术前预测ki - 67和p53在使用multiparametric脑膜瘤mri clinical-radiomic模型

突出了

▪较大肿瘤体积、肿瘤边缘不规则和不清楚tumor-brain接口是独立与ki - 67高的地位。

▪出现坏死和硬脑膜的尾巴标志是独立与积极的p53状态有关。

▪从模型中诞生了一个相对更好的性能由结合临床和放射学特征。

介绍

脑膜瘤是大约三分之一的初级中枢神经系统颅内肿瘤发病率以每年每100000个人(约51)。似乎更严重的是,其发病率不断上升,会发生和复发导致重大的发病率和死亡率(2)。到目前为止,很难评估和预测脑膜瘤的生物学行为。因此,有丝分裂和细胞增殖指数、肿瘤抑制基因、血管生成强度,炎症标记物,组织病理学结果,遗传和免疫水平应考虑进一步风险评估(3)。然而,由于这些变量通常是基于定性标准,信息客观性可能盖过了(4)。因此,需要进一步量化标准已经出现,引发追求免疫组织化学标记的预后意义,这是常规的做法在病理诊断(5)。

有两个定量和客观标准用于生物行为的评估细胞增殖标记:ki - 67和p53,研究最活跃的脑膜瘤监测肿瘤侵犯,并客观地预测肿瘤临床干预行为(4)。事实上,ki - 67和p53的表达只能由使用外科手术或活检标本肿瘤在临床实践中仍然是一个挑战。然而,这些都是侵入性程序和可能增加出血的风险和肿瘤转移的可能性(6,7)。此外,考虑到两个标记的评估依赖于专家病理学家的决定,interobserver结果变化是不可避免的。因此,至关重要的是找到一个简单的和非侵入性的方法,术前评估Ki67和p53表达引导手术策略决定,在脑膜瘤预后的预测。

目前,量化方法,radiomic分析与机器学习(RA) (ML)算法,可提取高通量计算功能,包括肿瘤大小,形状,纹理模式,从医学图像和灰度强度,已经吸引了相当大的兴趣neurooncological研究(8)。尽管最近的研究(8,9)确定ML-based RA使用磁共振成像(MRI)的数据集作为分级脑膜瘤的一个有前途的工具,它能够分层ki - 67在脑膜瘤的地位已经很少研究(10,11)。此外,据我们所知,RA-based战略的可行性和价值multiparametric MRI (mpMRI)描述p53在脑膜瘤的地位没有被验证。

在目前的研究中,我们将手动评估的缺点ki - 67和p53,但利用的可能的有利作用都标记在脑膜瘤的管理。我们设计并建议ML-assisted方法的使用与mpMR图像更准确的预测肿瘤细胞和ki - 67和p53表达,这可能有助于预测异构的临床行为,并减少耗时和昂贵的过程。

因此,本研究旨在调查术前mpMRI-based RA的实用程序结合ML算法在预测ki - 67增殖指数和p53在脑膜瘤患者肿瘤抑制蛋白表达。此外,我们开发了ML分类器训练clinical-radiological功能成像先生从定性评估,并进一步,这些模型的性能是由外部数据集进行验证。

方法

病人

这个多中心回顾性研究机构审查委员会批准Chonnam国立大学医院,和构象的伦理指南2008年赫尔辛基宣言。要求书面知情同意放弃由于回顾性研究的性质。病人选择流程图所示图1。从2014年1月至2021年12月,535名患者从中心从中心B和129名患者,进行术前MRI,最初招募。入选标准如下:1)组织学证实脑膜瘤与一个明确的等级(根据2021年世界卫生组织的中枢神经系统肿瘤分类(12))和2)可用标准扫描先生之前任何临床干预包括活检和放射治疗,包括T1和t2影像(T1WI、T2WI) T1-contrast增强(T1-CE) fluid-attenuated反转恢复(天赋)和表观扩散系数(ADC)的数据。排除标准如下:1)模棱两可的病理级别(n = 16);2)不完整的核磁共振成像序列和重大运动构件的存在扫描先生(n = 27);3)不相关的颅内疾病史(n = 16);和4)手术或治疗的历史前MRI (n = 29)。最后,483名患者和93名患者从中心和中心B,分别留存。

免疫组织化学

根据手术切除病理数据测定组织。在所有的病人,ki - 67标记指数和p53表达通过免疫组织化学方法评估(包含IHC)和量化的病理学家。虽然这些表达式作为脑膜瘤患者的预后预测决定的,最优阈值尚未确定。以前的研究(10,11,13)定义了一个分界点高ki - 67表达阳性细胞在≥5%,表明患者脑膜瘤的复发率高ki - 67标记指数5%或更多。本研究的样本分为高ki - 67表达(ki - 67≥5%)和低ki - 67表达(ki - 67 < 5%)。p53地位,野生型或核阳性染色的< 5%被认为是负面的,而异常完全没有或核阳性染色的≥5%认为是正面的(14,15),它是基于先前的报道,无进展生存率明显降低p53-positive率为5% (16),表示p53蛋白≥5%的经常被观察到在复发性脑膜瘤与恶性转换(17)。

核磁共振成像协议

术前MRI研究进行了两个中心。在中心,所有的影像学表现进行3 t扫描仪先生(Magnetom TimTrio, Skyra,维达;西门子医疗)。他们用类似的成像协议,其中包括以下序列:T1WI (TR / TE = 9.4 2400−2540 ms / ms;矩阵= 384×269)、T2WI (TR / TE = 3500−3700 ms / 100−105 ms;矩阵= 448×311),天赋(TR / TE 7000 ms / 80−96 ms;矩阵= 384×230)和T1-CE (TR / TE 149−164 ms / 3−4.4毫秒;矩阵= 480×381)。230毫米×230毫米的视场,切片厚度为4毫米,没有应用于所有图片差距。对比度增强扫描后获得一个丸先生注射造影剂的0.2毫升/公斤。 Diffusion-weighted imaging (DWI) was acquired with the following parameters: TR/TE = 5200 − 5500 ms/72 − 80 ms, matrix = 128 − 160 × 128 − 160, FOV = 230 mm × 230 mm, slice thickness = 4 mm, no slice gap, and two b values (b = 0 and 1000 s/mm²)。ADC地图,系统自动生成。

在中心B, mpMRI执行使用3 t MR扫描仪(MAGNETOM TimTrio,维达;西门子医疗、发现750;通用电气医疗集团,Ingenia残雪:公司飞利浦医疗保健)。详细的协议包括以下序列:T1WI (TR / TE = 2000−2400 ms / 10−13女士;矩阵= 320−256×230−287),T2WI (TR / TE = 3000−6000 ms / 80−100 ms;矩阵= 400−512×259−400),天赋(TR / TE 4800−9400 ms / 88−340 ms;矩阵= 256−384×204−264),和T1-CE (TR / TE 287−350 ms / 2.5−4.6毫秒;矩阵= 320−400×224−321)。FOV 230−240 mm×230−240毫米,切片厚度5毫米,0.5毫米的差距被应用于所有图片。T1-CE图像获得丸后注射造影剂的0.2毫升/公斤。 DWI was acquired with the following parameters: TR/TE = 4300 − 7600 ms/54 − 78.9 ms, matrix = 120 − 160 × 120 − 160, FOV = 240 mm × 240 mm, slice thickness = 4 mm, no slice gap, and two b values (b = 0 and 1000 s/mm²)。ADC地图,系统自动生成。

放射学评价磁共振成像数据

两个神经放射8和13年的经验在大脑成像先生,那些盲目的病理结果,先生回顾了图像。他们评估脑膜瘤的放射学特征作为主要定性解释关于肿瘤体积(毫米³)、水肿体积(毫米³),水肿/肿瘤体积比,ADC值(×10³毫米²/ s),内部增强特性的主要肿瘤(同构或异构),坏死和硬脑膜的尾标志(存在与否),肿瘤边缘(规则还是不规则的),和tumor-brain接口(明确或不清楚)。

图像预处理和肿瘤分割

示意图显示图像处理的过程和ML分析所示图2。图像预处理是必须规范radiomic特征提取。分析之前,陶瓷偏差校正应用于去除低频T1-CE强度不均匀,T1WI, T2WI,天赋图像使用先进的标准化工具(18)。随后,为每个病人图像预处理包括coregistration的MRI序列对其相应的轴向thin-cut(0.5毫米)T1-CE序列,和图像的重采样1×1×1毫米³决议。随后,以减少固有的差异像素强度在三个不同的扫描仪先生,所有图像的灰度强度卷比例在删除后0−255像素的范围与离群值(19)。

在所有核磁共振成像,图像最清晰地描述肿瘤边界radiomic特征提取和选择。整个肿瘤体积是分段创造利益的体积(VOI) T1-CE图像半自动方法基于信号强度阈值和edge-based算法。瘤旁水肿当时确认的天赋序列,使用3 d切片机软件(美国版本4.11,波士顿,MA)来满足神经放射图像分割的失明患者的临床信息与ki - 67和p53的水平(18)。

Radiomic特征提取

radiomic特征检索使用一个开源的python包,PyRadiomics v2.2.0。总共1605 radiomic功能最初检索,包括三维形状特性(n = 14)从提高肿瘤和瘤旁水肿区域,一阶radiomic特性(n = 18),和高阶radiomic特征从四个不同的矩阵,包括灰度共生矩阵法应用灰度共生矩阵建立()(n = 24),灰度区大小的矩阵(GLSZM) (n = 16),灰度运行长度矩阵(GLRLM) (n = 16),邻近的灰色基调不同矩阵(NGTDM) (n = 5)和灰度相关矩阵(GLDM) (n = 14)。接下来,radiomic功能被删除标准化单元方差均值和扩展。

关于再现性特点,从随机选择30图片患者选择评估radiomic特性的再现性。肿瘤分割和特征提取是由两个神经放射每隔一周两次。组内相关系数(ICC)被用来评估radiomic interobserver再现性的特性基于双向混合效应模型和ICC值≥0.70或0.90为随后的调查被认为是好或优秀的再现性。

特征选择和分类器模型训练radiomic分析

提取纹理特征的大量首先必须正确选择,以避免过度拟合的ML算法。临床特性和辐射特性,多元逻辑回归进行选择毫升的显著相关特性模型,并假定值< 0.05被认为是多变量分析的统计学意义。此外,radiomic特性,三种方法分别用于选择比较重要的功能,包括至少绝对收缩和选择算子(套索),支持向量分类(LinearSVC),和额外的树分类(等)(11)。误分类误差是由一个调优参数(λ)。λ变小,有些系数可能会缩小为零(20.)(补充图1)。然后我们选择交叉验证错误的λ是最小的。

三个radiomic-based毫升模型和三个结合clinical-radiologic和radiomic-based毫升模型建立了5倍交叉验证预测ki - 67和p53表达与脑膜瘤患者。中心的患者被随机分成独立的培训和测试集的比例4:1;病人从中心B被用作外部测试组。随机森林(RF)和线性判别分析(LDA)被用作毫升分类器。此外,考虑到分类器的性能将受到不平衡样本比率低级和高级团体ki - 67和消极和积极组织p53,自适应抽样方法合成不平衡学习与默认参数进行平衡样品数字(21)。评估radiomics-based预测模型的性能对ki - 67和p53表达,曲线下面积(AUC)接受者操作特征曲线(ROC曲线),计算精度,灵敏度和特异性测试和验证集使用Python编程语言(版本3.9)。

统计分析

百分比和频率被用于分类变量和方法和标准偏差是用于连续变量。单变量分析进行选择重要的临床和放射学特征ki - 67低收入和高表达组和p53阳性和阴性组的训练队列。然后进行多变量分析构建一个clinical-radiological模型。假定值< 0.05被认为代表统计学意义。Interobserver协议是评估的可以通过计算提取的特征,和只有radiomic特性与高可以可以≥0.75)被建模。统计分析了使用IBM SPSS统计为windows版本22 (SPSS . n:行情)、芝加哥、IL)。

结果

临床特点

576名患者的临床特点及人口结构进行了总结表1。病人的平均年龄为59.89±13.05年(范围:22−88),以及研究对象的性别比例是男:女= 167:409。从中心的483例病例中,意味着ki - 67水平为4.41±6.95%(范围:1−60),组成的299例患者ki - 67 < 5%和184 ki - 67≥5%。从中心93例B,意味着ki - 67水平为3.13±4.07%(范围:1−20),包括68名患者ki - 67 < 5%,患者25 ki - 67≥5%。此外,患者的比例p53-positive地位于中心242例(50.10%)和54例(58.06%)在中心B。

临床和放射学特征与ki - 67和p53的索引

单变量分析的结果表明,较大的肿瘤体积(p < 0.001),硬铝的存在尾标志(p = 0.01),不规则的肿瘤边缘(p = 0.03),和不清楚tumor-brain接口(p < 0.001)显著相关ki - 67高的表达式。在多变量分析中使用的变量显示执行重要的假定值单变量分析,肿瘤体积大(p < 0.001),肿瘤边缘不规则(p < 0.001),不清楚tumor-brain接口(p < 0.001)分别与有关ki - 67高表达。

在单变量分析中,出现坏死(p = 0.001),硬铝尾标志(p = 0.04),和一个不规则的肿瘤边缘显著(p = 0.03)与积极的p53状态有关。多变量分析表明存在坏死(p < 0.001)和硬脑膜的尾巴标志(p = 0.03)分别与积极的p53地位有关。所有结果中演示了单变量和多变量分析表2。

Radiomic特征选择

基于特征选择的结果,20 radiomic特性决心很重要,分别引入预测模型封装射频和LDA算法。是在每个选定的分布特性表3。三个radiomic-based模型建立了基于radiomic特性,和三个结合clinical-radiologic,同时构建radiomic模型使用不同的组合radiomic特点和临床特征。

诊断预测模型的性能

在radiomic-based ki - 67和p53表达预测模型,从模型中诞生了一个相对更好的性能由射频套索选中的特性和分类。AUC的准确性、敏感性和特异性高的ki - 67分别为0.756,0.813,0.576,和0.936在内部测试中,分别,模型显示下降这些索引在外部测试(外部AUC: 0.677、准确性:0.751,灵敏度:0.516,和特异性:0.837)。关于积极的p53地位,AUC,准确度、灵敏度、特异性分别为0.729,0.731,0.743,和0.715在内部测试中,分别。这些指数是0.614,0.631,0.506,和0.722,分别在外部测试。

临床和放射学特征相结合时,这种方法通过套索和射频显示改善和实现最高的性能在所有的模型来预测高ki - 67的表达。这是0.820的AUC,精度0.867,0.671的敏感性,和特异性的0.969在内部测试中,0.666的AUC,精度0.773,0.435的敏感性,和特异性的0.896外部测试。关于积极p53的预测状态,AUC,准确度、灵敏度、特异性分别为0.858,0.857,0.877,和0.894在内部测试中,0.684,0.718,0.462和0.905在外部测试。套索和RF的ROC曲线模型所示图3。所有模型中演示了表演表4ki - 67和表5p53。

讨论

毫升使用radiomic特性来源于术前MR图像可以提供预后见解预测脑膜瘤的生物学行为。据我们所知,这是小说的研究,建立了一个radiomic分类器使用mpMRI图像预测ki - 67和p53表达。在目前的研究中,我们训练一个毫升MRI radiomics-based模型,可以用来评估的预测效率≥5%的ki - 67增殖指数和p53阳性表达,并帮助指导外科手术时机和手术策略的选择。ki - 67和p53-associated功能都经过特征选择方法的筛选包括套索,LinearSVC,等。然后,射频和LDA模型可以预测不同毫升ki - 67和p53表达。另一方面,重要的是要意识到过度拟合的问题,发生在学习算法描述随机误差或噪声,而不是底层数据的关系。因此,在这项研究中,引导方法,旨在预测应用于加强获得数据的鲁棒性。随后,一个ML-based预测模型结合mpMRI特性显示良好的诊断性能预测ki - 67和p53表达与平均AUC为0.736和0.701,分别从三个radiomic-based毫升模型内部的数据集。

此外,我们毫升分类器建立了同时使用clinical-radiological变量和tumoral radiomic特性,和合成综合clinical-radiomic模型实现验证的分类ki - 67≥5%,识别p53积极性平均AUC的0.791和0.811毫升模型内部的数据集,分别。clinical-radiomic模型表现,表明潜在的预测中使用radiomics ki - 67和p53表达。总体而言,我们的研究结果表明,ki - 67和p53状态可以使用非侵入性的预测辐射数据,这一毫升方法相结合的多元特性比个人更有效更健壮的特性(22)。假设,我们认为测试集的性能应该略减,因为它似乎是不可能的,无论模型对训练集执行最好将对其他执行同样看不见的数据集。进一步的研究的包含更多的数据需要加强这些发现。

类似于我们的发现,一些研究(10,11)应用radiomic-based毫升预测脑膜瘤的ki - 67的表达。模型涉及multiparametric特性集先生从多个序列,包括T1WI、T2WI、T1-CE,天赋优于模型包括单序列特性集(23)。另一个最近的研究(11)表明,clinical-radiologic模型优于单一radiomic模型,显示0.810和0.557的AUC套索和LDA模型的内部测试和外部测试,分别。另一方面,使用单一radiomic模型研究报道,p53在神经胶质瘤患者可以通过86 radiomic特性从术前MRI定量预测,准确率65.2% (AUC = 71.9%) (24)。作为第一个在脑膜瘤研究p53地位,与mpMRI clinical-radiologic模型构建时在我们的研究中,精度为0.854 (AUC = 0.856)相比,我们的单radiomic模型(精度:0.731;AUC = 0.728)。

通过各种ML算法应用于类风湿性关节炎,我们终于提取两套20 ki - 67和p53-related特性从每个病人,由一阶特性添加更多先进的高阶特性。应用灰度共生矩阵建立熵属于功能池反射的强度空间分布,这意味着更大的熵值代表一个大肿瘤异质性(25)。关于GLSZM肿瘤纹理的一致性,高档脑膜瘤更大比例的组织特点是中断,从而更高异质性的细胞肿瘤病变的分布与低度病变(raybet雷竞技下载地址25)。radiomic GLRLM的不均匀性是另一个重要特性,在反映敏感的波状外形的区域内的异质性,如积极的荚膜增强,一个无法区分tumoral边境,和异构增强肿瘤(26)。NGTDM特性,包括忙碌、对比和粗糙,可能反映了微观异质性肿瘤(27)。细胞密度的异构分布量化了这些特性在我们的研究中。依赖GLDM被发现显著的一致性特征有效地预测脑膜瘤(ki - 67增殖指数11)。这些radiomic特性可以用来反映不同的空间异质性的脑膜瘤病理ki - 67和p53的成绩。

特别是,我们的研究显示,radiomic特性来源于T1-CE图像贡献最多的ki - 67和p53的选择功能,用于预测脑膜瘤免疫组织化学标记。据报道,大多数脑膜瘤表现出显著增强T1-CE图像,因为丰富的血液供应肿瘤边界的清晰展现。此外,当比较诊断性能在T1WI、T2WI, T1-CE序列,预测模型获得更健壮的结果使用那些将要动手术T1-CE数据显示一个满意的能力区分脑膜瘤的病理评分(18,28)。基于这些发现,我们成功地开发了一个基于T1-CE毫升模型图像预测ki - 67和p53表达。

经过多变量分析的临床特征与ki - 67和p53的表达,我们发现有显著相关性−与其他研究结果一致(29日,30.)。关于协会肿瘤坏死ki - 67高表达,可能是认为高扩散的ki - 67可能排气氧的供应他们的血管系统,导致长时间缺氧和随后的坏死与降低细胞结构(31日)。因此,术前,一个更大的肿瘤体积,不规则的肿瘤边缘,和不清楚tumor-brain界面,出现坏死和硬脑膜的尾巴迹象可能影响的组织学状态ki - 67和p53索引,代表脑膜瘤的发展和增长。

我们的主要实验证明的临床可行性预测肿瘤免疫组织化学标记基于mpMRI脑膜瘤患者的图像,并提供进一步的信息关于肿瘤增殖和相关生物行为在任何侵入性检查。此外,在不同类型的ML分类器成功地进行了在这项研究中,不同的分类器展示了不同的预测性能,这意味着分类器模型类型的选择对结果有重要影响。在临床实践中,这种方法对于预测ki - 67和p53索引可以提供关于成像监测和指导关于手术治疗决策。期待脑膜瘤的风险增加发展时,病人诊断高架ki - 67和p53可以建议早些时候接受手术肿瘤切除程度的最大化与最小化相关精神障碍的风险。

本研究也有一些局限性。首先,本研究使用手动分割,这被认为是黄金标准。然而,它可能已经遭受了重大interreader偏见和耗时。尽管自动分割速度快,应考虑准确性和重现性。其次,由于回顾性研究设计,潜在的选择性偏差可能是礼物。第三,本研究的方法主要是限于ML算法,和先进的深度学习(DL)方法可以提供一个端到端的方法无需复杂的预处理步骤。因此,DL模型在未来的研究应该调查。第四,我们没有彻底调查每个选定的辐射和radiomic特性背后的生物过程。可能需要进一步的实验如radiogenomics分析为了解决这个问题,这可能进一步增强我们对疾病的理解。第五,我们不执行预测复发脑膜瘤的风险由于小数量的患者复发性脑膜瘤。 Therefore, a larger number of recurrent patients in a prospective study may be necessary to further investigation.

总之,本研究开发了clinical-radiomic毫升模型方法预测ki - 67和p53的表达在脑膜瘤中使用mpMRI特性和评估细胞增殖提供了一种新颖的非侵入性策略。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准Chonnam国立大学医院。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

CMM, YYL,瑞士,SKK设计研究;CMM和YYL执行大部分的实验;CMM、YYL DYK,王寅,BHB JHP,和嘘导致了结果的分析和解释;CMM和YYL写手稿的初稿;SSS和SKK批准最后的手稿,手稿完成。此外,所有作者同意手稿的内容。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

本研究经济科技部支持的ICT通过韩国国家研究基金会(2021号r1a2c1005765;2021 h1d3a2a02037997;2022 r1a2c1003266)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2023.1138069/full补充材料

缩写

核磁共振、磁共振成像;套索,至少绝对收缩和选择算子;LDA,线性判别分析。

引用