预后的评估价值perihilar neutrophil-to-lymphocyte比和platelet-to-lymphocyte比的胆管癌患者治疗切除:一项多中心研究的333名患者

介绍

Perihilar胆管癌(pCCA)是一种罕见的肿瘤,占50 - 70%的胆道肿瘤,往往发生在胆道的融合或左或右肝管(1,2)。治疗切除是唯一治疗实现潜在的治疗,但长期生存很穷(5年生存范围从25%到40%)(1,3,4)。准确预测预后可以更好地帮助外科医生开发个性化的治疗策略。然而,目前的预测方法只包括肿瘤标记和病理检查。与更多的维度评价方法可能会使更准确预测患者预后。

研究表明,肿瘤微环境与肿瘤相关的慢性炎症起到至关重要的作用在肿瘤进展(5,6)。pCCA的开发过程中,炎症水平变化进一步导致免疫抑制和代谢重编程,最终促进肿瘤进展。这些病人的情况可以反映在全血细胞计数(CBC)标记(7),如中性粒细胞、血小板和淋巴细胞。具体来说,中性粒细胞可以直接促进肿瘤进展、转移和血管生成通过释放某些酶(8- - - - - -10)。血小板通过封装保护循环肿瘤细胞在血液凝块,保护他们不被自然杀伤细胞或细胞溶解释放凝血酶促进肿瘤增殖和生长(11- - - - - -13)。淋巴细胞通过识别实现肿瘤的免疫反应,杀死肿瘤细胞的间隙,从而发挥免疫抑制作用和抗肿瘤免疫(14)。许多研究已经证实炎症标记物neutrophil-to-lymphocyte比(NLR)和platelet-to-lymphocyte比(PLR) (15- - - - - -17)与许多癌症的预后相关,如肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌,胆囊癌和胰腺癌(18- - - - - -22)。然而,NLR和PLR的价值观和pCCA预后之间的关系还没有被研究过。

本研究的目的是评估的预后价值NLR和PLR pCCA患者治疗后切除。这是第一个研究从多中心数据库数据的长期预后NLR, PLR pCCA患者接受治疗切除。

方法

病人的选择

病人诊断为pCCA治疗切除后从2014年到2018年在中国的三家医院(西南医院、四川省人民医院和青海大学附属医院)是包括在内。证实了pCCA术后病理的诊断。病人手术后30天内死亡,那些其他自身免疫性疾病、炎症性疾病的人,或者那些数据缺失的重要变量被排除在外。为此治疗切除包括部分肝切除术,外科,胆道吻合,淋巴结解剖。如果肿瘤侵入肝静脉或肝动脉外侧血管重建。治疗切除被定义为组织的切除与利润很清楚没有可见的肿瘤细胞在显微镜下。这项研究是由西南医院的机构审查委员会批准的重庆,中国(没有。KY2021129)。因为这项研究是回顾性和所有数据是匿名的,知情同意并不是必要的。

临床病理的变量

人口统计变量包括年龄,性别,美国麻醉医师协会(ASA)年级,术前黄疸,肝硬化,慢性肝炎,hepatolithiasis。实验室变量包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST),碳水化合物抗原胜负(CA19-9)、总胆红素(TB)和术前中性粒细胞、血小板和淋巴细胞。病理变量包括肝硬化、最大肿瘤大小、神经入侵,第八届美国癌症联合委员会(与)阶段(23)、铋的分类(24),肿瘤分化,宏观或微血管浸润,淋巴结转移和周围神经的入侵。肝动脉和门静脉入侵入侵被认为是macrovascular入侵。最重要的变量包括肝切除术(主要的程度vs。小),术中失血,围手术期输血。

实验室参数,患者分为正常和异常组使用正常上限或下限的值用于临床实践,如白蛋白35 g / L, 40 U / L AST、ALT 40 U / L, 1 mg / dL结核病和1.15印度卢比,先前的一项研究报告(25- - - - - -28)。肝硬化的经组织病理学检查证实。主要的切除肝切除术被定义为三个或更多的奎诺肝脏,和小肝切除术被定义为少于三个部分切除术(29日)。术前黄疸被定义为术前总胆红素高于34μmol / L。

患者随访

治疗后随访患者定期切除。术后监测策略涉及体格检查,腹部超声和实验室控制第一和第二年每2个月后切除,然后每三个月从第三到第五年每六个月,最后一次。在每个访问,肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)和CA19-9都包括,和计算机断层扫描和/或磁共振胰胆管造影检查也执行。总生存期(OS)被计算为手术日期之间的间隔和死亡的日期或最后的随访。recurrence-free生存(RFS)被计算为切除的天的间隔的诊断为复发患者肿瘤复发或死亡的切除的天或日期的最后随访患者无复发。

统计分析

连续变量符合正态分布表示为±标准差和均值分析使用t测试年代;这些符合非正态的分布表示为中位数(四分位数)与Mann-Whitney U检验和测试。分类变量表示为数字和百分比和组间相比使用χ2测试或确切概率法。根据中华民国曲线1年期的预测系统,最优截止值的术前NLR PLR计算,和所有的病人被分为高和低风险组。RFS使用kaplan meier方法和操作系统进行评估,并考察了两组之间的差异生存率较。这些变量与意义P< 0.1确认noncollinearity由方差膨胀因子< 3进入多变量Cox比例风险模型在单变量分析,和95%可信区间,风险比计算值。NLR和PLR的能力来预测操作系统和RFS被时间ROC曲线评价。所有数据分析使用SPSS软件版本26.0(美国、IBM公司,纽约Armonk)和R软件(3.5.1版本。http://www.r-project.org/)。所有P报告值是双面的,P值< 0.05被认为是具有统计学意义。

结果

临床病理和手术病人的变量

在404病人治愈性切除pCCA 2014年1月至2018年1月,我们排除了24 pCCA复发患者,18例为谁信息丢失,26不完整的治疗,患者和4患者其他自身免疫性疾病中所示图1。因此,333年pCCA患者包括在最终的分析组(213名男性和120名女性患者),平均年龄为57.03±9.94岁。

ROC曲线和NLR和PLR的截止值和分组

根据中华民国曲线,如图所示图2术前NLR和PLR的最优截止值预测1操作系统计算是1.68和113.1,分别。中华民国领域曲线下NLR和PLR 0.729(95%置信区间CI: 0.663 - -0.795)和0.786(95%置信区间:0.724—-0.849),分别。和根据他们的截止值,NLR < 1.68被定义为低NLR (n = 155, 46.5%), NLR≥1.68被定义为高NLR (n = 178, 53.5%), PLR < 113.1 (n = 231, 69.4%)被定义为低PLR和PLR≥113.1被定义为高PLR (n = 102, 30.6%)。比较病人的临床病理的和操作变量之间的高和低NLR PLR所示表1。高钙波水平、分化差、微血管入侵中常见的高NLR患者(P< 0.05)。肝硬化和淋巴结转移中常见的高PLR患者(P< 0.05)。

生存的结果

平均随访时间,5年操作系统所有pCCA患者5年RFS利率与汇率21.0(12.0,36.0)个月,分别为22.0%和10.5%。关于NLR, 5年OS利率和14.9%和5.2%的5年RFS率发生在高NLR患者,分别为30.1%和16.1%,低NLR患者,分别。NLR高死亡率和复发的患者显著降低低NLR病人,如所示表2(死亡,P= 0.004;复发,P= 0.084)。关于PLR, 5年OS利率和3.3%和5.0%的5年RFS率发生在高PLR患者,分别为29.4%和13.3%,低PLR患者,分别。高PLR的死亡率和复发患者显著降低低PLR的病人,如所示表2(死亡,P= 0.001;复发,P= 0.031)。的生存和复发曲线高/低NLR患者和高/低PLR病人所示图3。

NLR和PLR预后标记

在多变量Cox回归分析,六个变量分别与操作系统有关pCCA病人所示表3,包括NLR < 1.68vs。≥1.68)(人力资源:1.417,95%置信区间CI: 1.071 - -1.875, P =);PLR (< 113.1vs。≥113.1)(人力资源:2.223,95% CI: 1.671—-2.957);CA胜负(> 150vs。≤150 U / L)(人力资源:1.610,95% CI: 1.144—-2.266);最大的肿瘤大小(< 3厘米vs。≥3厘米)(人力资源:1.576,95% CI: 1.204—-2.062);macrovascular入侵(是的vs。没有)(人力资源:1.416,95% CI: 1.055—-1.902);和淋巴结转移(是的vs。没有)(人力资源:2.012,95% CI: 1.531—-2.644)。有五个独立变量与RFS pCCA病人所示表4,包括NLR (< 1.68vs。≥1.68)(人力资源:1.598,95% CI: 1.224—-2.088);PLR (< 113.1vs。≥113.1)(人力资源:2.138,95% CI: 1.613—-2.833),最大的肿瘤大小(< 3厘米vs。≥3厘米)(人力资源:1.398,95% CI: 1.080—-1.812);macrovascular入侵(是的vs。没有)(人力资源:1.367,95% CI: 1.030—-1.815);和淋巴结转移(是的vs。没有)(人力资源:1.638,95% CI: 1.652—-2.776)。此外,NLR PLR被发现是有用的,有效地预测操作系统和RFS通过时间民国的结果分析,如图所示图4。

讨论

胆管癌是一种恶性肿瘤,起源于上皮细胞,其中门的胆管癌是最常见的类型,发生在胆道的融合或左或右肝管(30.),约占所有病例的50%。切除是唯一一个潜在的治疗治愈。然而,即使治疗切除后,病人的5年生存率只有20%到40% (1- - - - - -3)。因此,它具有十分重要的意义,积极识别影响pCCA的长期预后的预后因素。很多研究表明,慢性炎症与肿瘤的发生和进展(5,31日)。研究表明,癌症源于慢性炎症性网站,还有大量的炎症细胞在肿瘤活检。提供了一个首选微环境发生慢性炎症,肿瘤的进展和转移(5)。在慢性炎症,炎症细胞和细胞因子可能作为肿瘤促进剂,促进细胞存活、增殖,入侵和血管生成(5)。CBC面板中的特定标记的测试可以作为准确的反应患者的炎症水平,通过代参数如NLR和PLR,和,因此,可能帮助临床医生更好地预测pCCA患者的长期预后。

在以前的研究中,NLR PLR已被证明是重要的标记其他消化系统肿瘤患者的长期预后(18,22)。香等人239年的长期预后分析肝细胞癌患者接受治疗切除患者,发现操作系统的中位数NLR < 2.4显著优于中值OS的患者NLR≥2.4 (OS中位数:28.5vs。6.0。P< 0.001)。285年沙等人进行了长期的预后分析胆囊癌症患者接受了胆囊切除术患者,发现操作系统的中位数NLR < 3.13显著优于患者NLR≥3.13 (OS中位数:13.0vs。8.27。P< 0.001);患者的平均OS PLR < 143.77显著优于患者PLR≥143.77 (OS中位数:10.80vs。10.27。P> 0.05)。然而,NLR和PLR的价值在评估长期治疗切除后预后pCCA尚未被证实。据我们所知,这是第一个多中心研究评价炎症标记物的有用性NLR和PLR RFS pCCA治疗切除后的操作系统和指标。

在这个多中心研究中,共有333名患者接受了治疗pCCA切除。此外,截止值通过NLR和PLR预测1操作系统被用来组所有患者,即NLR截止值为1.68,PLR截止值为113.1。有178名患者(53.5%)在高NLR组,155名患者(46.5%)低NLR组,102名患者(30.6%)在高PLR组和231例(69.4%),低PLR组。在单变量分析中,患者的平均操作系统和RFS低NLR明显优于高NLR (42.2vs。26.7。P< 0.001;35.5vs。21.6。P< 0.001),患者的平均操作系统和RFS PLR明显优于低与高PLR (40.7vs。17.8。P< 0.001;33.9vs。15.0。P< 0.001)。在多变量Cox回归分析,NLR PLR被确认为独立危险因素预测系统和pCCA RFS治疗切除术后的患者。

这些现象的机制已被证实和解释在先前的研究(8,9,12,13,32- - - - - -34)。中性粒细胞是细胞损伤的第一反应者,中性粒细胞浸润标志着持续的炎症,这不仅会导致组织损伤,更重要的是,促进肿瘤进展、转移和血管生成。此外,中性粒细胞产生的活性氧和活性氮物种可以产生原癌基因,导致氧化DNA损伤和增加遗传不稳定性(8)。它不容忽视,产生的酶和中性粒细胞释放的,如髓过氧化物酶、中性粒细胞弹性蛋白酶,基质金属蛋白酶,也可以促进肿瘤进展(8)。中性粒细胞炎症期间通常生产网(neutrophil-extracellular陷阱)。网可以捕获循环肿瘤细胞(ctc),当它们释放到肿瘤微环境,刺激肿瘤细胞迁移和入侵(8,9)。血小板也扮演着重要的角色在促进肿瘤发生和发展。血小板已确认通过释放p-selectin促进肿瘤血管生成和血管内皮生长因子,和他们提供一个合适的肿瘤微环境对肿瘤细胞转移(12,13)。血小板也可以防止ctc的将肿瘤细胞自然杀伤细胞的细胞溶解血栓(32)。然而,作为一种免疫细胞,淋巴细胞可以扮演一个重要的抗肿瘤作用。当淋巴细胞的数量减少,人体的抗肿瘤细胞相应减少。先前的研究已经报道,肿瘤浸润淋巴细胞发挥积极作用在抵制各种先进的恶性肿瘤(33,34)。

在最近的研究中,已经有显著差异之间的高NLR组和低NLR组和高PLR组和低之间的PLR组。前两组之间的比较分析,它可能不是适当的使用倾向得分匹配检查NLR之间的关系,PLR肿瘤和长期结果平衡基线特征,因为这可能会导致增加选择两组之间的偏见。因此,单变量和多变量Cox回归分析用于这项研究确定高NLR独立和PLR与糟糕的操作系统和RFS pCCA和调整为其他治疗切除后预后的危险因素。

随着时代的免疫治疗,免疫抑制剂检查站都取得了极大的成功治疗几乎所有实体肿瘤,肿瘤患者带来希望。同样,在胆道肿瘤相关研究,一些临床药物试验取得了令人兴奋的进步(临床试验信息:NCT03875235和NCT03875235) (35)。近年来,PD-L1受体抑制剂(EnvafoLimab)已经被FDA批准用于治疗胆道肿瘤。因为NLR和PLR能反映免疫功能,澄清这两个标记和预后之间的关系将为进一步探索的制定提供强有力的支持个性化在肺门胆管癌患者免疫治疗项目。

本研究也有一些局限性。首先,它是一个回顾性研究,数据收集将不可避免地导致的偏见。第二,病人的NLR PLR由单个测量值计算,承认,强加一些不确定性。第三,研究中的病人都来自中国,所以西方患者缺少的数据。因此,这一结论的适用性西方患者需要验证。第四,本研究纳入的患者数量是小;虽然是一个多中心研究中,只有333名患者,可能与pCCA发生率相对较低。在未来,我们将与个人中心提供更高级别的证据。

总之,我们的研究表明,NLR和PLR潜在的预后因素的长期预后pCCA接受治疗的患者切除。治疗切除后,这些比率与生存有关,容易获得,和经济上确定。本研究具有较强的临床意义:高NLR PLR表示预后不良,所以患者应更多的关注此类NLR和PLR的价值观。它可能会减少的水平这两个标记,以改善患者的预后,但这还需要进一步的确认。一旦这些结果在一个更大的前瞻性群组,验证NLR PLR标记可以用来帮助指导pCCA患者的临床管理。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准重庆西南医院,中国(没有。KY2021129)。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

概念,YJ Z-YC, YG。研究设计,M-YG、Z-PL H-SD。行政支持,Z-YC, YG。数据的收集和收购S-YG、S-YZ X-YC、J-HZ Y-HL, X-CL, H-NF, W-YC, Z-RW, X-YY,简森-巴顿。数据分析,M-YG、Z-PL Y-QZ。手稿准备- - -M-YG Z-PL, YP J-YW, XW。重要的修订,YJ Z-YC, YG。最终批准的手稿所有作者。M-YG Z-PL, YP J-YW, XW贡献同样这项工作。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是支持部分由中国国家自然科学基金(81874211)和重庆技术创新和应用程序开发(没有特殊的关键项目。CSTC2021jscx-gksb-N0009)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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缩写

与,美国癌症联合委员会;铝青铜,白蛋白;ALT,丙氨酸转氨酶;亚撒,美国麻醉医师学会;AST、天冬氨酸氨基转移酶;CA胜负,碳水化合物抗原胜负;CBC,完整的血细胞计数;东航,癌胚抗原;CI,置信区间;CTC,循环肿瘤细胞; HR, hazard ratio; INR, international normalized ratio; NLR, neutrophil-to-lymphocyte ratio; pCCA, perihilar cholangiocarcinoma; OR, odds ratio; OS, overall survival; PLR, platelet-to-lymphocyte ratio; RFS, recurrence free survival; ROC, receiver operating characteristic; TB, total bilirubin.

引用