病例报告:经典与中枢神经系统的参与毛细胞白血病的治疗vemurafenib

介绍

毛细胞白血病(HCL)是一种懒洋洋的,成熟的b细胞淋巴增殖性疾病的特点是不同的临床和病理特征。只有600 - 800新病例每年在美国,这是一种罕见的血液恶性肿瘤。大多数报告病例发生在中年男性平均诊断年龄约55岁,男女比例为4:1。肿瘤B细胞形态描述的“毛”突起和积累在骨髓中,脾脏和外周血,影响个人最常呈现血球减少症状和/或脾肿大。尽管它在1958年首次被Bouroncle等人,毛细胞白血病仍知之甚少的实体,与管理主要包括脾切除术,导致短期生存(1)。结果显著提高使用嘌呤类似物和anti-CD20单克隆抗体疗法,导致持久的反应和缓解(2)。复发或难治性疾病治疗仍然是一个挑战,直到识别BRAFV600E突变因果基因异常,提供一个靶向治疗预防人口(3)。经典的盐酸(HCLc)和盐酸变体(HCLv)有独特的immunophenotypic和分子差异的绝大多数HCLc一应俱全BRAFV600E突变和懒惰的课程。BRAFV600E突变HCLv缺席,有一个积极的临床过程,并减少响应标准疗法。中枢神经系统参与要么亚型HCL很少被描述在文献中。治疗尚不清楚在这种情况下,通常是采用案例报告。我们描述一例复发BRAF突变HCLc呈现hyperlymphocytosis和颅内介入成功治疗口腔BRAF抑制剂,vemurafenib。

例描述

一个80岁的白人男子的HCL面对投诉的疲劳、头晕、气短、视力模糊,头痛。他也有糖尿病、高血压和睡眠呼吸暂停。HCL最初诊断9年前,治疗与cladribine部分反应。他一线治疗后复发3年后,pentostatin和利妥昔单抗治疗。后续评估与PET / CT和骨髓活组织检查显示没有残留病的迹象。以下疾病复发5年后当他面对淋巴球增多,脾肿大,分子检测呈阳性BRAFV600E突变。他接受cladribine和利妥昔单抗,但不完全由于并发症治疗粒细胞减少性发热和颅内出血的承认。

体检显示多个瘀点和瘀伤上、下肢。他与脾脏的小费明显腹胀明显超出了脐。神经系统检查显示没有焦点的赤字。腋窝和腹股沟淋巴结是显而易见的。实验室有明显的白细胞增多371700×10⁹/ L(正常:3500 - 13000×10⁹非典型淋巴细胞/ L) 82%, 4%分段中性粒细胞,3%,淋巴细胞和单核细胞的3%;血红蛋白的6.4 g / dl(正常:17岁g / dl);和血小板计数为99000×10⁹/ L(正常:135000 - 450000×10⁹/ L)。与这些急性病人住院的发现。外周血涂片显示显著的淋巴球增多与椭圆形稍不规则的原子核,同质毛玻璃染色质,和丰富的淡蓝色细胞质毛茸茸的预测,与anisopoikilocytosis正常红血球的贫血,标记血小板减少症(图1)。计算机断层扫描(CT)扫描的胸部,腹部和骨盆显示脾肿大的22厘米,毛玻璃混浊在双边上肺字段,和小型双边胸膜腔积液。与恶化气短,增加氧气的需求,和CT发现leukostasis (图2),他开始每天羟基脲2 g,经历了三个交易日的leukapheresis经过一段与重大cytoreduction一周。他说改善呼吸道症状与客观减少白细胞计数(WBC)到89000×10⁹/ L。流式细胞术在外周血返回人口kappa轻链单克隆b细胞表达CD11c,部分暗淡的CD10 CD103,异常CD5,但是没有CD25表达,与复发HCL一致。

确定病因的头痛和头晕、头做了CT扫描,显示病灶的最小hypoattenuation小脑半球和室周的白质。这是紧随其后的磁共振成像(MRI)的头,没有对比,显示幕上的和infratentorial区域中的多个软组织肿块涉及小脑叶、左侧额叶和颞叶的双边,最大损伤出现在左侧小脑(14×12毫米)(图3一)。活检并不是追求过程的风险和医疗脆弱。广泛的传染病与负面评价追求为艾滋病毒血清学,B和C型肝炎、梅毒、弓形虫和真菌生物体,包括曲霉属真菌,芽生菌、球虫病、组织胞浆菌属和quantiferon结核病。我们开始治疗与ibrutinib每天420毫克,但这是由于血小板减少,停止治疗鼻出血,视网膜出血后7天。治疗改为BRAF抑制剂vemurafenib在240毫克每日两次。因为他容忍治疗好,症状改善,剂量增加到480毫克每日两次,他出院回家。

他报告说,他的神经症状完全1月后解决。实验室显示28400×10的白细胞⁹/ L, 13.7 g / dl血红蛋白和血小板计数为44000×10⁹/ L。核磁共振成像的大脑,vemurafenib开始后的3个月,显示完整的解决颅内病变(图3 b),腹部成像显示明显降低脾脏大小。后续的眼科评估显示分辨率的白血病视网膜病变。他计划继续vemurafenib,目标一旦停止治疗骨髓活检证实了形态学缓解

讨论

从历史上说,HCLc遵循一个更懒惰,常常不需要长时间的治疗。一旦治疗表明基于宪法疲劳的症状和减肥,血球减少,症状或不适与organomegaly有关,在持久缓解一线与嘌呤类似物治疗结果。与后续课程,然而,有毒性和减少风险的有效性。尽管HCL的中枢神经介入被引用的文献中,这是一个极其罕见的实体和经常被认为与一个更典型的或攻击性。

我们的病人有非典型表现极端白细胞增多(371700×10⁹/ L)导致leukostasis,巨大的脾肿大,HCLv和中枢神经系统的参与。他的流式细胞术和结果BRAFV600E突变最符合HCLc,尽管缺乏CD25表达,经常被关联到一个更激进的课程。鉴于他与leukostasis的症状,他对待cytoreductive治疗和接受多个会话的leukapheresis短暂改善他的呼吸急促。他开始ibrutinib基于数据由罗杰斯et al。(4),但这是由我们的团队1星期后由于迅速恶化血小板减少症和出血并发症。Moxetumomab, anti-CD22抗毒素,尽管复发的治疗选择和耐火HCLc,没有选择在这种情况下,由于药物和缺乏数据的可用性在中枢神经系统疾病。基于证据支持口服BRAF抑制剂在复发或难治性BRAF-mutated HCL,他开始vemurafenib 240毫克,一天两次,由于年龄和预期的最低剂量毒性(5。他有一个重要的反应与改善的白细胞(39000×10⁹/ L)和血小板(89500×10⁹在治疗1周/ L)。虽然anti-CD20单克隆抗体治疗建议与复发BRAF抑制剂的设置,我们不包括由于高疾病负担和肿瘤溶解综合征的风险。我们的例子中演示的重要性评估任何与成像HCL患者神经系统症状。限制在我们的案例中是颅内病变不biopsy-proven参与盐酸。由于病人的医疗虚弱和脆弱的呼吸状态,脑活检和腰椎穿刺被公认为代表了重要的潜在危害,因此能不追求。一个广泛的传染病检查是负数,治疗反应证实了诊断。

有一些其他中枢神经系统参与HCL的案例报告。从1985年报道患者出现中枢神经系统的参与脑脊液(CSF)和多毛的细胞与神经鞘内甲氨蝶呤治疗改善但并发症新型隐球菌脑膜炎。进一步与α干扰素治疗帮助疾病控制6)。从1984年另一个案件牵涉到一名患者出现白血病脑膜炎,由形态学检查证实的CSF和骨髓白血病细胞。他是全脑放射治疗和鞘内化疗,解决他的症状(7)。最近,一个病人出现中枢神经系统的参与和接受大剂量甲氨蝶呤,cladribine 7天,高剂量类固醇。不幸的是,他死于消化道出血和脓毒症(8)。另一个例新诊断BRAF-mutated HCLc面对biopsy-proven多病灶的中枢神经系统的参与和淋巴球增多(35.4×10⁹/ L)。他成功cladribine和利妥昔单抗治疗,导致颅内病变的决议。这个病人最终复发vemurafenib处理,实现一个完整的响应(9)。只有一个其他的复发BRAFV600E-mutated HCL出现全血细胞减少症和中枢神经系统的参与,最初认为是地幔细胞。这个病人是治疗高剂量阿糖胞苷,鞘内甲氨蝶呤,和利妥昔单抗,实现部分反应。他立即恶化疾病和再次接受利妥昔单抗和鞘内甲氨蝶呤,稳定的疾病。在随后的进展,他成功地处理vemurafenib在960毫克每日两次,导致颅内病变的决议(10)。

这个案例表明,vemurafenib可以有效低剂量比最初认为的,没有添加anti-CD20单克隆抗体疗法。我们的病人接受vemurafenib 480毫克,一天两次;然而,根据他的回答的轨迹,我们怀疑剂量可能会被有效的240毫克,一天两次。另外,之前的担心和猜测vemurafenib可能不是有效的治疗中枢神经系统疾病由于其分子量和无法有效地通过血脑屏障虽然最近的文献支持其有效性(11- - - - - -13)。本例中清楚地显示vemurafenib的功效在中枢神经系统疾病的设置。

接受治疗的病人应建议潜在的副作用,如疲劳、脱发、皮疹、光敏性恶心、关节痛。口服vemurafenib的最佳时间被认为是大约16 - 18周根据先前的研究,平均响应时间为8到12周。更长时间的治疗没有改善响应时间,高效的响应率和一些完全缓解在推荐的疗程观察(14)。

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作者的贡献

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