原始研究的文章

前面。肿瘤防治杂志。,15December 2022
秒。癌症遗传学
卷12 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.929240

autophagy-related长非编码RNA预后模型和相关免疫研究女性乳腺癌

嘉陈 ^1、2,

Xinrong李^1、2,

Shuixin严^1、2,

Jiadi李^1、2,

周宇新 ^1、2,

Minhua吴 ¹,

金华市叮 ¹,

Jiahui杨¹,

杰出的人民币¹,

你们朱¹和

Weizhu吴 ^{1 *}

¹甲状腺和乳房手术,Lihuili附属医院、宁波大学、宁波、中国
²医学院、宁波大学、宁波,中国

作品简介:乳腺癌(BRCA)是全球女性最常见的恶性肿瘤。这是被广泛接受的,自噬与肿瘤免疫微环境中扮演重要角色BRCA的生物过程。长非编码rna (lncRNAs),作为重要的调节分子,参与BRCA的发生和发展。本研究的目的是评估预后的BRCA通过构造一个autophagy-related lncRNA (ARlncRNA)预后模型和BRCA提供个性化指导治疗。

方法:的临床数据和转录组数据BRCA患者获得从癌症基因组图谱数据库(TCGA),和autophagy-related基因得到从人类自噬数据库(HADb)。ARlncRNAs被进行co -表达分析确定。进行了单变量和多变量Cox回归分析构建一个ARlncRNA预后模型。kaplan meier生存的预后模型评估分析,绘制风险曲线,独立预后分析、临床相关分析和绘制ROC曲线。最后,预后的肿瘤免疫微环境模型进行了研究。

结果:10 ARlncRNAs (AC090912.1、LINC01871 AL358472.3、AL122010.1 SEMA3B-AS1, BAIAP2-DT, MAPT-AS1, DNAH10OS, AC015819.1 AC090198.1)包括在模型中。kaplan meier生存预后模型的分析表明,低风险组的总生存期(OS)明显优于高危组(p < 0.001)。多变量Cox回归分析表明,预测模型是一个独立的预后因素BRCA (HR = 1.788, CI = 1.534 - -2.084, p < 0.001)。中华民国的1 - 3年期和5年期的生存预后模型的显示,AUC值> 0.7,值为0.779,0.746,和0.731,分别。此外,基因集富集分析(GSEA)指出,一些肿瘤通路被浓缩在高危人群,而几个免疫-相关途径丰富低风险组中。低风险组的患者有更高的免疫分数和他们的免疫细胞和免疫途径更活跃。低风险组的患者有更高的PD-1 CTLA-4水平和获得更多受益于免疫抑制剂检查站(艾多酷)治疗。

讨论:ARlncRNA预后模型显示出良好的性能在预测患者的预后BRCA和具有重要意义,指导患者的个性化治疗。

1介绍

乳腺癌(BRCA)是最常见的恶性肿瘤和女性癌症死亡的最常见原因。根据现有资料,BRCA发病率和死亡率的增加在缺乏资源的国家(1)。目前,BRCA治疗仍然是手术的基础上,结合其他辅助治疗,如化疗、放疗、免疫治疗、内分泌治疗和靶向治疗(2- - - - - -5)。某些类型的BRCA,尤其是三阴乳腺癌(TNBC),预后不良(5)。因此,可以预测BRCA的预后的标志物,建立预测模型,寻找新的治疗网站被认为是高的临床重要性。

长非编码rna (lncRNAs)被定义为一系列的非编码rna含有超过200基地不编码蛋白质的功能(6),具有重要的生物功能。有些lncRNAs异常表达在肿瘤组织,和他们的异常表达与肿瘤发生密切相关,转移,肿瘤阶段,和存活率。例如,lncRNAsPCA3,PCGEM1,PCAT-1前列腺癌中高度表达,表达水平的KIAA0125负相关与急性髓系白血病(AML)的预后(7)。的表达PVT1在胃癌显著增加,而ZFAS1显示了相反的模式(8)。这些观察结果揭示了潜在的寻找目标的诊断、治疗和预后的癌症(9,10)。

自噬是一种生理过程,通过溶酶体降解回收的物质来维持细胞内稳态(11,12)。autophagy-related突变基因与多种疾病相关(13)。Upregulation自噬可以促进发生、发展和药物抵抗癌症的(14,15)。一系列的研究证实自噬起着至关重要的作用在生物行为的BRCA (16)。此外,自噬与肿瘤免疫微环境之间的相关性(身上)已经在一些研究报道。例如,郭et al。(17)发现,自噬可以调节肿瘤相关巨噬细胞(tam)时间,从而影响癌症恶化。江et al。(18)发现,自噬在三个方面,建立了与时间建议它将改善免疫疗法通过调节自噬的有效性。在这项研究中,我们建立一个预测模型基于10的BRCA autophagy-related lncRNAs (ARlncRNAs)。此外,我们分析了不同时间在高/低风险组和评估的有效性免疫抑制剂检查站(艾多酷)两组;所示的技术路线图1。本研究结果提供了新的指导BRCA的个性化治疗。

图1

图1建设的流程图ARlncRNAs在乳腺癌的预后模式。

2方法和材料

2.1数据采集和处理

患者的临床资料和转录组数据BRCA获得来自癌症基因组图谱数据库(TCGA,https://cancergenome.nih.gov/),autophagy-related基因从人类自噬数据库(HADb,获得http://www.autophagy.lu/)。lncRNAs和mRNA的表达矩阵从转录组数据,提取和autophagy-related基因表达矩阵的矩阵mRNA的表达。最后,ARlncRNAs被确定通过建设一个autophagy-related mRNA-lncRNA co-expression网络使用皮尔逊相关分析按照下列标准:| |相关系数> 0.3,p < 0.001,使用limma包(19)。在这项研究中,1041名妇女患有乳腺癌的临床资料进行了分析,和862名患者包括后续的数据分析。

2.2施工的预后模型

我们执行kaplan meier生存分析结合单变量Cox分析;显著相关的关键ARlncRNAs总生存期(OS)和他们的表达水平在每个样本BRCA筛选,根据标准的考克斯log-rank p < 0.05和p < 0.05,分别。

kaplan meier方法被用来估计死亡的存活率在所有时间点。由以下公式计算存活率。

年代 u r v 我 v 一个 l r 一个 t e = p_{1} * p_{2} * p_{3} * \dots * p_{我}

即存活率在特定的时间等于节点的生存概率的乘积,每个死亡事件发生之前。

所选ARlncRNAs接受了多变量Cox回归分析和优化根据Akaike信息准则(AIC = 1531 .72点)来构造最优风险评分通过运行生存预后模型R包。最后,每个病人的风险评分BRCA收购使用以下公式。

R 我 年代 k 年代 c o r e = \sum_{我 = 1}^{10} c o e f (l n c R N 一个 我) * e x p r (l n c R N 一个 我)

在系数(lncRNAi)代表相应的回归系数ARlncRNA与生存,和expr (lncRNAi)代表ARlncRNA的表达式。BRCA TCGA的患者被分成不同的组根据他们的平均风险评分。

2.3评估预后模型

kaplan meier(公里)生存分析比较不同级别之间的操作系统执行ARlncRNAs表达预测模型和操作系统之间的不同的高危人群,使用R生存方案。此外,根据每个病人的风险评分,生存状态和10 ARlncRNAs的表达水平在预测模型中,箱线图,风险曲线,生存状态散点图,分别和风险地图生成热。确认是否预后风险模型BRCA患者是一个独立的危险因素,进行了单变量和多变量Cox回归分析,森林地图生成。确认风险之间的相关性分数和临床病理的特点,我们分裂的年龄阶段,T(肿瘤),M(转移)和N(节点)分成两组,进行T评估之间是否有显著差异的风险分数以上组。此外,我们画了一个接受者操作特征(ROC)曲线并计算曲线下的面积(AUC)使用survivalROC包比较预后风险模型之间的预测价值,年龄阶段,TNM地位。

2.4基因集富集分析预测模型

识别差异表达基因不同风险之间的团体,我们使用了limma包进行差异表达分析,与日志褶皱变化(FC) > 1和错误发现frate(罗斯福)< 0.05为筛选标准。基因本体论(去)功能富集分析是用来确定最有可能去条款相关的差异表达基因和确定的浓缩程度差异表达基因功能表型(p < 0.05)。此外,京都基因和基因组的百科全书(KEGG)通路富集分析是由使用基因集富集分析(GSEA) 4.1.0软件(p < 0.05和< 0.25)。与此同时,我们执行和KEGG富集分析autophagy-related基因(ARGs)中的10 ARlncRNAs这个模型。

2.5肿瘤免疫微环境之间的相关性和预测模型

探索内容的差异之间的免疫细胞和基质细胞的高/低风险组,limma和估计包R软件进行,结果是由ImmuneScore, StromalScore, ESTIMATEScore (= StromalScore + ImmuneScore)。Wilcoxon排名进行了测试和评估是否有差异ImmuneScore, StromalScore,和ESTIMATEScore在两组之间,然后,结果可视化。Single-sample GSEA (ssGSEA)进行评分的免疫相关基因在每个BRCA样品评估的几种基因的富集程度,使用limma GSVA, GSEABase包。

2.6免疫疗法的疗效评价预后模型

免疫疗法改变了各种实体肿瘤的治疗策略,和研究表明,艾多酷一些BRCA患者(治疗活动3)。程序性细胞死亡1 (PD-1)和细胞毒性t淋巴球相关蛋白4 (CTLA-4)艾多酷的目标分子;因此,微分分析PD-1和CTLA-4预后模型中的表达水平进行了使用Wilcoxon等级测试和探索是否有统计差异PD-1和CTLA-4表达水平之间的高/低风险组,生成两个盒子的情节。immunophenoscore (IPS)、数据代表BRCA患者免疫治疗的疗效,得到癌症Immunome图谱(TCIA,https://tcia.at/home)。Wilcoxon等级和测试是用来计算的不同疗效anti-PD1和anti-CTLA4疗法之间的低收入和高危人群,和三个小提琴情节生成。

3的结果

3.1识别ARlncRNAs和预后模型的建设

总共有19658 mrna转录组和14142 lncRNAs确定矩阵,TCGA下载的。有232个autophagy-related基因(补充文件1从HADb获得),和1272年ARlncRNAs被确定通过开展co-expression分析(补充文件2)。结合公里生存分析和考克斯单变量分析,35 ARlncRNAs (表1筛选)与生存相关。最终,10 ARlncRNAs (表2)通过多变量Cox回归分析,并包括在模型中。每个病人BRCA被分配到不同的组根据他们的平均风险评分。最后,上述10 ARlncRNAs及其中的mrna被用来构造co-expression网络(图2一个)和生成桑基图(图2 b)。

表1

表135 ARlncRNAs考克斯与操作系统由单变量显著相关分析结合kaplan meier生存分析。

表2

表2十ARlncRNAs包括ARlncRNA模型和回归系数和风险比率。

图2

图2监管的描述在BRCA ARlncRNAs和参数之间的关系。(一)Co-expression ARlncRNAs网络和参数使用Cytoscape创建3.8.2。(B)Co-expression ARGs ARlncRNAs和10 ARlncRNAs的预后价值。

3.2评价预测模型的预测效果10 ARlncRNAs组成

基于风险评分的中值,我们把BRCA患者分为不同的高危人群,和公里生存分析的模型显示,操作系统的低风险组明显优于高危人群(图3一,p < 0.001)。箱线图显示,患者死亡风险更高的得分比那些幸存下来(图3 b,p < 0.001)。风险曲线和生存散点图显示,患者的死亡率BRCA风险评分密切相关,和死亡率增加而增加风险评分(图3 c, D)。风险热图显示这些10 ARlncRNAs的表达水平在不同风险组(图3 e)。10的生存曲线ARlncRNAs用于构造预测模型表明,他们的表达水平与患者密切相关的操作系统(图4 j,p < 0.05)。探索预后模型可作为预后因子是否独立于其他临床特征如年龄、阶段,和TNM,单变量和多变量cox回归分析,结果表明,两个因素包括年龄(风险比(人力资源)= 1.036,可信区间(CI) = 1.021 - -1.052, p < 0.001)和风险评分(HR = 1.788, CI = 1.534 - -2.084, p < 0.001)可以作为独立的预后因素(图5 a, B)。比较预测模型的预测能力与各种临床病理的特点,中华民国的1 - 3 -,和5年生存率是生成的,和结果表明,AUC值的预测模型均> 0.7,值为0.779,0.746,和0.731,分别为(图5汉英)。此外,预后模型的AUC值最高的3年期和5年期的中华民国。这些结果表明,ARlncRNA预后模型具有良好的预测能力。所示表3老年人(> 65岁),晚期疾病患者(iii iv阶段),和患者淋巴结转移倾向于有更高的风险分数,所有的统计学意义。

图3

图3ARlncRNA模型验证的预后价值。(一)生存曲线为高和低风险组创建使用kaplan meier生存分析。(B)一箱线图显示,病人死亡的风险分数明显高于那些病人的存活。(C)基于风险的风险曲线和BRCA得分为每个病人。(D)生存的散点图基于与BRCA每个病人的生存状况。(E)表达水平的热图显示10 ARlncRNAs低收入和高危人群。

图4

图4kaplan meier生存10 ARlncRNAs包含在预后模型的分析。(j)生存曲线在BRCA 10 ARlncRNAs及其预后的价值。

图5

图5ARlncRNA模型的预测能力的评估。(A, B)单变量(一)和多元(B)Cox回归分析表明年龄和风险评分可以BRCA生存的独立预后因素。(一部)1 -(C),3 -(D),5年(E)ARlncRNA模型的AUC值> 0.7。3年期和5年期的auc最大值。

表3

表3临床特征之间的关系和风险的分数在患者BRCA ARlncRNA模型。

3.3 GSEA预后模型

KEGG通路富集分析表明,一些途径,包括细胞外基质(ECM)受体相互作用,转化生长因子β(TGF-β)信号通路,o-glycan生物合成,和肾细胞癌,是丰富的高危人群。与此同时,一些相关的几种途径,如抗原处理和表示,自然杀伤细胞介导的细胞毒性,和t细胞受体信号通路,是丰富的低风险组(图6)。去富集分析表明肿瘤的几种功能丰富的生物过程(BP),细胞组件(CC)和分子功能(MF) (图6 b)。此外,去KEGG浓缩分析的结果与10 ARlncRNAs ARGs中的显示ARGs高度浓缩在某些autophagy-related函数和途径。(补充文件3)。

图6

图6基因集富集分析。(一)KEGG通路富集分析表明几个相关的几种途径丰富低风险组中。(B)去富集分析表明几个相关的几种函数被浓缩在不同的组。

3.4肿瘤免疫微环境的预后模型

我们发现患者的ImmuneScore BRCA低风险组显著高于在高危人群(图7,p < 0.001)。ssGSEA的结果表明,在immune-cell-related基因集,激活树突状细胞(adc), B细胞、CD8 + T细胞,未成熟树突状细胞(idc),自然杀伤(NK)细胞,血浆树突细胞(髓样),辅助细胞,T-follicular辅助细胞(Tfhs), Th1细胞,Th2细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(尖)在低风险组更活跃,而巨噬细胞更活跃在高危人群(图7 b)。基因的几种途径,集临床完全缓解(CCR),检查站,细胞溶解的活动,人类白细胞抗原(HLA),促进炎症,主要组织相容性复合体(MHC)类,t细胞co-inhibition, t细胞co-stimulation更积极的低风险组的高危人群(图7 c)。

图7

图7相关性ARlncRNA模型和肿瘤免疫。(一)箱线图显示,患者在低风险组ImmuneScore更高。(B)等细胞adc的multi-boxplot透露,B细胞、CD8 + T细胞,idc, NK细胞,髓,辅助T细胞,Tfhs, Th1细胞,Th2细胞,在低风险组和尖更活跃,而巨噬细胞更活跃在高危人群。(C)multi-boxplot表明等几种途径CCR,检查站,细胞溶解的活动,HLA,炎症促进,MHC类我,t细胞co-inhibition, t细胞在低风险组co-stimulation更活跃。(D, E)箱线图表明PD-1的表达水平(D)和CTLA-4(E)在低风险组高。(F, G, H)小提琴的情节显示,不管它是否anti-PD1孤单(F),anti-CTLA4孤独(G),或两者的结合(H)在低风险组的患者,但其疗效优于高危人群。

3.5在免疫治疗预后模型的作用

PD-1和CTLA-4艾多酷的共同目标分子发挥抗肿瘤作用。我们比较PD-1的表达水平和CTLA-4之间不同的高危人群,和结果表明,PD-1的表达式(图7 d,p < 0.001)和CTLA-4 (图7 e,p < 0.001)显著高于低风险组的高危人群。这表明在低风险组的患者可能受益更多anti-PD-1和anti-CTLA-4治疗。小提琴情节暗示低风险组的治疗效果明显好于高危人群,治疗是否anti-PD-1独自一人(图7 f,p < 0.001),独自anti-CTLA-4 (图7 g,p < 0.001),或两者的结合(图7 h,p < 0.001),证实PD-1的表达水平和CTLA-4两组。

4讨论

BRCA是女性最常见的恶性肿瘤。近年来,BRCA的发病率已显示出明显的上升趋势(20.)。因此,寻找生物标志物具有重要意义和BRCA预测患者的预后。证据表明,自噬中扮演不同的角色在某些恶性肿瘤的发生和发展,从而促进肿瘤或抑制肿瘤的发生和进展,根据肿瘤的营养状况在不同的阶段和时间和其他因素的影响(21)。王et al。(22)发现exosomal mir - 1910 - 3 - p促进自噬,扩散和转移的BRCA核因子k B (NF-κB)信号通路。田et al。(23)确认magnoflorine-induced自噬改善BRCA对阿霉素的敏感性通过蛋白激酶B(一种蛋白激酶)/机械的雷帕霉素靶(mTOR)和信号通路。钟等。24)提出,脂联素、C1Q和胶原域包含(ADIPOQ) /脂联素,细胞因子,诱导自噬的能力BRCA通过活化蛋白激酶(AMPK)的激活-Unc-51与自噬激活激酶1 (ULK1)通路由丝氨酸/苏氨酸激酶11(也称为LKB1 STK11)。研究表明,autophagy-related基因(ARGs)和ARlncRNAs BRCA(的预后密切相关25,26)。与生物信息学的上升,最近有很多预后模型构建基于参数(16)和ARlncRNAs (27)和BRCA预测患者的预后。然而,我们结合ARlncRNAs预后与肿瘤免疫模型首次BRCA详细探讨两者之间的关系。因此,这个模型有可能指导BRCA患者的免疫治疗。

在这项研究中,10 ARlncRNAs与预后显著相关识别基于BRCA TCGA转录组数据和临床病理的数据在数据库和参数在HADb数据库中。ARlncRNA预后模型构造了基于这些10 ARlncRNAs。多变量cox回归分析证实,该模型可以作为一个独立的BRCA的预后因素。根据风险评分中位数,BRCA患者分为高和低风险组,和实验结果表明,在低风险组有更好的预后的高危人群。随后,风险评分、年龄阶段,T, N和M比较同时评估ARlncRNA预后模型的预测能力。AUC值表明,模型的预测能力优于其它临床病理的特点。此外,年龄阶段,T, N,和M的患者使用该模型进行评估,这表明年龄、阶段,和N与风险评分显著相关,表明该模型可能与BRCA的进展。根据这项研究,我们发现ARlncRNA BRCA临床预后模型是一种重要的生物标志物。在10 ARlncRNAs包含在模型中,七(AC090912.1,LINC01871,AL358472.3,AL122010.1,SEMA3B-AS1,BAIAP2-DT,MAPT-AS1)被认为有保护作用BRCA的预后。相比之下,三个ARlncRNAs (DNAH10OS,AC015819.1,AC090198.1)是BRCA预后的危险因素。有趣的是,六ARlncRNAs模型中,即LINC01871(27,28),AL122010.1(28),SEMA3B-AS1 (29日),BAIAP2-DT(27),MAPT-AS1(19,30.),AC090912.1(19),在各种预测模型的BRCA和已报告都是保护BRCA的生物标志物,这与本研究的结果是一致的。然而,其余的模型中,即AC015819.1,AC090198.1,DNAH10OS,AL358472.3是第一次报道,癌症,这表明大量lncRNAs尚未发现,lncRNAs有很大的潜力作为BRCA预后的生物标志物。

接下来,进一步探索潜在功能和BRCA ARlncRNA模型的途径,我们执行GSEA富集分析差异表达基因不同的高危人群。KEGG通路富集分析表明,一些通路密切相关癌症高危人群中丰富,虽然一些相关的几种途径(抗原处理和表示、natural-killer-cell-mediated细胞毒性和t细胞受体信号通路),Janus激酶(激酶)信号传感器和转录(STAT)信号通路的激活,有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路,以及血管内皮生长因子(VEGF)信号通路丰富低风险组中。最近,研究发现,JAK-STAT, MAPK和VEGF自噬信号通路密切相关。例如,比拉王储et al。(31日)发现,激活interleukin-6-dependent JAK-STAT通路调节心肌细胞的自噬,而抑制JAK-STAT通路有相反的效果。风扇等。32)确认激活的活性氧(ROS) / MAPK信号通路诱导肺癌细胞自噬。et al。(33)发现,自噬调节VEGF在间充质干细胞分泌。因此,它是合理的推测自噬发生和发展的可能影响BRCA通过上述信号通路。此外,差异表达基因功能富集分析表明在大量免疫细胞功能丰富。结果显示KEGG浓缩与10 ARlncRNAs ARGs中的分析,我们发现,ARGs浓缩在某些通路,比如一些autophagy-related途径,MAPK信号通路和神经lesion-related通路。总之,自噬和肿瘤免疫在BRCA的预后起着至关重要的作用。

最近,大量的证据表明,自噬与肿瘤免疫密切相关。例如,山本et al。(34)发现,抑制自噬增强抗肿瘤免疫活动,提高ICI胰腺癌的疗效。李等人。35)证实自噬与T-cell-mediated抗肿瘤效果和灵敏度anti-PD1 /细胞程序性死亡配体1 (PDL1) TNBC的药物。此外,它已被广泛认识到,时间可以影响癌症的发展和进展(36,37)。因此,我们探索ARlncRNA预后之间的关系模型和时间使用ssGSEA详细。我们发现大量的免疫细胞和免疫途径更活跃在低风险组,和大多数人参与自噬。例如,丁et al。(38)发现β-glucan诱发直流自噬,这是有利于他们的成熟。他et al。(39)观察到CD36-mediated自噬在B细胞与体液免疫密切相关。李等人。35)证明自噬中扮演着重要角色在TNBC抵抗T-cell-mediated细胞毒性。El-Darawish et al。(40)发现IL-18-mediated自噬调节小鼠的NK细胞增殖。Zarogoulidis et al。(41)发现,抑制自噬可以诱导upregulation CD4 +尖。李等人。42)表明,自噬与中枢神经系统炎症强烈相关。山本et al。(34)透露,autophagy-mediated mhc i退化起着重要的作用在胰腺癌免疫逃避。有趣的是,巨噬细胞活性更高的高危人群,可能暗示与预后不良。研究已经证明,M2巨噬细胞,肿瘤相关巨噬细胞促进BRCA的进展通过偏振(43)。以上这些结果表明,自噬可能影响预后的BRCA通过免疫调节。

最近,anti-PD1和anti-CTLA4疗法在BRCA(建议是有效的44)。在这项研究中,我们分析了PD1的表达水平和CTLA4 ARlncRNA模型,结果表明PD1和CTLA4的表达水平显著增加低风险组与那些高危人群相比,这表明艾多酷可能低风险组中有更好的疗效。随后,这些结果证实了ICI ARlncRNA功效评价的模型。我们发现患者在低风险组效果更佳他们是否接受anti-PD1孤独,独自anti-CTLA4,或两者的结合。总之,ARlncRNA模型预计将使用艾多酷BRCA标记指导治疗。

虽然我们的研究有一定的临床意义判断患者的预后BRCA和引导个人使用艾多酷这样的患者,仍有一些局限性。首先,我们只用TCGA数据从数据库,缺乏与其他数据库交叉验证。第二,自噬和免疫因素的潜在机制,我们确定为影响预后的BRCA仍然需要实验验证

5的结论

我们构建了一个基于10 ARlncRNAs预后模型通过执行BRCA数据的综合分析。与其他临床病理的特点相比,ARlncRNA模型提供了一个更可靠的预测能力。此外,该模型具有一定的指导价值的个人使用艾多酷BRCA患者。因此,ARlncRNA模型有望成为一个BRCA的重要生物学指标。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步询问可以针对相应的作者。

作者的贡献

JC和WW提供研究的想法。XL, YXZ、SY和JL R语言的执行。JC负责写论文。MW, JD、司法院YY, YZ作出了重大贡献的讨论。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

宁波医疗与卫生重点学科建设项目(2022 - f03), 2025年重大科技创新项目的宁波(2019 b10039),临床研究中心和宁波胸&乳腺肿瘤(2021 l002)。

确认

感谢TCGA数据库,慷慨地分享这些数据。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.929240/full补充材料

引用

1。冬天,马丁C,墨菲D, Shokar NK。乳腺癌的流行病学、预防和筛查。学监Transl Sci杂志(2017)151:1-32。doi: 10.1016 / bs.pmbts.2017.07.002