缺氧导致乳酸酸中毒调节肿瘤微环境和脂质重组来维持癌细胞生存

1。介绍

化疗的恶性肿瘤的发展已经成为一个主要的挑战,因为电阻由于发生缺氧的特点是低量的氧气。除了传授抵抗化疗,它有助于肿瘤细胞获得最有利的环境,支持他们的生存,即使是在氧气和缺乏营养环境(1)。各种研究报道,hypoxia-activated低氧诱导factor-1α(HIF-1α)函数在基因层面加强血管生成、转移和侵袭性的肿瘤细胞(2)。HIF-1α也改变葡萄糖、脂肪酸和氨基酸代谢支持癌细胞生存(3)。糖酵解已经报道了华宝集团的重组。他们指出,癌症细胞代谢葡萄糖只有通过糖酵解,即使有足够的氧气供应,导致过度积累乳酸(4)。肿瘤微环境中的连续释放乳酸(身上)使它更酸(5)。多年来,乳酸作为新陈代谢的废物已经承认产品是有毒的,癌细胞中抽出时间,但是时间抽出转储乳酸还不清楚。后来,据报道,恶性肿瘤细胞可以利用乳酸分泌附近的癌细胞。最近,布兰登乳酸等人报道,燃料的三羧酸(TCA)在常氧循环癌细胞。体外和在活的有机体内研究非小细胞肺癌细胞(NSC-LCs)表明,乳酸与葡萄糖代谢相似,也可以用于能源生产如果癌细胞有足够的氧气供应。先前的研究已经报道,组织架构和解剖位置也影响乳酸作为燃料的使用。例如,肺癌细胞可以在柠檬酸中乳酸氧化因为肺组织高水平的灌注和氧合(6)。之后,回族等人在他们的研究报告说,单糖进行乳酸间接提要进入三羧酸循环。他们仔细研究了C的通量¹³标记小鼠的乳酸通过静脉输液。这项研究的结果表明,乳酸循环最高营业额通量。此外,葡萄糖的乳酸循环通量的营业额超过2.5倍的禁食老鼠和老鼠的1.1折。确定癌细胞可以使用乳酸,他们注射C¹³标签乳酸、谷氨酸和丙氨酸为转基因肺和胰腺肿瘤细胞,并指出三羧酸循环中的乳酸循环输入超过葡萄糖。这些研究清楚地表明,肿瘤细胞可以利用乳酸循环(7)。然而,癌细胞利用乳酸的机制仍不清楚。

大量研究表明乳酸在癌症的免疫抑制作用。之前已经报道过,lactate-derived酸性开心的癌症有可能废除细胞毒性T细胞(CD8 + T细胞)和自然杀伤(NK)细胞抗癌免疫反应。酸性的时间也会干扰树突状细胞(DC)的抗原呈递过程和暂停成熟和分化(8)。然而,它仍然是一个问题的讨论,乳酸防止癌细胞先天和适应性免疫反应,有什么办法可以触发抗癌免疫细胞通过调节乳酸酸中毒?

此外,乳酸是参与血管生成和转移。乳酸周等人报道,促进新血管形成和神经发生通过核因子kappa-B (NF-kB)信号的车道。虽然一些研究已经建立了乳酸与血管生成之间的关系,但诱导血管生成的乳酸通过激活NF-kB介导的信号通路还没有被很好地理解(9)。

乳酸还帮助癌细胞的入侵到邻近器官。先前的研究划定乳酸如何发起侵袭性诱导claudin-1 (Cln-1)表达式通过线粒体呼吸缺陷。然而,准确的潜在机制仍然未知的(10)。之后,一个等人也报告说,胞质酶升高,如乳酸脱氢酶(LDHA),帮助肿瘤细胞入侵。这项研究的结果证实,LDHA超表达的垂体水肿促进细胞入侵和扩散(11)。

以前,在我们的实验室,我们报道,缺氧上调乳腺肿瘤细胞的脂肪酸合成。免疫印迹和代谢组学研究结果记录HIF-1α水平增加,固醇调节元件结合蛋白(如磷脂)和脂肪酸合成酶(FASN),而水平prolyl hydroxylase-2 (PHD-2)显著降低(12- - - - - -14)。血清代谢组学概要文件也显示增加乳酸水平和低密度脂蛋白/极低密度脂蛋白(LDL / LDL)和多聚不饱和脂肪酸。我们进行更多的研究在同一方向,每次我们指出乳酸水平的增加,脂肪酸在致癌物对待动物(15)。进一步我们报道,缺氧和脂质合成可以通过激活PHD-2缩减。有趣的是我们观察HIF-1α水平的降低,乳酸,如磷脂和脂肪酸的化学活化PHD-2 (16,17)。根据我们的观察,我们开发了另一种假说,乳酸可以被纳入脂生物合成途径,因为葡萄糖仅是低效的会议在恶性肿瘤细胞中脂肪酸的需求增加。但利用癌细胞的分子途径的乳酸转化为脂肪酸合成仍然未知。

从上面的讨论,很明显,乳酸是主要代谢物,帮助抑制恶性细胞免疫力,传授抵抗化疗,并促进血管生成和转移。虽然已经有很多讨论关于乳酸的作用在上述过程中,仍存在一些差距在文献中提出各种问题。当前审查旨在填补这一缺口在理解中乳酸的作用的积极转型恶性实体肿瘤并回答未揭露的问题。本综述着重详细lactate-derived脂肪酸的合成及其协会以及重要作用时间。

2。发展HIF-1α缺氧和激活的固体肿瘤

癌细胞立即开发继续增加由于缺氧的距离增加肿瘤的大小。由于连续推离血管,肿瘤细胞营养和氧气不足称为缺氧(18,3)。在缺乏营养环境中正常细胞凋亡;然而,癌细胞是不朽的。他们把帮助HIF-1α(胞质蛋白表达无所不在地),在缺氧的环境中被激活,并运入细胞核与细胞质的子单元(二聚作用后19)。在细胞核,dimerised HIF-1α调节多个基因的表达,在细胞周期调控发挥着独特的作用,细胞凋亡,血管生成、转移和侵袭性(20.)。还HIFs-α监控葡萄糖的新陈代谢,脂肪酸和氨基酸和明智地保持常氧和缺氧癌细胞的生存时间。所有上述的影响在前一节中详细讨论的审查。

3所示。HIF-1α葡萄糖的代谢变化通过糖酵解增强乳酸的生产

首先,奥托华宝报道,癌症细胞在有氧条件下代谢葡萄糖。不完全氧化葡萄糖的丙酮酸导致乳酸的累积注入的时间。连续注入细胞外的乳酸隔间碰头的酸度增加,间接功能的指令下HIF-1α重组脂肪酸和氨基酸代谢信号分子诱导转移,血管生成,侵袭性和抑制免疫(21)。确切的分子途径利用诱导血管生成的乳酸,侵袭性、免疫抑制和脂肪酸合成是更详细地讨论在前面的部分单独的标题下。

4所示。乳酸在血管生成中的作用

增加肿瘤的大小不仅增加了患者的痛苦,而且还会增加缺氧癌症细胞的比例。与肿瘤大小、细胞最初附近血管被慢慢取代远离血管。这些癌症细胞氧气和营养的供应有限,成为缺氧(22)。通常,正常细胞死亡在氧气和营养缺乏情况下,但是癌细胞使用替代机械;因此,新血管形成,这个过程被称为血管生成(23)。几项研究已经表明,乳酸促进血管生成乳酸但如何启动血管新生在癌细胞是未知。先前的研究已经报道,HIF-1α调节激活各种pro-angiogenic因素,如血管内皮生长因子(VEGF)、纤溶酶原激活物inhibitor-1,血小板源生长因子b (PDGF-B)和超表达VEGF受体基因,特别是Fms-related受体酪氨酸激酶(FLT-1和FLK-1)、基质金属蛋白酶(MMP-2) TIE2受体酪氨酸激酶受体,和组(ANG-1和ANG-2)。已经表明,47个总pro-angiogenic因素迄今报告的监管由HIF-1α(24,25)。岸本等人报道,新血管化肿瘤生长与发展是必不可少的。在活的有机体内和在体外对黑色素瘤细胞的研究表明血管生成因子和调节以下在缺氧环境中(26)。王等人的另一个研究报告说,缺氧有效支持血管生成在肿瘤细胞的起始。他们培养小鼠乳腺癌4 t1细胞在常氧(21%氧气)和低氧(1%氧气)条件。信使rna表达的结果显示更高级别的angiogenesis-associated因素,如VEGF、纤维母细胞生长因子2 (FGF-2) PDGF-B,胎盘生长因子(PIGF)和ANG-2 4 t1细胞培养在一个缺氧的环境。缺氧4 t1细胞用二甲双胍治疗显示这些血管生成因子的表达减少,减少缺氧prove-positive区域。缺氧证明积极的地区是一个肿瘤抗体所反映出的区域。这项研究的结果支持在活的有机体内实验。乳腺癌被注入4 t1细胞诱导乳腺组织。免疫组织化学分析证明proangiogenic因素的增强表达了二甲双胍治疗后显著降低(27,28)。这些研究清楚表明缺氧的作用在血管生成但缺氧调节血管生成仍然不清楚。最近,据报道,乳酸的新血管形成缺氧癌细胞肿瘤微环境信号。因此,减少血管灌注在恶性肿瘤导致低氧和葡萄糖水平(29日)。生存在这种恶劣的环境,恶性肿瘤细胞氧化葡萄糖厌氧导致乳酸的生产过剩和减少肿瘤微环境中的pH值(30.)。酸性肿瘤微环境刺激肿瘤细胞分泌多种血管生成因子重建局部血液供应。研究还报道,肿瘤相关巨噬细胞(TAM)分泌类似pre-angiogenic因素在压力条件下(31日)。Sonveaux等人培养牛主动脉内皮细胞(BAECs)来描述乳酸在缺氧癌细胞血管生成的影响。核磁共振代谢组学发现缺氧细胞中乳酸含量增加。免疫组织化学和免疫印迹显示增加表达monocarboxylate transporter-I癌细胞(MCT-1和4)缺氧氧化葡萄糖厌氧,和合成乳酸通过MCT-4注入的时间。乳酸是运输从缺氧癌细胞常氧癌细胞,它吸收氧化癌细胞(通过MCT-1运输车)和柠檬酸循环利用的能源生产。此外,他们的表现在活的有机体内在血管生成乳酸实验来确认是否有任何作用;他们植入人工基底膜插头皮下注射的小鼠的侧翼。CD31 immunolabelling执行并观察内皮殖民(增加了10倍32)。凯斯等人填补这个差距,描述了通过全面审查乳酸在血管生成中的作用。他们发布的报道,乳酸缺氧恶性细胞被肿瘤相关巨噬细胞(TAM)分泌各种细胞因子启动新血管形成在癌症细胞(33,34)。尽管上述研究清楚地表明,乳酸直接与内皮细胞启动血管新生,确切的信号通路参与尚未妥善解决。摘要郭象和外籍教练培养的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)探索使用乳酸的信号通路诱导血管生成。的结果中存在和乳酸蛋白免疫印迹显示增强的表达妳的Tie2, VEGFR-2在内皮细胞,这些受体进一步刺激了自分泌机制。Ang1 Gas6的表达,VEGF增加数倍的lactate-treated细胞进一步采取了妳,Tie2, VEGFR-2受体。激活的妳,Tie2 VEGFR-2受体PI3K和Akt的进一步导致磷酸化,从而启动血管新生(35)。妳,Tie2 VEGFR-2属于一个家庭的酪氨酸激酶受体和参与各种活动的监管在内皮细胞。Tie1 Tie2,内皮特异性酪氨酸激酶受体,是不可或缺的淋巴管和血管的成熟和改造(36)。ANG-1和ANG-2 Tie2受体配体(很重要37)。Asahara等人进行了角膜micropocket试验探索而在新血管形成的作用。研究结果报道,无论是检验1还是2促进血管生成,而VEGF的单独启动血管新生。也观察到的而2随着VEGF更积极启动血管新生的过程(38)。这些研究不仅揭示了ang也表明,VEGF的作用同样重要启动血管新生(39)。

妳是另一个重要的酪氨酸激酶受体存在于大约所有身体组织(40)。先前的研究已经报道,妳扮演关键的角色在各种癌症转移和血管生成(41)。它也被报道,Gas6 /妳信号通路抑制转移,入侵,血管生成,免疫调节,干细胞维护(42)。妳一直在报道与非小细胞肺癌患者的过度表达,还有可怜的入侵,转移和耐药(43)。

从这些研究结果,可以得出结论,能源压力缺氧癌细胞启动血管新生。Hypoxia-activated HIF-1α帮助缺氧癌细胞克服能源压力诱导血管生成。HIF-1α可以发起neovascularisation缺氧癌细胞通过提高VEGF基因表达或利用乳酸作为信号分子(44,19)。

一个。VEGF andDll4介导的血管生成:不同基因的激活机制,如缺氧所表达的VEGF,癌症细胞,分泌到身上。VEGR从时间绑定到VEGFR1/2)出现在内皮细胞和触发释放Delta-like ligand-4 (Dll4)出现在内皮提示细胞(图1)(45)。Dll4配体结合切口受体存在于茎内皮细胞和触发器血管增殖和随后的萌芽(46)。尽管先前的研究已经报道,Dll4徒负调节血管生成的,确切Dll4在血管生成中的作用仍未确定。

B。乳酸介导的血管生成:乳酸可以诱导血管生成机制直接和间接的

责任。间接机制:乳酸可以间接地充当信号分子诱导血管生成。过度缺氧癌细胞产生的乳酸流回血管和被常氧癌细胞。重用在氧化磷酸化对能源生产,一部分进入TAM和内皮细胞(EC) (47)。乳酸可以直接通过输入TAM MCT-1运输车或行为g蛋白偶联受体(GPCR)作为信号分子(48)。GPCR的激活和随后激活腺苷酸环化酶,阵营和诱导阵营早期抑制因子(冷藏工人)导致各种基因的激活抗炎过程中由TAM像Arginase-1 (Arg-1) resistin-like分子α(Fizz-1) CD206, VEGF分子。一旦进入TAM,乳酸通过各种机制的抗炎机制走向附近的血管和绑定定义受体存在于内皮细胞,随后触发发芽茎/ EC细胞陷入新的血管(33)。

B.2。直接机制:另一个启动血管新生机制包括乳酸的直接进入到内皮细胞通过MCT-1运输车紧随其后的各种基因的激活Gas6、VEGF、Ang-1和引发(49)。基因产品结合各自的受体(VEGFR Tie2和妳)自分泌机制通过PI3 / Akt通路和调控多种基因的表达参与了细胞周期的ECs cycline-D1, P21和Myc-1。激活周期蛋白d1触发ECs的DNA复制,因此有丝分裂。连续分裂ECs最终开发新的血管。这就是乳酸开始在缺氧肿瘤血管生成。抑制乳酸循环时间可以防止恶性肿瘤血管生成。

5。乳酸在侵袭性的感应

侵袭性肿瘤细胞的另一个特征是它们侵犯邻近组织在达到一个合理的大小。连续增加肿瘤大小之间的障碍最终导致违反相邻组织细胞(50)。侵袭性也是发展的第一个迹象二级肿瘤和远处转移(51)。

地下室改造和EMT是两个著名的肿瘤细胞入侵行为的标志。相当数量的研究已经证实,在EMT各种因素的作用;然而,乳酸的作用在肿瘤侵袭性不是很好理解52)。在侵袭性讨论乳酸的作用之前,我们应该看一看在基底膜的微观结构和上皮细胞层。

基底膜是一层结缔组织在上皮细胞层,包括胶原IV,第七胶原蛋白和糖蛋白为组织细胞提供机械支持。上皮细胞层显示所有的微观细胞有上皮组织坚持彼此支持各种类型的micronised结蛋白,如粘附连接、细胞桥粒和连接。细胞桥粒互相保持联系通过细胞角蛋白中间丝,而皮质包允许粘附连接的位置。整合素和细胞角蛋白有关的蛋白质在细胞质帮助坚持上皮细胞基底膜(53)。在EMT,上皮细胞失去整合素蛋白,从基底膜中超脱出来。

然而,监管和启动癌细胞侵袭性仍不明朗。最近的研究已经取得了令人瞩目的进展描述角色的各种代谢中间体,其中乳酸是主要代谢物参与诱导肿瘤细胞的侵袭性。June-Hyungkim,而在肝癌细胞,报道,乳酸脱氢酶B (LDHB)扮演了一个引人注目的角色在肝癌细胞侵袭性的过程中通过激活紧密连接蛋白claudin-1 (Cln-1)。这是第一次研究证明乳酸的作用在侵袭性(54)。

Corbet et al .,与学业细胞系以及人类患有转移性癌症患者证明乳酸酸中毒激活的表达转换增长factor-β(TGF-β)作用于TGF-β受体和随后的过程有助于EMT的癌症通过两个途径。首先,TGF-β信号激活的pSmaid2/3乙酰化后激活蜗牛增强激活锌指基因E-box-binding同源框1 (ZEB1)激活。ZEB1激活上调TGF-β表达式。ZEB1激活Cadherin-2 (CDH2)和波形蛋白(VIM)基因,导致anoikic阻力和侵袭性的发展。第二,TGF-β也把CD36-a脂质转运传输长链脂肪酸(LCFA)细胞外来源。恶性肿瘤细胞积累LCFA执行一些功能。LCFA的一部分转化为三酰甘油是甘油二酯和乙酰辅酶A,这是存储为脂质胞质溶胶滴(像)。像也有助于anoikic阻力。一些部分LCFA分解成乙酰辅酶a和运输到线粒体ATP生产用于β-oxidation。过量乙酰辅酶a释放脂肪酸(从摩门教)进一步开展Smad2/3的乙酰化激活ZEB1和CDH2 / VIM。 Therefore, this study also gives a knowledge that why cancer cells require larger quantities of fatty acids than normal cells (55)。

可馨太阳et al,划定乳酸的作用和TGF-βEMT过程和癌症恶化。本研究对癌症相关的成纤维细胞(CAF)和人类乳腺癌细胞株mda - mb - 231,以及裸小鼠,推出的作用氧化ataxia-telangiectasia (ATM)在调节糖酵解缺氧。免疫印迹和免疫组织化学显示CAF在缺氧条件下显示高表达的葡萄糖Transporter-1 (GLUT-1)。有趣的是,更高的氧化ATM表达双链断裂(双边带)独立的方式在战乱国家在缺氧条件下观察到的。此外,有利于肿瘤细胞氧化ATM在CAF磷酸化GLUT-1 Serine490氨基酸,从而促进其质膜易位。这种增强的葡萄糖摄取和利用CAF乳酸分泌过剩导致肿瘤微环境。细胞共培养的mda - mb - 231和BT549 TGF-βCAF显示高水平,磷酸化P38, MMP2和MMP9。由此,作者推断在CAF导致多余的葡萄糖代谢乳酸积累抽时间,它充当一个耦合代谢物和充当信号分子增强TGF-β1和磷酸化P38的表达,MMP2, MMP9为了加速侵袭性的过程(56)。

Rattigan和他的同事在他们的研究报道,肿瘤细胞和癌症相关的成纤维细胞和基质细胞相互合作的时间导致共同存在。时间代谢葡萄糖糖酵解细胞通过糖酵解产生的乳酸和多余的这些细胞很容易被进一步转化为柠檬酸的战乱国家(57)。康斯坦丁等人在他们的研究报告说,柠檬酸,由癌症相关的间质细胞,为癌细胞转移是不可缺少的。据报道,CAF柠檬酸表达更多航空公司在他们的表面是故意用于更多的柠檬酸吸收合并脂肪酸合成或燃料柠檬酸循环(58)。Whitaker-Menezes等人先前报道,肿瘤细胞和成纤维细胞可以开发相关代谢共生,以满足其能源需求(59)。因此,从上面的研究,我们可以推测,CAF从缺氧癌细胞可能使用乳酸和柠檬酸直接转换成时间和容易的进一步分泌脂质合成吸收附近的肿瘤细胞(60)。

在另一项研究由Young-Kyoung et al .,对肝癌细胞(SNU354和SNU423)报道,细胞外的乳酸可以引起的侵袭性。这项研究表明,糖酵解肿瘤细胞分泌过量的乳酸,进入附近的OXOPHOS细胞,干扰线粒体核糖体蛋白,并减少线粒体核糖体蛋白质的表达L13 (MRPL13),导致缺陷OXOPHOS和ROS生成。过多的活性氧激活核Cln-1 Cln-1蛋白质的基因表达,形成最终参加侵袭性(61年)。这项研究进一步验证EMT过程中乳酸的作用。

乳酸也会引起巨噬细胞的分化和激活固体肿瘤,如垂体腺瘤,开始入侵和渗透。乳酸的时间激活巨噬细胞通过mTORC2 / ERK通路和激活巨噬细胞释放CCL17发起EMT通过CCL17 /亚兰/ mTORC1通路(62年)。林等人进行的一项研究也报道了乳酸可以导致癌细胞通过激活EMT TAM。TAM在身上分泌CCL5导致血管生成和EMT在癌细胞。先前的研究还建立了一个TGF-β和CCL5之间的关系,证明了TGF1β使用CCL5增强糖酵解在癌症细胞(63年)。

这可以从上面的讨论得出结论,乳酸酸中毒可以通过激活TGF-β发起侵袭性。乳酸酸中毒在身上诱发的TGF-βupregulation缺氧癌细胞外运送的时间。TGF-β从时间作用于TGF-β受体存在于同一肿瘤细胞自分泌机制。TGF-β受体信号随后Smad2/3的磷酸化和乙酰化作用。乙酰化Smad2/3进入细胞核,它调节CDH2和VIM基因的表达。这些基因的蛋白质产品进一步参与EMT过程。乙酰辅酶a Smad2/3的乙酰化所需提供的长链脂肪酸从食物来源。甘油三酯释放的脂质滴(像)也可以赋予乙酰辅酶a。高能源需求EMT过程中得到释放的脂肪酸β-oxidation摩门教(图2)。

6。乳酸在免疫抑制的作用

免疫系统保护身体免受损伤引起的癌症或其他病原体通过检测和消除各自细胞(41)。一个特殊的类别的细胞,包括巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK)和细胞毒性T淋巴细胞,识别和消除外国细胞(64年)。然而,最近的临床研究报道,免疫细胞无法识别肿瘤细胞(65年)。恶性肿瘤细胞的时间改造的适应性和先天免疫反应为他们自己的利益。各种因素的时间改造它们的代谢作用于免疫细胞,遗传,表观遗传水平和慢慢转换成抗免疫细胞(66年)。由于内部的高代谢率碰头,肿瘤细胞分泌代谢乳酸等产品有利于癌细胞的抑制免疫力。

研究也报道,时间帮助肿瘤细胞免疫原性细胞以不同的方式促进经济增长和发展。在他们的全面审查,王描述乳酸为主要onco-metabolite导致免疫细胞失活,因此,抑制免疫力。他们报告说,乳酸酸中毒的时间抑制M1巨噬细胞分化成M2通过表观遗传机制。乳酸通过MCT-1运输车进入,进一步结合DNA,引起组蛋白赖氨酸lactylation(解放军)网站因此M2两极分化。巨噬细胞极化是很长的讨论程序上下文和宿主免疫反应的时间。此外,他们表明,高乳酸浓度时间扰乱了质子梯度的CD8 + T细胞,阻碍效应T细胞的增殖。最后,他们解释说,乳酸作为信号分子在恶性和树突细胞。绑定的乳酸GPR81 (G蛋白耦合受体)出现在树突细胞导致营地生成减少,白细胞介素6、Il12,抑制抗原表达的机制。而乳酸结合GPR81存在于肿瘤细胞,诱导耐药性,增加程序性死亡配体的表达(PD-L1) (67年,68年)。

与巨噬细胞、中性粒细胞功能作为癌细胞的一把双刃剑。一方面,他们通过使用过氧化氢诱导细胞死亡(H₂O₂)、活性氧(ROS),肿瘤坏死factor-α(TNF-α)。另一方面,这些细胞分泌炎症介质,启动血管生成,从而促进肿瘤的生长和发展。中性粒细胞可以帮助肿瘤细胞的免疫监视通过细胞外陷阱的形成(69年)。低氧诱导乳酸酸中毒帮助动员中性粒细胞向碰头。Khati-Massalha et al .,提出一个模型来描述的中性粒细胞从骨髓动员对脂多糖(LPS)乳酸在炎症的小鼠模型。他们观察到中性粒细胞动员骨髓中显著增加反应有限合伙人注入。LPS作用于toll样受体出现在中性粒细胞刺激糖酵解和提高乳酸生产和分泌MCT-4受体。在内皮细胞分泌乳酸GPR81受体结合,减少表面VE-cadherin水平,导致更高的骨髓内皮细胞通透性中性粒细胞(70年)。必须使用相同的机制由乳酸在缺氧肿瘤提高渗透率和中性粒细胞的浸润时间。

最近,邓小平和他的同事在他们的研究中对肝癌细胞,中性粒细胞的报道时间的固体肿瘤抑制T细胞的细胞毒性。乳酸的时间进入中性粒细胞通过MCT-1运输车和提高死亡配体PD-L1的表达通过激活NFkβ/ cox - 2通路。研究还报道,PD-L1表达中性粒细胞可以减少选择性cyclooxygenase-2 (cox - 2)抑制剂塞来昔布。此外,塞来昔布和lenvatinib强化其在肝癌的抗血管生成作用(71年)。然而,它可能是有利于减少PD-L1表达中性粒细胞在时间的水平。评估PD-L1抑制的影响,冈等人在实验动物注射诱导移行细胞癌MB49鼠移行细胞癌症细胞系和评估肿瘤形态学与苏木精和伊红染色和免疫组织化学。动物仅PD-L1抗体治疗,结合1-palitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl-rac-glycerol(难)。这项研究的结果表明,中性粒细胞浸润肿瘤组织的数量明显下降的难陀,PD-L1 antibody-treated组织和细胞毒性t细胞细胞的人口大幅增加(72年)。这项研究清楚地验证PD-L1在免疫抑制的作用及其在固体肿瘤缺氧与乳酸酸中毒。我们可以假设相同条件下的缺氧的乳腺癌症的过度积累乳酸也报道时差的乳腺肿瘤。

戈特弗里德等人先前报道,乳酸引起进一步分化的单核细胞为肿瘤树突状细胞(TADCs)。他们生成的多细胞肿瘤(mct)使用各种肿瘤细胞系和球状体培养单核细胞在粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)和il - 4。他们观察到单核细胞渗透mct和分化成TADCs。他们得出的结论是,外部资源可以调节单核细胞表型。此外,黑色素瘤细胞和前列腺癌MCTSs被乳酸培养。他们观察到DCs相似的表型TADCs (73年)。

自适应免疫系统CD8 + T细胞(细胞毒性T细胞)也变得不活跃的酸性介质中缺氧肿瘤。费舍尔等人收集了患者的血清样本恶性肿瘤如乳腺癌、胃癌、肺癌。测定血清乳酸水平与细胞毒性t细胞个体样本和相关活动。这个分析的结果表明,T细胞和细胞因子的生产活动,如干扰素-γ(IF-γ)),在酸性时间明显减少。T细胞依赖糖酵解,产生的乳酸通过MCT-1出口运输;然而,乳酸酸中毒的肿瘤缺氧引起的抑制MCT-1从而吸积T细胞的乳酸,因此他们的失活(74年)。乳酸也会造成抑制的CD8 + T细胞间接TGF-β的诱导表达。顾等人报道,乳酸在时间调节的表达TGF-β有助于抑制免疫通过t调节细胞(75年)。此外,甘德森等人说明TGF-β的作用抑制通过CXCR3 CD8 + T细胞的活化。在他们的实验中转基因小鼠肿瘤细胞系,他们观察到TGB-βreceptor-knockout老鼠表现出更高的CXCR3和CD8 + T细胞比TGF-β受体阳性肿瘤浸润细胞。总结,得出的结论是,酸中毒诱导转化生长因子表达这种抑制CXCR3表达式的CD8 + T细胞,从而激活时间(76年)。这些结果清楚地表明,乳酸能抑制CD8 + T细胞。

自然杀伤(NK)细胞也破坏损坏,感染,和癌细胞。通过执行这个动作NK受体。所有的细胞都没有主要组织相容性一班(MHC-1)的表面被认可和被杀的。NK细胞释放胞质颗粒含有granzyme和穿孔素诱导细胞溶菌作用在外国细胞(77年,78年)。大量研究报道,肿瘤细胞显示MHC-1水平下降导致失活的NK细胞(79年)。乳酸导致NK细胞的细胞凋亡减少细胞内的pH值导致线粒体功能障碍,因此程序性细胞死亡。合成和分泌的乳酸也块IFN-γ和interleukin-1 NKT细胞(il - 1)的时间(41)。

Husaain et al .,研究了乳酸MDSCs和NK细胞功能的影响在一个同源的Pan02小鼠胰腺癌模型。考虑到LDH-A负责葡萄糖转化为乳酸,LDH-A-deficient Pan02(胰腺癌细胞株)肿瘤细胞由一个可拆卸的过程使用慢病毒载体介导的发夹RNA和注入C57BL / 6小鼠。他们观察相比,C57/6小鼠肿瘤小于Pan02治疗老鼠。此外,他们指出MDSCs数量的减少和脾脏NK细胞的LDH-A gene-deficient老鼠。在体外外源性补充乳酸增加MDSC的频率一代从小鼠骨髓gm - csf和白介素(il - 6)。在体外预处理的NK细胞乳酸阻碍他们在人类和小鼠的细胞毒性。结果还显示减少的表达穿孔素,granzymes, NKp46 NK细胞的蛋白质。此外,他们指出,老鼠少开发肿瘤时得到生酮饮食。这项研究清楚地表明乳酸MDSCs和NK细胞的免疫抑制作用(80年)。Serganova等人首次报道,LDH-A抑制调节肿瘤免疫反应。他们还指出HIF-1表达降低,己糖激酶1和2,VEGF在LDH-A击倒的老鼠。再次,本研究建立了一个清晰的关系缺氧,LDH-A和肿瘤免疫(81年)。

7所示。乳酸在抵抗化疗和放疗的发展

乳酸是目前公认的主要oncometabolite帮助癌细胞对化疗产生抗药性。各种研究报道乳酸引起的获得性耐药。乳酸酸中毒的时间可以激活各种受体为抵抗化疗的发展作出贡献。尽管c-MET受体酪氨酸激酶(RTK)起着至关重要的作用在适当的正常细胞的生长和发育,异常的激活可以维持肿瘤生长和新陈代谢(82年)。最近,阿等人是第一个报告,乳酸的时间帮助癌细胞获取和开发抗靶向治疗。根据作者、持续和长期治疗达到或表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂引起的过度生产的乳酸通过MCT4 CAF运输车。乳酸在CAF激活NF-κB增强肝细胞生长因子(HGF)的转录。先前的研究已经报道,HGF阻止癌细胞和正常细胞凋亡诱导各种刺激(83年)。分泌到时间时,HGF结合受体在肿瘤细胞和克服受体酪氨酸激酶抑制剂的抑制效果(TKIs),如舒尼替(84年)。

Govon等人进行的另一项研究证明,发现乳酸的resistance-imparting行为顺铂治疗在癌症细胞系。他们选择了一个细胞的增长潜力lactate-containing培养基,同时用顺铂治疗它。众所周知,顺铂是一种铂化合物在肿瘤细胞DNA破坏潜力。这项研究的结果显示,细胞生长在乳酸中有一个非常低的对顺铂治疗的影响。顺铂的功效是lactate-supplemented细胞显著减少。此外,细胞乳酸处理表现出减少DNA损伤和增加DNA修复基因的水平。他们报告说,乳酸可以传授抵抗化疗药物(85年)。

公园等,研究了乳酸的影响在乳腺癌细胞系和报道,一些癌症细胞可以停止使用葡萄糖和乳酸开始利用作为一个能源基质,PI3K / mTOR产生了耐药性。此外,他们报告说,oestrogen-related受体α(ERR-α)调节多种基因的表达在乳酸利用和吸收。值得注意的是,PI3K / mTOR通路的抑制剂的功效大大增加在体外和在活的有机体内当使用ERRα拮抗剂(86年)。

在另一项研究由气盾et al .,依托泊苷政府间接加剧了ROS生产重组葡萄糖代谢和增强NSC-LCs乳酸合成。合成乳酸酸中毒抵抗癌细胞通过提高多个resistance-associated upregulation蛋白1 (MRP-1),一个AT-binding磁带(ABC)转运蛋白。MRP-1充当药物外排泵在癌细胞及其表达增加许多类型的指导下乳酸酸中毒(87年)。

瞿乳酸等人在他们的研究报道,增强抵抗铂在结直肠癌(CRC)患者合并感染假丝酵母tropicalis (c . tropicalis)。他们感应CRC癌通过结直肠癌细胞系SW480的异种移植小鼠和验证他们的发现使用各种参数如细胞凋亡、免疫组织化学和免疫印迹。这项研究的结果显示,肿瘤负担大幅增加实验动物治疗铂和感染c . tropicalis。此外,他们报告说,乳酸显著改变错配修复(MMR)蛋白质的表达MSH1和MSH2通过激活GPR81-cAMP-PKA-CREB轴(88年)。莱斯利·阿马拉尔等人在同一个方向,也报道,乳酸传授抵抗化疗药物。他们培养酿酒酵母(酵母)BY4741细胞系中存在和缺乏葡萄糖和乳酸,用顺铂和治疗。经过180分钟的接触到各自的治疗,他们观察到对顺铂的敏感性降低乳酸的存在。此外,免疫印迹结果显示更高的磷酸化的Rad4p乳酸medium-cultured细胞,尽管没有改变观察组蛋白乙酰化作用(89年)。此前报道称,Rad4p (DNA修复蛋白,属于着色性干皮病的家庭)的核苷酸切除修复具有重要作用(90年)。了解乳酸的作用在肿瘤细胞的基因表达,Govoni等人选择了一个癌症细胞系生长的glucose-deprived条件下,和乳酸酸中毒的效果评估能损伤dna顺铂的潜力。他们观察到的低疗效顺铂在lactate-exposed细胞是由于增强DNA重组和DNA修复基因的upregulation。他们确定了各种lactate-treated细胞系的基因参与错配修复和核苷酸切除途径和恢复cisplatin-induced DNA损伤(85年)。

小平等人收集的样本与非小细胞肺癌患者接受顺铂治疗,用免疫组织化学和RT-qPCR分析他们。结果表明,较高的骨桥蛋白(OPN)表达的蛋白质直接导致LDHA表达式。高LDHA表达式进一步增强了乳酸酸中毒,传授耐顺铂治疗。相同的相关性、乳酸和耐顺铂被确认通过在体外研究在SK-MES-1和A549细胞株(91年)。本研究建立了一个新的OPN和乳酸酸中毒和阻力之间的关系。OPN在恶性肿瘤中起着至关重要的作用(92年)。

这些研究清楚地表明,乳酸有着至关重要的作用在肿瘤细胞耐药性的出现。它利用各种分子通路在肿瘤细胞诱导阻力。当肿瘤细胞治疗与化疗药物如顺铂或酪氨酸激酶抑制剂,他们最初反应良好,这表明它们非耐。然而,化疗药物部队连续折磨的癌细胞发展机制抵消药物反应。非肿瘤细胞显示细胞质的OPN水平增加,移植LDH表达式。过度的LDH提高氧化葡萄糖乳酸由MCT4注入的时间。乳酸的时间吸收邻近的癌细胞和CAF通过MCT1。乳酸在CAF,增强NF-κB作用于DNA,移植胶质瘤细胞因子的合成和分泌作用于满足受体,使酪氨酸激酶受体对酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替和使癌细胞抵制TKIs。乳酸直接从时间进入通过GPR81和提高错配修复基因的表达,如MSH1和MSH2 GPR81-cAMP-PKA-CREB轴。乳酸进入MCT1作用于DNA和增强的表达多个电阻transporter-I (MRT1)这对顺铂作为射流泵。顺铂曝光增强ERRα表达式,它允许癌细胞在三羧酸循环中乳酸氧化代替葡萄糖。乳酸的磷酸化增强Rad4P,这有助于修复DNA损伤由顺铂或活性氧引起的。Rad4P属于着色性干皮病c组的核苷酸切除修复family-participate (图3)。磷酸化Rad4P进行破坏癌细胞的DNA的修复治疗化疗药物顺铂。这就是乳酸酸中毒使癌细胞对化疗药物不敏感。医生可以通过合并施打提高化疗的疗效HGF和Rad4P的抑制剂。

8。癌症细胞的脂质重组

8.1。缺氧诱导肿瘤细胞中脂滴堆积

最近的研究指出,乳酸是主要oncometabolite必不可少的糖酵解的连续运行和氧化磷酸化和作为生物合成的前体过程在癌症细胞(93年)。乳酸也已报道基因表达与调控中发挥重要作用,分区能源基质和细胞氧化还原内稳态的调节。虽然已经有很多报道关于乳酸的作用在糖酵解代谢重编程,耐药性,免疫抑制,和侵袭性,一直很少关注它在脂质重组中的作用。最近的研究报道,乳酸重组脂质代谢在癌症细胞(94年)。作为快速分裂的脂质是不可或缺的癌细胞形成他们的质膜以及其他细胞细胞器(95年)。脂肪酸所需大量新生癌细胞膜不能独自完成新创脂肪酸合成途径(96年)。癌细胞利用乳酸产生更多的脂肪酸。此外,不同的研究也有报道称,在固体肿瘤缺氧诱导的脂滴的形成可用于能源生产过程中氧的可用性(97年)。然而,精确的肿瘤细胞的机制使用lacate脂肪酸合成仍然是未知的。

然而,最近的研究已经证实,在脂质重组乳酸的作用。Corbet等人报道,肿瘤酸中毒癌细胞支持脂质氧化和合成乳酸酸中毒。这项研究的结果也证明,通过β-oxidation acetyl-co-A派生脂肪酸不仅燃料克雷布斯循环也检查在线粒体ROS生产。此外,造成acetyl-co-Aβ-oxidation铅non-enzymatic hyperacetylation线粒体complex-I。总的来说,它是假定脂肪酸氧化和合成与此同时发生在癌细胞在酸性环境中启用了sirtuin-mediated组蛋白脱乙酰作用和乙酰辅酶a羧化酶2 (ACC2)(差别连续对这些98年)。皮埃尔Sonveaux在他们的研究报告说,时间是异构对氧气和营养的可用性。细胞在血管附近有足够的营养和氧气的可用性,而位于中间和边缘的肿瘤缺乏氧气;因此,他们被称为肿瘤细胞缺氧。缺氧癌细胞代谢葡萄糖只有通过糖酵解,导致过量的乳酸的积累,这是注入的细胞外环境,使海水变得更酸。一般来说,正常的细胞凋亡在氧气和营养不足。癌细胞是不朽的,不启动程序性细胞死亡,但开发一种与常氧代谢共生癌细胞(OXOPHOS细胞)。乳酸产生缺氧恶性肿瘤细胞由OXOPHOS细胞利用,进一步用于柠檬酸循环。同时,OXOPHOS停止使用葡萄糖(Warburg效应),这是保留在缺氧癌症细胞(99年)。另一项研究中报道的角色低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL),但不是乳酸,在乳腺癌的进展。当MCF7和mdb - mb - 231细胞与低密度脂蛋白VLDL、补充乳腺癌细胞的血管生成启动。虽然这项研究并没有显示任何乳酸和脂肪酸合成之间的联系,它证明了快速分裂癌细胞可以循环脂蛋白来完成其脂肪酸需求,无论原料用于合成这些脂肪酸(One hundred.)。沈等人报道的角色HIF-1α在低密度脂蛋白VLDL受体(VLDLR)监管。HepG2 MCF7上在他们的研究中,海拉细胞,低密度脂蛋白VLDL水平调节,当缺氧下培养。的基因mRNA表达VLDLR的价格相比显著增加细胞培养normoxia之下。此外,他们证实了一个操作的存在缺氧反应基因相邻元素()一定是VLDLR基因/ + 405外显子1使用双荧光素酶和染色质免疫沉淀反应化验。的一定是VLDLR HIF-1α响应。此外,击倒HIF-1αand VLDLR减脂质积累的基因在培养细胞,表明之间的直接联系HIF-1α和低密度脂蛋白VLDL (101年)。Sundelin等人发现VLDLR超表达在人类和小鼠心肌细胞在缺氧条件下导致有害的脂质积累。后彻底映射50-flanking地区VLDLR启动子基因,他们声称hypoxia-mediated VLDLR增加蛋白表达依赖于162年到158年之间的礼物一定是bp翻译网站。本研究前面描述的假设拒绝PPARc和SP1绑定网站VLDLR不参与低氧诱导的启动子区域的监管VLDLR表达式(102年)。

此前,Kodndo et al .,发现缺氧和营养匮乏在恶性肿瘤中发挥关键作用。然而,低氧诱导细胞外的角色pH值(检)在脂质生物合成尚未完全阐明。他研究胰腺癌细胞系(PANC-1和ASPC-1)清楚地记录肿瘤酸中毒脂生物合成的作用。减少了板式换热器的外部环境激活固醇调节元件结合protein-2 (SREBP2)从内质网发布,并结合甾醇响应元素原子核。这导致激活各种脂肪酸合成相关基因(103年)。

在上面的文本中,我们已经讨论了研究Corbet et al .,报告的影响癌症肿瘤酸中毒发展通过提高脂滴的形成。他们发现,酸性pH鼓励自分泌TGF-β信号,这间接提高脂滴的形成(LD)和进一步帮助发展中anoikic阻力,从而参与EMT过程。此外,TGF-β2激活促进epithelial-to-mesenchymal过渡和脂质代谢。此外,它刺激PKC-zeta-mediated易位CD36的进一步增强脂肪酸吸收,要么以甘油三酯的形式存储在LD或利用氧化生成ATP。研究还称,可以预防远处转移抑制脂肪酸的动员LD (55)。

Bensad et al .,报道,缺氧癌细胞激活各种基因直接和间接地提高脂质合成和储存。进一步研究结果报道,HIF-1α诱发摩门教的吸积缺氧癌细胞。这些LD富含甘油三酯(TGs)降解释放的脂肪酸和由β-oxidation在线粒体ATP生产使用,也可以用于构建快速增殖的癌细胞的细胞膜。摩门教的形成和缺氧之间的联系建立了基于超表达的几个表面蛋白位于摩门教的膜。低氧实验研究(HIG2),脂肪differentiation-related蛋白质(ADRP)和Perilipin-3 (TIP47)构成摩门教的表面。其中,HIG2和ADRRP主要是由组织缺氧。角色FABP2/3和ADRP观察选择性吸收的长链脂肪酸增加缺氧癌细胞(97年)。

基于上述结果,我们提出在癌细胞转移葡萄糖代谢缺氧只有通过糖酵解。因此,过量的乳酸积累在癌症细胞和分泌到细胞外的时间。质子浓度的增加时间刺激的质子吸收附近的癌细胞,导致增加了这些细胞的酸中毒。减少酸中毒进一步刺激SREBP-1c出现在内质网和把原子核,它激活基因对脂肪酸合成是不可或缺的。它也表明,过量的葡萄糖补充在癌症细胞可以诱导脂滴的积累(LD)癌细胞。Tirinato et al .,正常工作时和结肠直肠癌干细胞(CR-CRC),发现多余的葡萄糖诱导LD和癌症细胞的活性氧产量。多余的葡萄糖转化为棕榈酸酯进一步转化为甘油三酯和胆固醇和最后封装到摩门教。TG和胆固醇从LD用于能源生产(104年)。

Fabienne等人获得肿瘤标本胰腺癌患者了解乳酸的作用,低密度脂蛋白受体(LDLR)的表达。他们观察到LDLR表达式胰腺癌患者增加了许多倍。这些结果进一步支持,LDLR的表达越高说明恶性细胞新陈代谢活跃,渴望合成胆固醇。这进一步增加复发的风险。本研究不仅报道胆固醇的作用在癌症的发展过程中,但也指出小说治疗药物的合成和设计针对LDLR receptor-inactivating酶可能是一个新方法胰脏癌的治疗和管理(105年)。研究也公布了胆固醇在癌症的发展过程中起到了很大的作用。

之后,许多研究人员致力于证明这个假设。辛格等人与MNU诱导乳腺癌DMBA(7 - 12苯并蒽)和血清代谢组学的实验动物使用核磁共振(NMR)分析。大扰动观察血清代谢物在毒物对待动物。总的来说,这项研究的结论是,缺氧癌症细胞重新编程糖酵解途径提高乳酸生产(106年,107年)。有趣的是,较高的脂质(多不饱和脂肪酸)也被观察到在同一个动物乳酸水平增加。增强表达HIF-1αSREBP-1c,脂肪酸合成酶(FASN)指出,增加乳酸酸中毒(106年)。最近,南等人报道,glucose-deprived神经胶质瘤干细胞(GSC)克雷布斯循环利用乳酸的生成三磷酸鸟苷。它也被报道,胆碱、磷脂和脂肪酸合成乳酸补充glucose-deprived癌细胞增加很多倍。此外,肿瘤细胞表现出增强的侵犯和转移后乳酸消费(108年)。这项研究清楚地表明,肿瘤细胞对脂肪酸合成乳酸可以重用。设计师小金等人观察到相同的现象在胶质和神经细胞。在压力条件下,胶质细胞利用葡萄糖转化为乳酸,抽出细胞外被通过特定神经元细胞转运蛋白和代谢回到pyruvate-citrate,以便它可以用于脂肪酸合成。多余的脂肪酸不利用这些细胞,但出口通过载脂蛋白(载脂蛋白e / D)和后存储在摩门教的形式转化为TG和胆固醇。在压力条件下,胶质细胞和神经元细胞代谢共生发展来减少ROS的效果,因为过多的活性氧可以导致中枢神经系统神经变性疾病,如阿尔茨海默病(109年)。

8.2。乳酸的作用导致肿瘤细胞脂质重组

理解在癌症细胞脂质重组,我们必须坐在肿瘤微环境,密切观察代谢变化在固体肿瘤在分子水平上。此外,时间在较小的肿瘤比是不同的。首先,我们将了解小肿瘤的肿瘤微环境。当一个细胞从正常到恶性的转变,它坐落在血管附近,和所有的肿瘤细胞起源于这些癌细胞获得充足的营养和氧气。尽管所有癌细胞的肿瘤环境能够新陈代谢葡萄糖通过糖酵解和OXPHOS,他们更喜欢通过糖酵解代谢葡萄糖(Warburg效应)。因此,过量的乳酸积累在肿瘤细胞,通过MCT-4外倾倒时间),从地方立即循环液冲走了。这代谢可塑性,是由癌细胞,用于构建生物量是必要的。快速的癌细胞需要复制,这就需要核糖糖的主要代谢物。因为核糖和其他糖只是由磷酸戊糖途径(PPP),糖酵解是强制性的购买力平价连续运行。第二个最重要的要求是脂肪酸。 Fast running glycolysis yields extra pyruvate which in part is converted into acetyl-CoA and converted into citrate which is further utilised in fatty acid synthesis. Thus, palmitic acid is further converted into monounsaturated fatty acids (MUFA) and polyunsaturated fatty acids (PUFA). These are further altered to form membrane phospholipids, such as phosphatidylcholine, phosphatidylinositol, and sphingolipids, which are used in the construction of plasma membranes of proliferating cancer cells. This is how glycolysis is reprogrammed to enhance lipid synthesis in cancer cells when the tumours are small.

现在,考虑固体肿瘤缺氧的身上。与较小的肿瘤,肿瘤微环境在较大的不同,一些肿瘤细胞附近血管获得足够数量的营养和氧气;因此,他们被称为OXPHOS细胞。一些细胞位于遥远的区域边缘的肿瘤和接收足够的营养或氧气;因此,他们被称为缺氧癌细胞。此外,还有第三类细胞位于OXPHOS和缺氧的癌细胞,接收部分的营养和氧气,并因此被称为中度缺氧癌细胞。缺氧癌细胞代谢共生发展维持营养和缺氧的环境。OXPHOS细胞不使用葡萄糖,OXPHOS小肿瘤细胞不同,但他们延缓糖酵解。葡萄糖然后运到癌细胞严重缺氧。严重缺氧癌细胞只能通过糖酵解代谢葡萄糖,从而产生过量的乳酸立即出口时间,减少其pH值从7.4到6.8。 Continuously exported lactate flows towards OXPHOS cells and is taken up by these cells through the MCT-1 transporter. OXPHOS cells convert lactate back into pyruvate which is then utilised in the Krebs cycle. This phenomenon is known as the reverse Warburg effect (RWE). Lactate-derived pyruvate is further utilised for ATP production by the electron transport system. This also fuels the fatty acid synthesis pathway. The excess citrate produced is then converted into palmitate which is further modified into complex lipids such as triglycerides and cholesterol. Cholesterol is further utilised in the biosynthesis of signalling molecules, hormones, and cell membrane lipids such as phosphatidylinositol, phosphocholine, and sphingolipids. Fatty acids converted into LDL/VLDL are transported towards the hypoxic cancer cells and accumulated in the form of LDs (110年)。

从上面的讨论我们可以得出结论,癌细胞在时间开发一个合成和利用脂肪酸代谢的共生关系。严重缺氧的癌细胞中提取能量只能从糖酵解(高依赖葡萄糖),因此产生和分泌过量的乳酸的时间。从时间流向常氧乳酸癌细胞(低依赖葡萄糖)和柠檬酸循环利用后被转换回丙酮酸。乳酸柠檬酸也利用派生而来新创脂肪酸合成。在这些细胞,简单的脂肪酸也转化为复杂的多不饱和脂肪酸(欧米伽)。欧米伽和甘油三酯进一步转化为胆固醇和其它结构脂质。由于严重缺氧癌细胞无法使复杂的脂质,这些细胞的复杂的脂质由常氧癌细胞。连续积累如果缺氧癌症细胞中脂类存储在摩门教的形式。缺氧癌细胞可以利用FAs存储在像在缺氧re-oxygenationβ-oxidation来满足高能源需求快速增长阶段(图4)。

9。结论

肿瘤细胞与营养和氧气斗争作为肿瘤大小增加到一个合理的大小(3)。乳酸分泌缺氧癌细胞启动血管新生,严重缺氧癌细胞提高合成和分泌VEGF的作用于上皮细胞出现在附近的血管。绑定的VEGF ECs导致他们分化成茎ECs和提示ECs (111年)。乳酸的时间也被TAM,它激活HIF-1进入细胞核TAM和激活各种基因参与血管生成。TAM分泌VEGF和TNF-α绑定到的EC细胞,提高其扩散。MMP TAM充当tissue-digesting酶分泌,创建容器空间的形成(112年)。乳酸分泌也从缺氧癌细胞进入茎ECs,增强Gas6的表达,VEGF, Ang-1,引发,按照各自的受体存在于茎细胞自分泌机制,激活Myc,周期蛋白d1基因和随后在茎ECs诱导细胞分裂。提示ECs还分泌Dll4配体,进一步提高了茎扩散ECs Notch信号通路。Lactate-mediated固体肿瘤的血管生成可以被设计VEGF, Dll4 Gas6,引发,Ang-1抑制剂(113年)。

肿瘤细胞利用乳酸发起EMT。乳酸增强TGF-β2表达式,它激活CAD和VIM基因表达。的抑制剂TGF-β2、CAD和VIM可以预防侵袭性。EMT可以进一步被抑制LCFA吸收使用转运体-受体阻滞药(95年,114年)。

保护自己免受化疗药物,肿瘤细胞产生耐药性,使用乳酸作为中介。抗乳酸可以废除通过设计提高胶质瘤细胞因子疗法对胶质瘤细胞因子。MRT-1抑制剂可以防止药物靶细胞,使它们对化疗敏感。药物预防Rad4p磷酸化和抵销MSH1 MSH2可以克服耐药性通过干扰DNA修复机制。乳酸ERR-α拮抗剂停止利用线粒体的能源生产。

癌细胞是自给自足的履行脂肪酸的需求。代谢OXPHOS之间的共生关系,中度缺氧,严重缺氧癌细胞有助于促进恶劣的环境。葡萄糖被严重低氧利用癌细胞和快速发酵成乳酸。乳酸是注入肿瘤环境和进入OXPHOS中度缺氧癌细胞。乳酸是由OXPHOS和适度利用缺氧癌细胞燃料脂肪酸合成和三羧酸循环。脂肪酸由缺氧和中度缺氧癌细胞膜脂质合成的进一步修改。脂肪酸也可以用于血管新生和入侵。脂肪酸合成的抑制剂也有利于癌症治疗。脂肪酸合成抑制剂如β-抑制剂(他汀类药物),可以改变用途以及其他抗癌药物。

作者的贡献

LS和LN,执行主要的写作工作,设计了图形插图机制。马SM、SR、广告和校对的手稿。女士和MC构思,进行最后的校对和准备最后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

本研究支持的一个分析格兰特(分析/ 2021/000735)的科学与工程研究委员会(塞尔维亚)。

确认

我们感激学院制药和人口卫生信息学,说大学,印度的德拉敦,大学医药科学研究所,Kurukshetra大学Kurukshetra,印度和制药科学系的,阿萨姆邦大学Silchar执行工作。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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