评论文章

前面。肿瘤防治杂志。,31日January 2023
秒。抗癌药物的药理学
卷13 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1071415

Tanshinone花絮和肝细胞癌:一个潜在的治疗药物

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¹滨州医学院附属医院的急诊室,中国滨州
²滨州医科大学医学科学研究所,中国烟台
³急诊科,安徽医科大学第一附属医院,合肥,中国

由于其高患病率和长期的临床治疗效果差,肝脏疾病被认为是一个主要公共卫生问题。其中,病毒性肝炎,脂肪肝,肝硬化,非酒精脂肪肝(NAFLD),和自身免疫性肝病肝损伤的常见原因和诱因,并扮演着重要的角色在肝细胞癌(HCC)的发生和发展。Tanshinone花絮(TsIIA)是一种脂溶性的丹参多酚提取丹参。由于其强大的生物活性(抗炎、抗氧化剂),它在亚洲被广泛用于治疗心血管和肝脏疾病。此外,TsIIA在先前的研究表明重大anti-HCC活动。它不仅具有显著的抗增殖和pro凋亡属性。它还可以发挥抗癌作用,协调多种信号通路,包括phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) /蛋白激酶B(一种蛋白激酶)/雷帕霉素(mTOR),增殖蛋白激酶(MAPK)和核因子kappa-B (NF-κB)。本文不仅审查现有证据和TsIIA anti-HCC效应的分子机制还回顾了liver-protective TsIIA效应及其对肝纤维化的影响,非酒精性脂肪肝等肝脏癌症的危险因素。除此之外,我们也进行了网络药理分析TsIIA和HCC进一步屏幕和探索TsIIA对肝细胞癌的可能的目标。预计将提供一个理论依据基于TsIIA anti-HCC-related药物的发展。

1介绍

肝细胞癌(HCC)占所有原发性肝癌的80%以上。在全球范围内,肝细胞癌造成沉重的疾病负担和癌症相关死亡的主要原因是在世界的许多地区。据估计,肝癌是世界上第四个癌症相关死亡的最常见原因(1,2)。在中国,一个人被确诊为肝癌每67秒,每74秒(一个人死于肝癌3)。因此,肝癌已成为一个重大的公共卫生挑战。肝癌的发生率随性别、病因,和年龄,通常发生在与炎性微环境,pro-angiogenic, pro-fibrotic特征。肝癌的形成通常从慢性肝炎向肝硬化发展,然后从肝硬化、肝癌。肝纤维化是慢性肝损伤的修复反应,在肝细胞癌被认为是一个潜在的致病因素。酗酒、丙型肝炎病毒感染和乙型肝炎病毒感染是最常见的导致肝硬化(3,4)。事实上,肝癌的发生不仅病毒性肝炎所致,也与许多代谢疾病有关。例如,代谢综合征,尤其是糖尿病、也是一个关键的角色在肝细胞癌的发生和发展。在欧洲和美国,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已经逐渐成为肝癌的主要危险因素(4,5)。

到目前为止,治疗肝癌的方法有很多,包括原位肝移植,肝切除术,消融技术、介入治疗、放疗、生物疗法,分子靶向治疗,中药的使用。然而,这些治疗方法有自己的优点和缺点,并不总是产生最好的病人治疗效果(6- - - - - -8)。例如,尽管肝移植可以改善病人的存活率在某种程度上,由于同种异体的短缺和终身免疫抑制,肝移植的临床推广仍然受到极大的限制。事实上,仍然有较高的复发率和供体肝移植后肝癌发病率。同样,肝切除术也有一些缺点,如较低的无复发生存率和晚期癌症、肝硬化患者有手术的风险很高。尽管消融技术是微创,安全,简单,相对便宜,它需要反复治疗达到效果更佳(9,10),它仍然是限制肿瘤的大小和位置(8)。虽然已取得显著进展的治疗肝癌近年来,大多数肝癌才发现他们先进由于长潜伏期和重要外来入侵生物的行为。然而,生物治疗和分子靶向治疗是主要的治疗方法中、晚期,但治疗效果通常是差。与此同时,靶向药物也有副作用,过度使用会缩短患者的生存期。此外,肝癌细胞的低灵敏度使得化疗几乎没有对肝癌患者的总体生存率的影响(11,12)。因此,迫切需要确定一个有效的辅助方法或药物能有效治疗肝癌,进一步抑制肝癌的进展。

Tanshinone花絮”(图1)是最重要的有效分子在丹参脂溶性成分。自1934年以来,日本学者首先从丹参分离和鉴定其化学结构。16-epoxy-20-nor-5 TsIIA (C19H18O3, 14日(10),6、8、13日15-abietapentaene-11, 12-dione)由于其强大的抗氧化应激和抗炎症的药理作用(13,14),这是在中国和其他亚洲国家广泛用于治疗心血管和脑血管疾病,代谢综合征及其并发症。主要TsIIA生物合成的前体是香叶二磷酸(GPP),源于甲羟戊酸和2-c-methyl-d-erythritol 4-phosphate通路。GPP终于变成TsIIA及其类似物通过一系列下游酶参与催化生物合成,包括TsIIA dihydrotanshinone和cryptotanshinone (15,16)。有趣的是,越来越多的研究已经报道了抗肿瘤TsIIA的潜力。以前的研究已经表明TsIIA可以抑制增殖、转移和发展各种肿瘤细胞(包括肝细胞癌)通过调节转录的激活和抑制生长因子、炎性细胞因子和细胞内信号通路(17- - - - - -19)。然而,值得注意的是,越来越多的研究报道TsIIA对肝癌细胞的影响。我们总结当前研究TsIIA对肝癌的影响在体外在(表1)。这些研究揭示他们的行动的机制和潜在作为治疗肝癌的药物。事实上,TsIIA及其衍生物一直用于治疗肝脏疾病在中国等亚洲国家。

图1

图1化学结构的公式tanshinone花絮。

表1

表1Tanshinone花絮和肝细胞癌在体外。

类似地,在活的有机体内实验针对肝癌的TsIIA也在进步。在实验中,研究人员移植人类肝癌细胞(HepG2, HCCLM3-RFP J5等)和小鼠H22肝癌细胞皮下注射或原位到小鼠免疫功能较低建立动物模型。这是最后确认TsIIA可以有效地抑制肿瘤的生长在活的有机体内,无论是否静脉注射,皮下注射或腹腔内。值得注意的是,在目前的动物实验,并没有观察到TsIIA毒性作用在其他器官和组织的活动除了肿瘤组织。与此同时,我们总结了电流在活的有机体内实验TsIIA和肝细胞癌(表2)。

表2

表2在活的有机体内研究tanshinone花絮和肝细胞癌。

2肝保护

肝脏是人体最重要的器官代谢和净化有毒物质。然而,在发挥其生物功能的过程中,可能由于超载导致肝功能异常,一旦发生功能障碍,肝损伤也会发生。事实上,肝损伤通常是由多种因素,包括化学污染物,毒品,酒精,和微生物感染。肝损伤是一个高度复杂的过程,伴随着广泛的肝细胞凋亡。在这个过程中,氧化应激和炎症反应通常被认为是发挥关键作用(47,48)。事实上,正如heterometabolism的主要网站,肝脏本身更容易受到氧化损伤。此外,大量的研究已经证实,肝脏氧化还原状态与炎症的发生和发展密切相关,代谢和增殖的肝脏疾病。其中,活性氧(ROS)在肝脏疾病发挥重要的作用。ROS主要产生在肝细胞的线粒体和内质网通过细胞色素P450酶(49)。过多的活性氧会攻击生物大分子,如肝细胞蛋白质,脂类,和DNA,然后导致肝脏结构和功能异常(50)。大量的研究也证实,慢性肝病几乎总是表现为氧化应激增加,无论事业。甚至氧化应激中起着重要作用的病理生理变化,最终发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC) (51,52)。有趣的是,TsIIA具有显著的抗氧化活性。从TsIIA的结构,TsIIA的抗氧化效果主要取决于d形环(呋喃或dihydrofuran),和d形环的结构变化也会影响抗氧化能力(53)。其次,TsIIA也可以显著提高抗氧化酶的表达和活性,如过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和glutathione-S-transferase(销售税)。然而,最重要的抗氧化应激效应TsIIA Nrf2信号通路的激活,也被证实在许多研究(54- - - - - -56)。

虽然身体的炎症是一种保护性反应,过度(也就是说,在强度和永久比例失调)炎症会导致大量的肝细胞的损失,从而加剧各种肝脏疾病的严重程度。这些包括肝脏缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝病(NAFLD),酒精性肝炎,肝纤维化,甚至肝细胞癌(57)。其中,古典的overactivation炎症通路NF-κB在肝脏疾病中扮演着重要的角色。NF-κB途径激活会导致大量的促炎细胞因子的释放,包括促炎细胞因子TNF-α,il - 1、il - 6,转变增长factor-β(TGF-β)与肝脏疾病(58)。在肝脏,TNF-α扮演着一个重要的角色在维持细胞内稳态的肝脏肝细胞,诱发许多生物反应,如细胞凋亡和坏死的肝细胞凋亡,肝脏炎症和再生,和自身免疫(59)。急性期蛋白表达的il - 6是最重要的催化剂在肝细胞中。之前的研究表明,急性期蛋白il - 6是在hepatocarcinogenesis扮演着重要的角色,因为它激活信号传感器和转录激活3 (STAT3) (60)。TGF-β一直是一个关键因素在肝纤维化的发展(61年)。TsIIA不仅能直接抑制IB激酶的磷酸化IKK和IKK上游的分子,但它也能导致IKK的退化和IKK抑制NF-κB激活。此外,他还可以抑制NF-κB通路的激活通过减少其他蛋白质的表达水平参与NF-κB信号通路,比如toll样受体(TLR),骨髓分化因子88 (MyD88),转铁蛋白6 (TRF6) (62年- - - - - -64年)。事实上,在肝损伤的过程,因为肝窦的独特的特征结构,枯氏细胞引发的免疫反应也重要的肝损伤过程中(65年)。

2.1减轻肝脏缺血/再灌注损伤

肝缺血/再灌注(I / R)损伤的主要表现是肝移植后肝损伤或出血性休克,发病率和死亡率高。发生I / R涉及许多分子机制(66年)。有趣的是,TsIIA重要的监管作用机制与肝脏I / R损伤有关。先前的研究表明,在气(67年)等人的实验中,TsIIA显著降低血清转氨酶活性在肝脏缺血小鼠模型使用TsIIA与对照组相比。这个TsIIA肝保护作用相关的直接抑制促炎细胞因子在肝脏和减少炎症浸润,这些抗炎作用可能是由于TsIIA TLR4信号的抑制肝细胞及其监管的一种蛋白激酶(67年)。另一项研究也证实了这一观点。在李的研究(68年),他们发现,与对照组相比,大鼠原位肝移植模型使用TsIIA(10毫克/公斤)水平显著降低的因素促进炎症反应相关(TNF-α,il - 4)和更高水平的相关因素的抑制炎症反应(il - 10, TGF-β),并观察到肝细胞的凋亡明显低于对照组。除了也证实,这是相关的关键分子的表达抑制炎症相关的信号通路抑制HMGB1等地,Myd88, NLRP3 p-NF-κb p65肝巨噬细胞释放的(;)。事实上,TsIIA在肝缺血再灌注损伤的保护作用也归因于其监管对肝脏氧化应激的影响。王的研究(69年)等,他们发现TsIIA预处理后,MEK / ERK / mTOR的自噬通路在肝缺血再灌注后肝细胞明显增强,和增强自我吞噬ROS的产生减少了清除受损的线粒体。这个过程大大降低炎症细胞的浸润,肝细胞的炎性细胞因子和细胞凋亡,并减少肝组织的损伤。

2.2预防肝损伤的有毒化学物质

肝损伤通常是与各种各样的有毒化学物质,包括四氯化碳(亚兰),伴刀豆球蛋白(一个),D-galactosamine (GalN),对乙酰氨基酚和脂多糖(LPS)。有毒化学物质引起的肝损伤主要是与免疫反应和炎症有关。他们通常导致大面积的肝组织细胞凋亡,导致肝纤维化,最后导致肝硬化和肝细胞癌(47,48,65年,70年,71年)。有趣的是,大量的实验证据表明,TsIIA可以显著提高和促进肝损伤的修复造成的有毒化学物质。在在活的有机体内和在体外实验公园(72年),他们发现TsIIA可以显著提高肝损伤引起的有毒化学物质(亚兰,GalN《),这是事关TsIIA抑制过程,如乳酸脱氢酶漏,谷胱甘肽耗竭,脂质过氧化反应,自由基生成肝细胞受损。也证实,TsIIA对肝脏的保护作用在一定程度上归因于它能够激活抗氧化相关信号通路受损肝细胞这也在其他研究中得到证实。在王的实验(73年)等。TsIIA预处理可以激活Nrf2增加Nrf2目标基因的表达水平,包括谷氨酸半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC), NAD (P) H,奎宁氧化还原酶1 (NQO1)和血液oxygenase-1 (HO-1),从而减少acetaminophen-induced肝损伤。此外,这个活动是剂量依赖的影响,也证实了triptolide引起的肝损伤模型(74年)。事实上,TsIIA对肝脏的保护作用的药理作用也归因于TsIIA的免疫调节和抗炎反应。秦等人的实验中他们发现血浆丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平诱导的小鼠肝炎模型一个使用TsIIA明显减少,细胞凋亡和坏死的肝组织也明显减少了,他们还发现,它还与TsIIA的免疫调节能力有关。TsIIA提高T淋巴细胞的比例子集CD3 +, CD4 +和CD8 +,显著减少炎性细胞因子,改善抗炎细胞因子表达式(75年),也被证实在其他实验(76年,77年)。最大量和复杂的体内细胞类型,T淋巴细胞是重要的免疫效应细胞和监管细胞(78年)。其中,CD3 +细胞代表所有外围成熟T细胞在细胞免疫的整体水平,和绝对数量的CD3 +、CD4 +、CD8 +、CD4 + / CD8 +的比率反映了细胞免疫状态。此外,T淋巴细胞可以分泌多种细胞因子调节免疫和炎症状态,例如CD4 +细胞的子集。Th细胞分泌细胞因子il - 4、IL-5 IL-13, il - 10,以及炎症等因素,- 2 IFN-γ和TNF-α(79年)。因此,TsIIA对T淋巴细胞亚群的影响可以调节身体的免疫状态和炎性因子的释放,从而发挥抗炎作用。此外,他们还发现,TsIIA对肝脏的保护作用也可能是由于抑制p38和NF-κb TsIIA枯氏细胞信号转导,因为它在一定程度上进一步减轻肝脏炎症(32)值得注意的是,TsIIA的水溶性衍生物。值得注意的是,TsIIA的水溶性衍生物,TsIIA磺酸钠(目前的主要药物临床使用TsIIA),也有保护肝脏的作用。像TsIIA,其肝保护主要归因于监管职能的炎症,氧化应激和免疫受损肝细胞(80年- - - - - -82年)。

3预防和改善肝纤维化

肝纤维化的发生往往是由多种机制,包括乙肝和丙肝,饮酒,脂肪肝,胆汁淤积,自身免疫性肝炎,可以诱导。肝组织纤维化是由持续的肝损伤和随后的特点是肝硬化的发展(83年,84年)。它通常被认为是一个过度的伤口愈合反应由肝细胞坏死的恶性循环,炎症、细胞外基质(ECM)过度沉积,这种循环过程一直被认为是一个关键步骤驾驶HCC的发生(84年)。有趣的是,之前的研究表明,TsIIA改善肝纤维化具有显著的药理作用。事实上,在中国,TsIIA一直被报道用于治疗肝纤维化,及其作用机制已经被国内外学者研究(85年)。

活化的肝星状细胞(HSC)在肝纤维化中起着关键作用;活化的HSC在myofibroblasts中起着关键作用,产生在肝脏细胞外基质(ECM) (83年,86年)。有趣的是,antifibrosis TsIIA能力在一定程度上是由于HSC的监管。以前的研究已经表明TsIIA可以用不同的方法抑制肝星状细胞的增殖。在锅的研究(87年)等,他们发现TsIIA明显抑制肝星状细胞在老鼠的活动并导致HSC凋亡,这是相关蛋白的表达变化与细胞凋亡的调控(PARP caspase-3,和伯灵顿/ bcl - 2蛋白比例增加)和细胞周期(细胞周期蛋白A、E和cdk2)在肝细胞癌与TsIIA预处理后(40)。这也证实了其他研究(88年- - - - - -90年)。其中,C-Raf / probitin复杂扮演一个关键的角色在促进激活ERK /伯灵顿半胱天冬酶通路在此过程中(87年)。事实上,TsIIA还包括许多分子途径减少ECM积累和HSC增殖和活化。在两个通过网络药理学实验,初步证实TsIIA治疗可以显著抑制c-Jun的表达,pc-Jun,原癌基因,CCND1, MMP9, P65, P-P65, PI3K和P38蛋白质。通过这些途径和蛋白质的抑制,抑制肝星状细胞的激活和增殖,从而改善肝纤维化(发挥药理作用90年,91年)。值得注意的是,这也被证实在另一种动物的研究(92年),其中的抗氧化活性和抗炎反应TsIIA发挥关键作用(85年,92年)。

肝前体细胞,也称为椭圆形细胞是肝损伤后肝组织修复的关键。严重肝损伤后肝椭圆形细胞增殖并分化成几个血统,包括胆管上皮细胞,肝细胞,等等,哪个驱动器受损肝细胞的修复;因此,肝前体细胞产生重大意义治疗肝纤维化和肝硬化(93年,94年)。以前的研究已经表明TsIIA的改善肝纤维化部分归因于其诱导肝前体细胞的增殖。在实验中由泽et al .,他们发现TsIIA可以显著促进/β-catenin Wnt信号转导与细胞生长有关,维护,和分化的干细胞在肝前体细胞,从而促进肝前体细胞的增殖(95年)。同样,另一个实验还证实,TsIIA可以改善肝纤维化通过促进内源性干细胞的增殖和分化(96年)。

胆汁郁积的特点是减少胆汁流和胆汁酸积累。这是最常见的一种但破坏性的肝脏疾病和肝纤维化的发生显著相关(83年,97年)。有趣的是,之前的实验数据表明,TsIIA显著改善胆汁淤积。牛磺胆酸盐钠转运蛋白多肽(NTCP)的一个主要转运蛋白负责再吸收胆汁酸(BA)。NTCP主要表达肝细胞和传输绑定英航的正弦信号膜从血液到肝细胞,发挥关键作用在平衡胆汁流(98年)。然而,TsIIA改善胆汁淤积的药理作用在一定程度上是由于其对NTCP监管的影响。在杨的实验(99年),他们发现TsIIA可以显著促进NTCP的转录和翻译,从而促进英航和再吸收减轻rifampicin-induced胆汁淤积。此外,另一个机制TsIIA减轻胆汁淤积是调节胆汁酸代谢相关酶(Cyp3a11, Cyp3a13和凋亡),这种机制的路径是由孕烷X受体(One hundred.)。我们都知道,血吸虫病是一种特殊的慢性疾病导致肝纤维化。最近的一些实验表明,人口增加钠TsIIA花絮磺酸盐(STS)肝脏保护治疗晚期血吸虫病肝纤维化的治疗可以帮助改善病人的肝纤维化指标,避免不良反应,并达到良好的临床治疗效果(101年)。

4预防和改善非酒精性脂肪肝

近年来,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)已经成为世界上最常见的慢性肝病。在一些国家,超过40%的人口受到影响。这使得非酒精性脂肪肝全球公共卫生负担,吸引了全世界的关注102年)。非酒精性脂肪肝是一种肝脏疾病由多种因素驱动的。没有系统的治疗,非酒精性脂肪肝病(NAFLD)通常发展成非酒精性脂肪肝炎(纳什),导致大面积细胞凋亡和坏死的肝细胞,肝纤维化发生,导致肝硬化和肝细胞癌(102年- - - - - -104年)。然而,之前实验室的大量数据表明,TsIIA为非酒精性脂肪肝的预防和治疗是一个潜在的化合物,及其作用机制可能与细胞内的分子靶点的规定(如PPAR、CYP1A2和MMP2),从而调节脂质代谢、抗氧化活性和抗纤维化(105年)。TsIIA已被证明在文献中,以减少细胞凋亡在脂肪肝模型通过改善肝脏抗氧化能力,改善肝脏脂肪变性(105年- - - - - -107年)。此外,TsIIA在抑制炎症的药理效应也起着关键作用。异常和过度积累脂滴在肝细胞脂肪变性的主要特征和非酒精性脂肪肝,或是否脂肪肝(MAFLD)。脂肪生成的障碍会导致肝脏脂肪变性和中发挥着重要作用的病理进展MAFLD (103年)。有趣的是,大量的实验证据表明,TsIIA可以改善非酒精脂肪肝通过调节脂质代谢酶的表达和活性的肝细胞。实验的贾et al .,他们发现TsIIA可以调节脂质代谢调节转化酶的表达(枯草杆菌蛋白酶/可馨9类型)信号通路蛋白miR-33a / SREBP-2(固醇调节元件结合蛋白2)/ Pcsk9 pre蛋白质,从而改善脂肪肝。这可能是因为TsIIA减少肝X受体α的表达(LXRα)介导的脂肪生成基因和脂滴堆积(63年)。有趣的是,STS也被报道有相同的治疗效果(108年,109年)。此外,TsIIA也被报道抑制内质网应激的overactivation pathway-related蛋白质分子(ATF6 eIF2α磷酸化,GRP78的表达,和排骨),以提高palmitate-induced肝细胞变性(110年)。值得一提的是,TsIIA也被报道有一个监管酒精诱发脂肪肝的影响。TsIIA可以有效地防止ethanol-induced脂肪堆积,减少有限合伙人和ethanol-induced枯氏细胞敏感,抑制活性氧和氮的合成,抑制脂肪酸的合成,促进脂肪酸氧化,从而提高脂肪肝(111年)。

非酒精性脂肪肝通常是由许多因素,其中代谢综合征是最常见的。代谢综合征不仅显著促进NAFLD的发生和发展也起着关键作用在肝癌的发生和进展(103年,112年)。事实上,许多研究认为非酒精性脂肪肝是肝脏代谢综合症的表现(113年)。因为主要肝脂肪变性非酒精性脂肪肝与代谢综合征的许多风险因素相关联,如肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和2型糖尿病。这些风险因素的关键特性是代谢综合征的病理生理学和非酒精性脂肪肝(114年)。此外,肝脏是空腹血糖的地方,极低密度脂蛋白,大多数甘油三酯(TG)。这些产品的新陈代谢也代谢综合征的重要组成部分。TG和游离脂肪酸(FFA)尤其能引起肝脏脂肪的过度积累和炎症性肝损伤(115年)。此外,一些研究发现,代谢综合征风险和非酒精性脂肪肝可能有相同的分布。例如,女性腰围大于88厘米,男性腰围超过102厘米的非酒精性脂肪肝的风险增加了4.9倍,空腹血糖2.1倍,1.8倍高血压,高甘油三酯血症的1.6倍(116年)。在非酒精性脂肪肝的发展,人们普遍认为,肝胰岛素抵抗会导致非酒精性脂肪肝的发生和发展,这似乎是由于肝细胞失去对胰岛素的反应能力,这使得他们无法有效抑制葡萄糖的生产,但保留能力驱动脂肪生产和增加新的生产,导致异常肝脂肪积累(117年)。因此,许多化合物可以抑制非酒精性脂肪肝的发生通过改善身体的胰岛素抵抗状态。事实上,TsIIA也有一个强大的药理效应在改善胰岛素抵抗。现有文献表明,TsIIA可以减少实验小鼠的血糖水平和体重不改变食物的摄入量,这是归因于活跃和物的抑制磷酸化TsIIA和增强一种蛋白激酶磷酸化介导的胰岛素,以及吸收葡萄糖的AMPK激活下ER应激(118年,119年)。有趣的是,似乎NF-κB-induced AMPK信号通路参与这个过程(120年)。

5对肝癌的影响

5.1预防肝损伤的有毒化学物质

5.1.1诱导肝癌细胞凋亡的细胞

细胞凋亡是指自发的细胞死亡的过程受基因,它扮演着一个重要的角色在维持体内平衡的内部环境和生物的正常生长和发育。据报道,肿瘤的发生和发展往往表明细胞凋亡和增殖之间的不平衡。然而,细胞凋亡相关的信号分子和蛋白质被认为是有效的科学家和癌症预防和治疗的目标已经被科学界广泛研究了很长一段时间(121年,122年)。有趣的是,之前的研究表明,TsIIA可以通过改变诱导肝癌细胞凋亡之间的平衡pro-apoptotic蛋白质和抗凋亡蛋白的表达在B细胞淋巴瘤2 (bcl - 2)家族的肝星状细胞(35,38)。其次,半胱天冬酶,含有半胱氨酸,执行是关键酶细胞凋亡。其中,caspase-3是哺乳动物细胞凋亡的主要执行人(122年)。TsIIA不仅能显著诱导肝细胞癌的表达和磷酸化,而且上游启动子的激活和表达Caspase-8或Caspase-9。然而,监管TsIIA对上述蛋白的影响在一定程度上是通过miR30b-p53-PTPN11 / SHP2信号通路(80年)。事实上,抑制肝癌细胞的细胞色素P450 TsIIA也起着关键作用。TsIIA不仅导致的肝癌细胞凋亡抑制细胞色素P450,但可以诱导巨噬细胞极化抑制细胞色素P450,从而促进杀死巨噬细胞对肝癌的影响(22,45)。此外,其他机制参与肝癌细胞的凋亡诱导TsIIA。据报道,TsIIA还有一个重要的监管对apoptosis-related基因在肝癌细胞的影响。apoptosis-related基因bcl - 2的表达和原癌基因在肝癌细胞与TsIIA衰减,预处理和fas的表达,伯灵顿,p53上调。改变这些基因通常可以促进肿瘤细胞的凋亡(21)。其次,TsIIA也被证明调控的关键蛋白质在内质网应激细胞凋亡的表达,包括葡萄糖调节蛋白78(毕普/ GRP78),内质网(ER)压力传感器(IRE1-α)及其下游目标CAAT /增强子结合蛋白同源蛋白/增长被捕,和DNA损伤诱导基因153 (GADD153 /切),它会导致肝癌细胞的凋亡通过ER应激(32)。有趣的是,TsIIA也被报道有重大监管影响calcium-dependent凋亡信号。实验的戴et al .,他们发现肝癌细胞的钙离子水平处理TsIIA表达显著上调基因表达和线粒体膜电位的金属硫蛋白1 (MT1A)显著降低。上述数据显示,TsIIA诱导肝癌细胞凋亡部分通过calcium-dependent凋亡通路(35)。值得注意的是,Nec-1抑制和翻转FLICE (Fas相关死亡领域像interleukin-1β转换酶)]-抑制蛋白介导的细胞凋亡/坏死细胞凋亡过程中还扮演着一个关键角色TsIIA诱导细胞凋亡在肝细胞癌(77年)。此外,癌细胞的扩散效应,由表皮生长因子(EGF),也被TsIIA。TsIIA不仅抑制EGF及其受体的表达(37),但还能抑制AKR1B10和upregulation启动子的表达活动引起的,这是有关抑制转录复杂AP-1 TsIIA (28)。

5.1.2诱导肝癌细胞周期阻滞

一个正常的细胞周期的体内平衡是至关重要的内部环境和生物体的正常发展。这个系统的障碍往往导致不受控制的细胞增殖,从而导致肿瘤的发生。细胞周期的正常发展是依赖于细胞周期蛋白,调节各种细胞周期依赖性蛋白激酶,细胞周期抑制剂。在哺乳动物中,细胞周期进程是由分子机制策划过程时段集中在细胞周期蛋白的表达。它们形成复合物与特定的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和促进视网膜母细胞瘤的肿瘤抑制磷酸化(Rb)允许细胞周期进展到下一个阶段(123年- - - - - -125年)。因此,为了保持其生物学特性(不受控制的扩散),肿瘤细胞常诱导蛋白的表达,推动细胞周期进展和基因编码细胞周期抑制剂或灭活细胞周期调控Rb和P53等(125年,126年)。有趣的是,目前的文献表明,TsIIA可以显著抑制肝细胞的增殖诱导肝癌细胞周期阻滞。其机理是它可以显著抑制细胞周期蛋白D1, A, E在肝癌细胞(80年,82年,88年,89年)。这似乎在一定程度上是由于这一事实TsIIA可以直接抑制STAT3磷酸化Tyr705, proliferation-promoting信号通路在肿瘤细胞(127年)。此外,TsIIA也有一个显著的诱导CDK-like蛋白在肝癌细胞的能力。以前的研究已经表明TsIIA不仅能抑制肝癌细胞CDK的表达也增加CDK的激活和表达抑制(p21 p27、p16)通过促进p53和miR30b-p53 PTPN11 / SHP2-mediated方法(80年)。事实上,TsIIA还显示hyperphosphorylation Rb(上的抑制作用91年)。这些机制促进肿瘤细胞G1期逮捕,这似乎是部分归因于TsIIA的抗氧化作用(24)。此外,正常的细胞周期进展还取决于其他细胞因子的调节。这些监管因素不仅是重要的维持基因组的稳定性和完整性,还参与等结构的形成和调节有丝分裂纺锤波,维持正常发展。有趣的是,现有的文献表明,TsIIA及其衍生物也显示监管对肝癌细胞中这些因素的影响。这包括诱导逮捕的表达和DNA damage-inducing蛋白质(GADD45A),减少Polo-like激酶1 (PLK1)的活动,并与检查点相关蛋白的表达。最后,TsIIA对这些蛋白质的影响因素并最终导致逮捕的肝癌细胞周期(128年)。

5.2抑制转移和肝癌细胞的入侵

转移的肿瘤细胞通常是死亡的主要原因之一。之前的研究表明,肝癌转移可以通过多种机制。肿瘤细胞可以通过分泌基质金属蛋白转移(基质金属蛋白酶),溶解细胞外基质,促进血管生成,招聘某些细胞因子和趋化因子,激活相关的分子信号(129年,130年),这给临床医生的诊断和治疗带来巨大挑战。TsIIA在文献中已被证明是一个有效的抑制剂肝转移和入侵为了防止肝癌转移。EMT是指各种细胞在分子水平上的变化。这是一个过程,上皮细胞失去基极性,和粘附和迁移到侵入性间充质细胞。细胞接收EMT表明上皮基因的表达水平(如钙粘蛋白、ZO-1和occludin)下降,而间质基因的表达水平(如N-cadherin、波形蛋白、纤连蛋白)是增加。在大多数情况下,钙粘蛋白的损失是EMT的标志。基因表达变化在EMT导致许多表型的变化,如细胞形态学的变化,失去附着力,收购干细胞的特性(95年,96年)。众所周知,几个关键信号通路包括转化生长因子β(TGFβ),Wnt、切口和刺猬参与EMT (131年,132年)。有趣的是,TsIIA在肝细胞癌肿瘤细胞显示调节EMT的功能。之前的实验数据表明,钙粘蛋白的表达水平在肝癌细胞治疗与TsIIA增加,而N-cadherin和波形蛋白的表达水平降低了。然而,上述机制的主要原因是,Smad7的比例/ Smad3上调,抑制TGFβ-mediated认识过程(34,133年)。这是确认的在体外和在活的有机体内模型由马等人肝癌细胞bel - 7404, smmc - 7721,和贝尔- 7402。TsIIA促进肝癌细胞的细胞凋亡和抑制细胞增殖,入侵和迁移的调控蛋白质SMAD7 mRNA的表达在体外和在活的有机体内以时间和剂量依赖性的方式。此外,它还减少了Ki67(标记反映肿瘤增殖和侵袭性高)(133年)。事实上,TsIIA还显示一个重要监管影响其它MET-related信号通路,如Wnt STATE3,等等。同时,TsIIA还可以抑制肝癌细胞的转移通过抑制selectin-induced EMT (55,134年)。此外,基质金属蛋白酶一直被证明是癌细胞转移显著相关。这个因素可以促进癌细胞转移通过溶解癌细胞矩阵(129年),而TsIIA一直证明抑制MMP-3/9在肝细胞癌的表达,这似乎是由于阻塞nf -κB的激活(31日)。这是验证研究徐et al .,当人类肝癌细胞HepG2和smmc - 7721治疗0,0.25、0.5、1、1.5、2 mg / L TsIIA为96小时。入侵HepG2细胞的数量是62±5,58±8,39±6 30±5,26±7日21±5和入侵smmc - 7721细胞的数量是79±8,75±13日40±7±50 12日31日±7 25±4。此外,在活的有机体内和在体外实验抑制肿瘤的转移。他们发现当HepG细胞治疗96小时2 mg / L, HepG2细胞迁移的数量只有37±5,而空白对照组为115±7。第二,在他们在活的有机体内实验。TsIIA当小鼠不同剂量处理(0 g /公斤/天,1.5克/公斤/天,4.5克/公斤/天,13.5克/公斤/天),可见肿瘤的数目,观察小鼠的肺表面:14±5、12±4、9±4、6±3 (31日)。此外,值得注意的是,TsIIA还显示了一个重要的肝癌复发的治疗效果。在肝细胞癌的姑息性切除术后小鼠模型,TsIIA抑制残余肿瘤的复发和转移诱导肿瘤血管正常化(通过诱导内皮细胞标准化和调节血管生成因子的表达)(41)(图2)。

图2

图2Tanshinone花絮抑制肝细胞癌的分子过程(由Tanshinone花絮”被使用→指出,而抑制由⊣符号)。肝细胞癌的发生密切相关(一)炎症,(B)氧化应激,(C)细胞周期和(D)代谢apoptosis.1。Tanshinone花絮可以阻止通过抑制NF-κB上游肝巨噬细胞(;)公布的活化剂,抑制NF-κB信号通路,抑制促炎因子和促进释放促炎因子块过程;2。Tanshinone花絮可以通过调节自噬激活Nrf2 MEK / ERK / mTOR途径消除活性氧和其他氧自由基,阻止进程b; 3。Tanshinone花絮块过程c通过调节凋亡蛋白PI3K-AKT-mTOR p-AMPK途径;4。Tanshinone花絮块过程d通过调节细胞周期蛋白p-Rb和p53基因。

5.3作为抗癌药物的增效剂

TsIIA似乎有很大的潜力作为抗癌药物的增效剂。以前的文献表明,组合的几种抗癌药物(阿霉素(ADM),索拉非尼及其衍生物SC-1,反式白藜芦醇(RESv)、5 -氟尿嘧啶(研究者用),和TsIIA显著增强抗癌药物的抗肿瘤效果(26,33,40,135年,136年)。事实上,先前的研究已经证实,TsIIA结合顺铂用于治疗前列腺癌(137年),与伊马替尼治疗骨髓白血病,和5 -氟尿嘧啶治疗结肠癌(138年,139年)。其中,在TsIIA研究和肝癌,刘等人进行了一次在活的有机体内长有肿瘤实验小鼠模型由人类肝细胞癌HepG2细胞。他们发现,当最初的自由形式15毫克/公斤TsIIA结合4毫克/公斤ADM,相比之下,老鼠接受15毫克/公斤TsIIA和ADM,仅73.18%的综合治疗有显著的抗肿瘤效果,而使用15毫克/公斤TsIIA和ADM仅为60.96%和32.77%。此外,肿瘤TsIIA结合ADM的体重增加率是最低的,只有17.30%的人(40)。此外,他们还发现,这是相关监管TsIIA对细胞色素P450 (CYP)和细胞色素P450 3 a4 (CYP3A4) (40)。众所周知,CYP酶超家族,有很多同功酶,药物代谢密切相关,扮演着一个重要的角色在戒毒中心,细胞的新陈代谢,和身体平衡(140年)。其中,CYP3A亚科是最丰富的在所有CYP亚型和可以催化氧化代谢的各种临床药物。CYP3A CYP3A4是最重要的成员,一个最重要的子组CYP (141年)。它已经在先前的研究中发现,CYP3A4的基因表达降低肝静脉入侵时,肝内转移,早期复发。CYP3A4基因的差别,因此对这些被认为是一个独立的生存预测和早期复发肝癌患者(142年)。然而,有趣的是,TsIIA结合ADM浓度增加,细胞色素P450酶的活动和CYP3A4的差异表达蛋白质。此外,TsIIA还扮演着重要的角色在促进肿瘤血管正常化系统结构和功能。研究Zhang et al .,他们发现与TsIIA预处理后,肿瘤组织的血管壁结构更好,pericellular覆盖率增加,以及基底膜和内皮细胞之间的接触增加,减少流出的聚乙二醇脂质体阿霉素(骑士),增加了骑士的浓度分布,并提升其抗肿瘤效应(136年)。此外,李等人的比较实验中发现四tanshinones (cryptotanshinone、dihydrotanshinone tanshinone我tanshinone花絮)与阿霉素联合,发挥抗肝癌作用。当四个tanshinones(0-25µM)与阿霉素结合使用,HepG2细胞强烈抑制和细胞毒性。其中,四个tanshinones可能导致caspase-3激活25µm和诱导肿瘤细胞的凋亡。此外,TsIIA有宽的浓度范围(1.56 - 25µm)在阿霉素诱导HepG2细胞生长抑制作用,并显示在25µm最大的协同效应。然而,这是由于TsIIA提高阿霉素的保留在肝癌细胞与超表达细胞的多药耐药性(MDR)相关基因Pgp (33)。事实上,MDR的主要机制之一,肿瘤获得耐药性,这是失败的原因很多化疗和靶向药物(143年)。然而,有趣的是,现有的文献表明,TsIIA能增强肿瘤药物的抗肿瘤效果表达下调MDR-related基因的表达(P糖蛋白,拓扑异构酶,抗肺癌蛋白质)。这是李等人的实验证实使用TsIIA结合阿霉素治疗乳腺癌,并使用TsIIA苏等人结合研究者用治疗Colo205结肠癌细胞(139年,144年)。

当然,TsIIA和抗癌药物也可以明显抑制肝细胞的迁移和入侵。研究的邱et al ., 1.5µg / mLTsIIA加上5µM索拉非尼和1.5µg / mLTsIIA加上5µM索拉非尼SC-1导数与索拉非尼本身或其导数SC-1相比。TsIIA结合索拉非尼Huh7减少(21.3%±1.3%),和HepG2细胞(116%±13.7%)迁移与对照组相比。TsIIA结合SC-1也减少Huh7(6.1%±0.7%)和HepG2细胞(24%±4.6%)迁移。抑制细胞的入侵,TsIIA结合索拉非尼Huh7减少(27.1%±2.5%)和HepG2细胞(19.7%±2.5%)入侵与对照组相比。TsIIA结合SC-1 Huh7减少(34.3%±4.4%)和HepG2(12.9%±4.4%)细胞入侵(135年)。其次,他们还发现,联合治疗抑制了增长,转移,入侵肝癌细胞通过抑制STAT3信号。STAT3是由770个氨基酸组成的蛋白质转录因子可以调节许多基因与细胞凋亡和上皮间充质转化(EMT)和肿瘤发生中起着重要的作用,免疫调节和肿瘤微环境(145年)。它已经在先前的研究中发现,STAT3在许多肿瘤持续激活,包括肝细胞癌,后可能会增加长期用索拉非尼治疗肝癌细胞。因此,有效抑制STAT3信号对肝癌治疗至关重要146年)。值得注意的是,TsIIA结合反式白藜芦醇(RESv)能产生一个与顺铂抗肿瘤作用。Zhang et al。在这项研究中,当HepG2癌细胞治疗具有一定浓度(2µg /毫升增加到40µg /毫升)的TsIIA RESv,顺铂,l / 2 TsIIA + 1/2Resv, l / 3 TsIIA + 2/3Resv 24小时。每个组件的IC50 24小时后是:TsIIA组:> 100µg /毫升,RESv组:74.59±1.62µg / ml,顺铂组:35.92±2.14µg / ml, l / 2 TsIIA + 1/2Resv组:53.61±5.34µg / ml, l / 3 TsIIA + 2/3Resv组:37.07±1.01µg /毫升。有趣的是,这些数据表明,l / 3 tsiia + 2/3Resv的IC50值接近的顺铂。此外,联合治疗TsIIA和Resv可以增强癌细胞凋亡的影响,subg1细胞周期阻滞,和DNA碎片。最重要的是,这个联合治疗没有副作用,它可以避免溶血性贫血,肾毒性、神经毒性、耳毒性、骨髓毒性及其他严重的副作用引起的单独使用顺铂(26)。

6网络药理分析

为了探索和验证的行动目标和分子通路机制TsIIA肝癌,我们专门研究了网络药理分析TsIIA和肝细胞癌。首先,在确定的结构公式Tanshinone通过Pubchem花絮”(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov),我们利用瑞士目标筛选药物靶点预测数据库(http://www.swisstargetprediction.ch/)和中药系统药理学数据库(https://www.tcmsp-e.com/),并提交收集目标UniProt数据库(https://www.uniprot.org/),限制了物种“智人”,将目标蛋白质转化为官方基因名称,选择目标基因的概率大于0在瑞士目标预测数据库,并获得药物靶基因:Tanshinone花絮”(145),排除重复的基因。其次,我们搜查了Genecards (https://www.genecards.org/)和Disgenet数据库(https://www.disgenet.org/)通过使用关键字“肝癌”获得疾病的目标,并获得9637年疾病目标基因排除重复的目标在两个数据库。然后,我们输入药物靶基因和疾病的靶基因通过上面的方法在线Venny 2.1映射平台(https://www.bioinformatics.com.cn/)获得交叉目标基因的“肝癌”和“Tanshinone花絮”“121 (图3)。

图3

图3Venny图tanshinone花絮和肝细胞癌。

这些交叉基因被认为是尽可能TsIIA肝癌的治疗目标,我们分析了他们通过一系列的方法。首先,我们将这些基因上传到在线数据库的字符串(https://string-db.org/)形成蛋白质交互地图。我们设置了物种的“人类”和综合得分> 0.4的临界值是包含在网络。然后我们进一步可视化的帮助下这些结果Cytoscape 3.9.1 (图4)找到TsIIA的关键目标。与此同时,我们也分析的功能基因本体论(去)和京都基因和基因组的百科全书的路径(KEGG)。在输入这些基因数据到大卫数据平台(https://david.ncifcrf.gov/tools.jsp),设置“人类物种”的物种,我们进一步分析了浓缩TsIIA分析肝癌相关的生物过程(BP),细胞组件(CC)、分子功能(MF)和信号通路。获得的信息,我们满足p值< 0.05,选择第一个10浓缩信息的BP, CC和MF和KEGG的前20浓缩信息根据基因的序列号码,并使用生物信息学在线平台(https://www.bioinformatics.com.cn/)可视化分析结果(图5)。

图4

图4蛋白质网络。(一)Tanshinone花絮和肝细胞癌的蛋白质网络的分析,(B)Tanshinone花絮和肝细胞癌的蛋白质交互网络。

图5

图5富集分析。(一)Tanshinone花絮和肝细胞癌富集分析,(B)Tanshinone花絮和肝细胞癌KEGG富集分析。

最后,我们的结果表明,TsIIA具有极高的目标活动为肝细胞癌。其中,细胞p53肿瘤抗原(TP53), myc原癌基因蛋白(myc)转录因子AP-1(6月),原癌基因酪氨酸受体激酶SRC (SRC) caspase-3 (CASP3)和表皮生长因子受体(EGFR)的TsIIA anti-HCC过程中发挥关键作用。此外,先前的研究已经证实,TsIIA作为脂溶性茶多酚,可以直接通过细胞膜进入细胞由于其脂溶性财产和依赖的直接结合分子结构的D环TsIIA槽的DNA分子,从而干扰DNA的合成和转录,从而发挥抗肿瘤效应(53)。这与我们的结果是一致的。细胞成分丰富,去显示的目标TsIIA干扰各种细胞的正常装配组件,包括细胞质、等离子体膜,细胞核,内质网,等等。这进一步表明,工作场所的TsIIA细胞。此外,去浓缩的分子功能和生物过程也表明,TsIIA参与的目标一系列细胞受体的激活和绑定和瀑布下游信号通路,以及积极的调节细胞增殖,调节一些蛋白质激酶的活性和ATP的生产。此外,KEGG分析表明,PI3K / Akt信号通路,MAPK信号通路,Ras信号通路和说唱信号通路的过程中发挥了关键作用TsIIA抗肝细胞癌,这是与以往的研究一致。这些途径转移发挥重要作用,发展,血管生成和肝细胞的能量代谢。与此同时,为了进一步找到TsIIA调节上诉途径的共同目标,我们提取的交集TsIIA行动目标丰富的上诉途径(图6)。我们发现表皮生长因子受体,血小板源生长因子受体B (PDGFRB),血小板源生长因子受体(PDGFRA),人类有丝分裂原激活蛋白激酶1 (MAP2K1),人类有丝分裂原激活蛋白激酶2 (MAP2K2)和纤维母细胞生长因子受体3 (FGFR3)可能是TsIIA调节上诉途径的关键目标。值得一提的是,我们的研究结果还表明,TsIIA监管影响小分子核糖核酸在肝癌细胞中,而这些小分子也扮演着重要的角色在生存和肿瘤转移。此外,虽然有些结果不是我们的筛选范围内,他们在统计学上令人满意(p < 0.05)。例如,TsIIA还有一个重要的监管影响PD-1 / PD-L1信号通路,种通路,辅助免疫细胞和相关factors-mediated信号通路。这表明TsIIA也产生重大影响的规定免疫途径。这是符合蛋白质网络分析。总之,我们的网络分析的结果和已有的实验数据表明,TsIIA可以抑制转移,入侵,肝癌的进展通过多个目标和途径。

图6

图6关键途径丰富的基因。基因交互地图TsIIA PI3K / Akt信号通路,MAPK信号通路,Ras信号通路、说唱信号通路和microRNA监管基因在肝细胞癌。

7 TsIIA抗肝癌的分子机制和目标

我们都知道,肿瘤的发生涉及多个通路和多个目标,并阻止一个信号通路或基因产物通常是不足以预防或治疗恶性肿瘤。之前的研究表明,肝癌的发生不仅涉及多个癌基因的异常表达和突变(p53, ras, myc和PTEN),也是由多个异常激活信号通路(PI3K-AKT、MAPK JAK / STAT, NF-κB, mTOR和Wnt /β-连环蛋白)(147年)。他们共同促进肿瘤的发生和维持肿瘤细胞的恶性行为,肿瘤血管生成,肿瘤细胞增殖、转移和高度侵袭性的形成(148年- - - - - -150年)。通过网络药理分析,基因本体论(去),京都基因和基因组的百科全书(KEGG)和审查大量的先前的研究,我们发现TsIIA极高的活动目标,这些目标和途径。事实上,TsIIA已经被国内外学者广泛研究,因为其特殊的角色在多目标和多途径。然而,TsIIA的药理作用,可抑制肝细胞癌的发生和发展可通过多种途径和目标在一定程度上是由于TsIIA的显著的抗氧化活性。先前的研究已经证实,细胞内活性氧的生产过剩不仅可以直接失去DNA分子和诱导肿瘤的发生和发展,而且大大促进肿瘤和激活细胞内的代谢重组通路与肿瘤发生和发展有关。然而,TsIIA可以稳定DNA分子,抑制一些活动途径,改变肿瘤细胞的代谢重组通过抑制细胞内ROS水平和提高抗氧化活性(53,151年,152年)。其次,我们已经讨论了抗氧化活性的TsIIA部分肝脏保护在本文中。事实上,不同的信号通路的激活不仅可以接受同样的信号源,也有相同的上游和下游分子甚至有明显的相声。

增殖蛋白激酶(MAPK)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,起着重要的作用在调节细胞活动和信号转导,包括细胞增殖、分化、生存、死亡、和转换,并与肝细胞癌的发生和转移密切相关,尤其是在肝细胞癌由乙型肝炎病毒感染引起的,因为乙肝病毒可以编码蛋白质(HBx)监管。这种蛋白质可以激活MAPK通路中的基因参与细胞增殖调控,如Ras,英国皇家空军,ERK和物,增加扩散和抑制细胞凋亡(153年- - - - - -155年)。然而,TsIIA不仅直接抑制MAPK的表达和磷酸化(156年),但还能抑制介导的激活和表达相关的分子信号通路,包括兵、物,p38 MAPK等等。(157年)。此外,它还可以间接影响MAPK的调控在癌症细胞ROS (158年)。其次,激活磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K) /蛋白激酶B(一种蛋白激酶)/雷帕霉素(mTOR)通路存在于30%肝癌的-50% (149年)。p-AKT表达的上调和p-mTOR也被认为是与肝癌分级、血管侵犯、和肝内转移,因此抑制这个途径尤为重要,治疗肝细胞癌(159年,160年)。然而,值得注意的是,MAPK和mTOR-mediated信号通路在许多方面互相干扰。MAPK-related信号分子的激活可以促进mTORC通过磷酸化mTOR的核心组件(猛禽)。例如,MEK1/2不仅可以使磷酸化猛禽也促进猛禽的磷酸化通过ERK1/2 p90核糖体S6激酶(RSK1/2),从而增加mTORC通路的活动(155年,161年)。其次,MAPK的激活也可以调节上游信号分子通过小G蛋白Ras和PI3K Raf激酶(155年,162年)。因此,TsIIA可以间接地抑制PI3K-AKT-mTOR通路通过抑制MAPK通路。事实上,TsIIA也有显著的抑制作用在PI3K-AKT-mTOR信号通路。TsIIA不仅能直接抑制mTOR的表达和磷酸化干扰mTORC的活动(163年),但也抑制重要mTORC上游激活生长因子及其受体(164年)。其次,TsIIA可以直接抑制PI3K蛋白表达和磷酸化也抑制通路的激活通过抑制催化亚基p110α和调节亚基p85 PI3K (165年,166年)。值得一提的是,TsIIA可以抑制的活动两个通路通过抑制相同的下游分子MAPK和mTORC Src激酶等FOXO(叉头框O),原癌基因的转录因子和各种代谢相关酶(167年,168年)(图7)。

图7

图7Tanshinone花絮信号通路相互作用过程(由Tanshinone花絮”被使用→指出,而抑制由⊣符号)。MAPK信号通路与RAS和PI3K-AKT-mTOR。Tanshinone花絮可以抑制发生、发展、肝细胞的迁移和血管化通过阻断相关通路通过抑制常见的上游和下游分子,生长因子及其受体。

此外,大量的实验室研究表明,TsIIA可以治疗癌症通过调节肿瘤细胞的微rna (microRNA的)。它包括规范miR30b-p53 PTPN11 / SHP2通路诱导肝癌细胞的死亡20.),调控mir - 205的表达在卵巢癌细胞诱导凋亡(169年),针对mir - 122 / PKM2的代谢调节治疗食道癌,抑制微rna - 155的表达水平在结肠癌的抑制结肠癌(170年)。这也反映在我们的KEGG富集分析。microrna是一种内生的、进化保守,小单股的非编码RNA (171年)。长度是核苷酸年龄在18岁至25岁之间,其中包含超过1000个microrna在人类基因组中,约占总数的3%的人类基因(172年)。它首先生成发卡通过RNA聚合酶主要microrna的细胞核,然后生成由Drosha酶前体microrna的乳沟。随后,前体microrna Exportin-5转移到细胞质,帽子的酶裂解生产成熟的microrna (173年)。microrna的调节基因表达和各种生物过程中扮演着关键角色,包括开发、细胞周期、细胞凋亡、分化、血管生成(174年)。的失衡表现为肿瘤的发生和发展具有重要意义。此外,microrna的被认为是一种很有前途的肿瘤治疗的目标在先前的研究。事实上,microrna在过去十年中已被广泛研究肝细胞癌的发生和治疗的关键目标,通过表观遗传事件的监管。此外,一些研究已经表明,乙肝病毒干扰Wnt, MAPK和其他信号通路通过调节不同的小分子核糖核酸(mir - 150, mir - 342 - 3 - p, mir - 375和miR-25)促进肝癌的发生(175年)。其次,mir - 584, mir - 517 c和mir - 378也被证实加强hepatocarcinogenesis如果从癌细胞转移到受体正常细胞(176年,177年)。因此,TsIIA应该更加注意microrna在肝癌在未来的研究。

8的临床应用困境tanshinone花絮

自1968年以来,Ballie和汤姆森等人首次完全合成TsIIA 7-methoxy-1-tetrahydrozolidone为原料。TsIIA及其衍生物的合成和临床应用已经被国内外学者广泛讨论。因此,我们也为TsIIA衍生许多合成路线,包括合成取代苯、萘衍生物的合成、Diels-Alder除了和其他合成路线(178年)。其次,我们还发现,TsIIA衍生品可以通过一系列的化学反应,生成包括酰化、酯化、磷酸化(179年),磺化(180年),溴化反应(181年),加碘反应(182年),氧化反应(183年),氯甲基化(184年)。然而,这些合成方法有低产出和成本高的缺点。其次,TsIIA的结构而言,尽管TsIIA具有独特的多环苯二胺结构,使其具有更好的脂肪溶解性和较小的尺寸。不幸的是,像大多数天然植物药物,TsIIA也以水溶性差、低极性和口服生物利用度低,这使得它无法最大化其在组织的生物利用度(185年)。此外,副作用和细胞毒性TsIIA也困难的临床应用的关键之一。王等人在他们的实验中发现,TsIIA会引起严重的生长抑制,在斑马鱼胚胎发育畸形、心脏毒性高浓度(186年)。此外,TsIIA高脂肪溶解性的缺点,半衰期短,这也阻碍了其临床应用。其次,相对较低的强度和穷人药品的属性TsIIA也阻碍了进一步的临床开发TsIIA (178年,187年)。然而,我们欣慰,在深入研究TsIIA和不屑的努力的科学家,我们发现TsIIA的化学改性和加载技术可以大大提高其生物利用度和目标交付能力,这也使得它的一个关键步骤克服TsIIA的临床应用问题。

9 TsIIA目标交付

尽管TsIIA作为抗肿瘤药物的临床应用还有很长的路要走,与科学家的深入研究,我们也看到的希望解决这个问题。许多衍生品相关TsIIA也做好准备。其中,STS TsIIA水溶性衍生物,已用于治疗冠心病、心绞痛等。188年)。静脉注射后,STS可以迅速分发到许多组织,包括肝、肾、肺、心脏、脾脏。不幸的是,它的浓度在肝脏迅速下降后30分钟管理局(189年)。此外,尽管STS,水溶性TsIIA的导数,TsIIA相似的结构,其有效性在一些药理作用不同于TsIIA,甚至相反的(188年)。因此,科学家们其他努力,更好的开发TsIIA anti-HCC药物。据报道,TsIIA静脉注射脂肪乳剂的发展(TsIIA LE)吸引了科学家的注意力早在10年前。楚TsIIA-LE T等人开发的。其配方由0.05% (w / v)谭活动花絮,20% (w / v)大豆oil-MCT混合(1:1,w / w), 1.2% (w / v)大豆卵磷脂,0.3% (w / v) F68, 2.2% (w / v)甘油。高压均质化100 MPa 3周期被选为最佳的均化过程。不仅被证明有明显的抗肿瘤活性也高安全性和稳定性(36)。同样,马等人也有类似的效果通过封装t anisaki成微乳液(我)由磷脂、油酸乙酯、甘油和普朗克F68 (46)。

此外,纳米技术的发展也提供了一个方向TsIIA的临床转化。与TsIIA悬架相比,各种各样的纳米粒子含有TsIIA在现有文献中,获得更高的浓度和肝脏中保留时间更长。这些纳米preparationinclude纳米粒子由封装TsIIA球蛋白(TA Gb NPs),小说聚(乳酸)纳米粒子含有TsIIA (TS解放军NPs)是由一个油在水乳液合成/溶剂蒸发法。准备由TsIIA加载到mPEG-PLGA-PLL-cRGD(甲氧基聚乙二醇,聚乳酸羟基乙酸,聚赖氨酸,循环精氨酸甘氨酸天冬氨酸)纳米颗粒(TNP) (39,44,190年)。最新的纳米制备是纳米粒子由朱镕基等人通过包装TsIIA成药物载体由聚乙烯亚胺(PEI) -聚乙二醇(PEG)的介孔二氧化硅纳米颗粒涂敷(MSN-PEG)。它不仅有满意的疗效,分散好,适当的粒度和缓慢释放的效果,但也有重要的转染效率和DNA结合生物学特性(27)。此外,新开发的囊泡系统针对肝癌还显示了伟大的前景。半乳糖修改PH敏感Niosomes由胡锦涛X等人不仅可以针对肝脏,但也明显延长TsIIA的血液循环时间,并且还发现,这种能力的力量是半乳糖的含量正相关(156年)。值得一提的是,混合胶束的存在,也增强了发展的可能性TsIIA抗肝癌药物(30.)。

10个结论和前景

到目前为止,癌症的发生往往是多个目标的过程和途径。因此,高效抗癌药物通常需要多途径和多目标生物的活动。然而,TsIIA有望成为肝癌治疗的候选药物由于其抑制增殖的能力,人类肝细胞的存活和迁移通过多个目标,链接和路径,化疗药物的增效剂。它甚至可以改变他们的耐药性。虽然TsIIA已经广泛报道有益于健康,导致其临床应用由于其低生物利用度是有限的。幸运的是,如上所述,科学家们正在准备状,微球、固体分散体、脂质体、纳米粒等新剂型TsIIA注射的药物浓度显著增加TsIIA在肝细胞癌组织和改善其生物利用度。然而,为了更好地理解TsIIA的作用机制,提高生物利用度,安全,TsIIA剂量效应和稳定,并将TsIIA转换为一种候选药物治疗肝癌,还需要进一步的临床前和临床研究。

其次,安全的天然植物的提取也将阻碍药物的临床应用。幸运的是,TsIIA的安全已逐渐得到证实。目前,TsIIA水溶剂STS广泛、安全、有效地用于临床实践。与此同时,在我们的审查在活的有机体内TsIIA和肝癌的实验,我们并没有发现TsIIA对其他组织除了肝毒性作用。但这些研究都是基于在体外细胞实验和在活的有机体内动物实验。因此,未来的研究需要我们明确TsIIA在人类肝脏组织的新陈代谢,它的副作用,安全通过精心设计的人工干预实验和药代动力学实验。总之,所有实验数据表明,TsIIA可以抑制炎症反应、氧化应激,调节细胞凋亡的信号分子,改善肥胖和糖尿病,促进肝细胞周期停滞,抑制肝细胞的血管生成在活的有机体内和在体外这些生物效应促进TsIIA有望成为新的抗肝癌药物或辅助药物。

作者的贡献

ZZ概念化的回顾,分析了数据,并帮助写手稿。HL、惠普、YZ, XZ XL, LY, YX帮助写手稿和准备数据。所有作者阅读和批准最终的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究受到了滨州医科大学的博士科学基金(BY2016KYQD17)和山东省自然科学基金(ZR2019MH068)。

确认

由于本研究的研究参与者。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。陈昱XN, H,刘TT,吴J,朱镕基JM,沈XZ。针对mTOR监管网络在肝细胞癌:我们取得进展吗?Biochim Biophys Acta牧师癌症(2019)1871:379 - 91。doi: 10.1016 / j.bbcan.2019.03.001