱性)积极大b细胞淋巴瘤(碱+ LBCL)是积极的和罕见的亚型b细胞淋巴瘤。患者通常表现为先进的临床分期疾病和不应对传统的化疗;中位总生存期为1.8年。这个实体的遗传景观仍然知之甚少。这里我们报告一个独特的碱+ LBCL窝藏一个罕见的案例过渡政府:碱性融合。针对下一代测序显示没有明显的单核苷酸变异,插入/删除或其他结构变异超出了过渡政府:碱性融合;的删除FOXO1,PRKCA,MYB轨迹也被检测到。我们的病例报告提请注意这罕见的疾病,凸显了需要更大的遗传分析研究,着重于这个积极疾病的发病机理和潜在的治疗靶点。据我们所知,这是第一次报告的过渡政府:碱性在碱+ LBCL融合。

介绍

间变性淋巴瘤激酶(碱性)积极大B细胞淋巴瘤(碱+ LBCL)是一种罕见的咄咄逼人的大型B细胞淋巴瘤亚型(LBCL),占不到1%的弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL) (1- - - - - -3)。这是首次报道Delsol和他的同事在1997年(4),但已经被描述的只有小或个案报告;这个日期少于在文献中已报告200例。这种疾病发生在成人和儿科患者的平均年龄在38年的诊断[9 - 90年(5)),但通常被认为在免疫活性的男性患者男:男女比例为4.2 (5)。先进的疾病与颈部淋巴结外侵犯淋巴结和/或参与是一种常见的这种疾病。患者通常不回应治疗切(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和氢泼尼松),和生存中值是1.8年(5)。

碱+ LBCL的诊断是具有挑战性的,因为它稀有及其形态学和其他造血和non-hematopoietic肿瘤(immunophenotypic相似之处6)。组织学检查,它可以显示正弦或扩散增长模式组成的表的大型免疫母细胞或plasmablastic单型的细胞。immunophenotype,肿瘤细胞重要的是表达碱性蛋白质,和一般co-express浆细胞标记如CD38、CD138、VS38c,多发性骨髓瘤癌基因1 (MUM1);对t细胞标记是负面的,大多数情况下是负面的或只是部分表达b细胞标记(CD19, CD20, CD79a PAX5) (1,7,8)。

碱+ LBCL碱性超表达是由于其易位产生的融合蛋白。最常见的易位是t (2; 17) (p23; q23处)涉及网格蛋白(中国卫星发射测控系统部17号染色体)q23处碱性染色体上2 p23导致中国卫星发射测控系统部:碱性融合易位(1,9)。筛选融合蛋白导致配体胞内酪氨酸激酶结构域的独立二聚碱(10),导致本构激活促进肿瘤形成的(11)。在这里,我们报告的第一例碱+ LBCL过渡政府:碱性融合和描述独特的临床、形态学、immunophenotypic和分子特性。

材料和方法

本研究通过加州大学旧金山分校机构审查委员会。临床信息是来自Kaiser Permanente,洛杉矶。所有的苏木精和伊红())和免疫组织化学研究综述了幻灯片。免疫组织化学进行整体滑动部分碱+ LBCL确诊,包括ALK-1 Oct2, P53,原癌基因,BOB1, CD45RB (LCA), CD79a, CD10, Bcl-6, CD138、MUM-1,免疫球蛋白,INI-1。ki - 67、Pancytokeratin CK7、CK20 CK5/6, EMA, P63 P40、CK903, TTF-1, PAX5, CD20, CD30, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD43、CD21,表征CD23、bcl - 2,细胞周期蛋白D1、CD56、CD57, CD1a、CD68 (PGM1) SOX10, Melan-A, S100, HMB-45, SALL4, synaptophysin, chromogranin, INSM1, dt,髓过氧化物酶、CD34、CD31, ERG、肌间线蛋白,myogenin, SF-1, GFAP HHV-8, EBV原位hybdridization束缚,IgM IgA, IgD里面,和κλ。

Capture-based下一代测序(上天)在加州大学旧金山分校临床与UCSF500癌症基因组学实验室,有针对性的测序面板组成的所有529个癌症相关基因编码区域,选择从47个内含子的基因。单核苷酸变异分析,插入/删除,结构性变异包括基因融合,全基因组拷贝数,和接合性分析,执行总排序占用2.8 Mb和生物信息学分析使用定制的管道(如前所述)(12,13)。

病例报告

以前一个23岁的健康男性发达的鼻塞和妨碍7个月。演讲的时候,他承认疲劳、发汗、腹痛,恶心。检查发现右颈部淋巴结病。PET扫描显示出2.3厘米左鼻咽的质量,双边颈部淋巴结病,对咽后的淋巴结病。随后的大脑核磁共振扫描是负面的和内镜表现出脆性鼻咽癌质量检查。

)鼻咽质量的彩色幻灯片显示表与卵圆核大细胞,分散的染色质和突出,通常单,集中位于核仁(图1一个)。这些细胞有中度到丰富大量的嗜酸性胞浆。有丝分裂的数据很容易识别并有丰富的坏死。

图1

图1组织学特征和免疫组织化学染色在这种情况下的碱+ LBCL。免疫母细胞或plasmablastic细胞组织学证明表的大型单型的温和丰富大量的轻度嗜酸性胞浆和丰富的坏死(一)。肿瘤细胞对CD3不利(B),CD30(C),pancytokeratin(D);肿瘤细胞呈阳性筛选(E),Oct2(F),BOB1(G),昏暗的CD79a(H),CD45RB(我),免疫球蛋白(J),TP53(K),原癌基因(左)。

执行广泛的应用和肿瘤细胞阳性筛选,Oct2,原癌基因,BOB1, CD45RB (LCA), CD79a(暗),CD10(暗),Bcl-6(子集),CD138、MUM-1,免疫球蛋白。(图1 bl)。TP53是积极的在30 - 40%的肿瘤细胞。INI-1染色是完好无损。和λ伊什Kappa轻链限制细胞。ki - 67了70 - 80%的肿瘤细胞的扩散。下面的免疫组织化学染色呈阴性的肿瘤细胞:pancytokeratin, CK7, CK20, CK5/6, EMA, P63 P40、CK903, TTF-1, PAX5, CD20, CD30, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD43、CD21,表征CD23、bcl - 2,细胞周期蛋白D1、CD56、CD57, CD1a、CD68 (PGM1) SOX10, Melan-A, S100, HMB-45, SALL4, synaptophysin, chromogranin, INSM1, dt,髓过氧化物酶、CD34、CD31, ERG、肌间线蛋白,myogenin, SF-1, GFAP、HHV-8, EBV-ISH, IgM, IgA, IgD。进行骨髓活检显示,没有证据表明LBCL的参与。

分子的结果

门店使用DNA测序小组确定了目标过渡政府:ALK1融合涉及外显子1 - 4过渡政府和外显子页的碱性(图2一个)。没有一级单核苷酸变异(SNV)被确定。一个PRDM1p。N421S变种不确定的意义(VUS开头)被发现在48%的变异等位基因频率(VAF),鉴于VAF可能代表生殖系变体。删除在深处FOXO1,MYB和PRKCA被确定。一个定制的微生物分析管道没有确定任何微生物有机体。

图2

图2新一代测序使用DNA测序小组确定了目标过渡政府:ALK1融合涉及外显子1 - 4过渡政府和外显子页中碱性(一)。TFG-ALK融合蛋白导致下游老年病的筛选途径涉及许多致癌细胞通路,包括细胞生存、转换、入侵和扩散(B)。PB1 Phox和Bem1p域;C,卷曲螺旋;PQ丰富,脯氨酸和谷氨酰胺发达地区;SP,信号肽,老妈,Meprin A5蛋白质和蛋白质酪氨酸磷酸酶μ域;小黑裙),低密度脂蛋白受体域;G-rich、glycrine-rich地区TM,跨膜域;激酶结构域,酪氨酸激酶域;呃,内质网。

治疗和随访

病人接受时代(依托泊苷磷酸盐、强的松、oncovin /硫酸长春新碱,cyclophophamide, hydroxydaunomycin /阿霉素hydrocholoride)并提供pembrolizumab (Keytruda)维修后PD-L1检测呈阳性。六个月后诊断,治疗的病人是耐火材料在PET扫描并没有显著变化。

讨论

我们报告一个罕见的临床病理的特点的碱+ LBCL过渡政府:碱性融合分析挥动。过渡政府:碱性融合已报告在肺腺癌中,炎症肿瘤染色,间变性大细胞淋巴瘤,组织细胞的肿瘤,浆细胞肿瘤,乳头状甲状腺癌(表1)(14- - - - - -18,21- - - - - -26)。据我们所知,这是第一次报告的过渡政府:碱性在碱+ LBCL融合。

表1

表1的总结过渡政府:碱性重新安排了肿瘤。

Trk-fused基因(过渡政府)最初被确定为融合的合作伙伴NRTK1基因(27)。后来的研究发现过渡政府作为合作伙伴等基因碱性(17)。早期发现以来,功能研究表明,过渡政府,在八聚物的形式中,扮演着重要的角色在贩卖蛋白从内质网到高尔基体(28)。Multimerization过渡政府可能是由于其氨基端Phox Bem1p PB1和卷曲螺旋(CC)地区,交互领域,允许过渡政府self-oligomerize (图2 b)。

的TFG-ALK融合蛋白,大概融合过渡政府PB1和CC域的碱性激酶结构域允许筛选融合蛋白二聚,并成为持续激活(图2 b)。这种机制就说明了这一点在体外实验证明TFG-ALK蛋白的表达导致1)细胞增殖增加2)侵袭性的细胞,和3)转换在NIH3T3细胞(图2 b)(11)。

有趣的是,这个特殊的t (2, 3) (p23;温度系数);碱性:过渡政府融合是代表广泛的在不同肿瘤类型来自各种细胞(例如b细胞,t细胞,浆细胞,myofibroblast,组织细胞和肺上皮细胞)。也许这易位不负责细胞命运和其他体细胞基因异常驱动突变的癌症干细胞对b细胞,t细胞或其他细胞类型分化。另一种可能性是,易位可能发生在一个非常早期的多能干细胞,是当地或迁移到不同的组织,然后癌细胞分化根据解剖网站。进一步在活的有机体内大规模研究有助于理解疾病的机制。

碱+ LBCL是一种罕见的肿瘤,大多数情况下显示一个筛选融合伙伴t (2; 17) (p23; q23处)涉及网格蛋白(中国卫星发射测控系统部),这导致了CTCL:碱性重排。其他确定融合蛋白包括nucleophosmin (NPM1)筛选,SEC31A-ALK, SQSTM1-ALK RANBP2-ALK,针对有eml4 - alk, GORASP2-ALK (1,7,8)。

研究探索基因组景观碱+ LBCL是有限的,据我们所知,没有以前的门店研究碱+ LBCL执行。我们的测序分析只演示了一个过渡政府:碱性融合,没有发现其他致病的体细胞突变。相比之下,突变分析20弥漫型大b细胞淋巴瘤,不是另有规定(DLBCL, NOS),使用这个相同的面板显示平均单核苷酸变异突变的负担大约7.3(范围0 - 23)。癌症基因组的相对沉默过渡政府:碱性碱+ LBCL保存易位,符合oncogenically定义易位在许多肿瘤特征驱动聚变突变决定肿瘤的细胞行为,并进一步突变不重要或必要的传播肿瘤。这个驱动程序的影响是很重要的考虑,因为它表明,抑制这个中心融合基因和相关通路可能减少肿瘤的生长。重要的是,研究表明碱性肿瘤转移是高度敏感的有针对性的筛选抑制剂疗法(10,16,29日)。目前,crizotinib是最深入研究筛选抑制剂在碱+ LBCL诱发瞬态改善淋巴结病和血清LDH水平,尽管这是紧随其后的是迅速发展和生存时间不超过6个月(5)。Soumerai等人的评价更高的效力筛选抑制剂的治疗潜力alectinib和lorlatinib patient-derived异种移植模型。他们假设crizotinib抵抗在碱+ LBCL可以克服这些更高的效力筛选抑制剂通过upregulation旁路信号通路可能参与肿瘤微环境(29日)。

总之,我们现在碱+ LBL窝藏的第一份报告过渡政府:碱性易位的门店。我们的研究结果提供了新颖的洞察这个独特的疾病的发病过程。进一步大样本基因研究需要扩展我们最初的分子分析,这可能也通知治疗管理。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步询问可以针对相应的作者。

道德声明

从参与者获得书面知情同意/病人(s)对此案发表报告。

作者的贡献

AX, PL和RO写手稿,构思的想法,和分析数据。NS, JK,导致写作手稿和分析数据。生理改变、PD和跳频手稿编辑和分析数据。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。潘Z,胡锦涛年代,李米,周Y, Y, Reddy V, et al . ALK-positive大型b细胞淋巴瘤:26例临床病理的研究评估额外的108例文献中。中华病理学杂志1月(2017)41 (1):25-38。doi: 10.1097 / PAS.0000000000000753

CrossRef全文|谷歌学术搜索

2。坎波E,贾菲,库克JR, Quintanilla-Martinez L, Swerdlow SH,安德森KC, et al .成熟淋巴肿瘤的国际共识的分类:临床咨询委员会的一份报告。血(2022)140 (11):1229 - 53。doi: 10.1182 / blood.2022015851