病例报告:明显疗效dabrafenib和trametinib先进甲状腺癌2例

介绍

局部晚期甲状腺癌是一种明显的甲状腺癌肿瘤侵入周围器官和结构。特别是低分化甲状腺癌是更积极的和迅速发展到远处转移。低分化甲状腺癌是一种积极的滤泡细胞衍生的甲状腺癌与行为、形态、和预后之间中间懒洋洋的分化型甲状腺癌(DTC)和快速增长的,常常是致命的ATC (1)。PDTC是一种罕见的疾病,在1938年首次被坂本(2),据报道,发生在所有甲状腺癌的2%到15% (1,3)。从2004年开始,世界卫生组织(世卫组织)分类PDTC作为non-follicular non-papillary, thyroglobulin-producing甲状腺癌与中间行为之间的分化良好型的和未分化癌(4- - - - - -6)。5年针对疾病的存活率(DSS) PDTC患者(51%)也介于DTC(91%)和ATC(0%)患者(7)。PDTC患者通常错过机会手术或手术结果很差由于癌症的侵袭性和快速发展为远处转移。国际(PDTC没有标准的治疗8)。手术、化疗和放射碘治疗(RAI)是常用的治疗方案,但PDTC先进、患者的治疗方案至关重要的疾病非常有限9)。在这个病例报告中,我们描述2晚期甲状腺癌患者接受dabrafenib trametinib和好的结果。

本研究报道一致原则的护理指南(10)。

案例展示

案例1

2021年12月,72岁的女人脖子上质量,吞咽困难,咳嗽和咳痰是指甲状腺手术与西方医学,四川大学华西医院。之前参观我们医院,病人发现左侧硬块的脖子,温柔和流动性差。在那个时候,没有呼吸困难或吞咽困难。四川癌症病人治疗医院,接受超声检查和接收FNA)。超声显示甲状腺形态异常,异常淋巴结发现两边的脖子,和FNA)细胞学显示PTC(占领的右叶甲状腺)。免疫组织化学分析的结果如下:积极TTF-1,三大,CK19, MC (HBME-1)、CD56、Ki67(10%)、负(TG), PD-L1: 22 c3, CPS: 65年,消极的控制:消极,积极控制:积极的。基因测试显示BRAF V600E基因突变(Ct值是20.16)。因为病人的营养状况差,免疫疗法,她不能,她出院了,把3 anlotinib周期12毫克qd(2周和停止服药1周)。完成3周期后,患者有吞咽困难,增加咳嗽、咳痰伴随着血痰,所以她是四川省肿瘤医院入院。在住院期间,病人不能吃,完全肠外营养支持的。

体检表明,她沙哑的声音,清晰的意识和弥漫性肿胀的脖子,和不能碰她气管,因为气管被大量压缩。甲状腺质量是困难的,它的大小无法测量。实验室检查发现如下:发生1.64 pmol / L(参考范围3.60 - -7.50 pmol / L), FT4 9.53 pmol / L(参考范围12.0 - -22.0 pmol / L), TSH 7.34亩/ L(参考范围0.27 - -4.20亩/ L),甲状腺球蛋白(高温凝胶)< 0.04µg / L(参考范围,3.5 -77µg / L), anti-thyroglobulin抗体(TGAb) > 4000国际单位/毫升(参考范围0 - 115国际单位/毫升),和肿瘤标志物癌胚抗原(CEA) 0.64 ng / ml(参考范围,0 - 5 ng / ml)。超声复查显示包含巨大甲状腺结节环绕双边颈总动脉。此外,双边颈领域I-IV有多个淋巴结融合,左边脖子约12×10×16 mm,右边大约是20×19×14毫米,和corticomedullary界定还不清楚。我们在计算机断层扫描(CT)显示甲状腺还不清楚和有颈部和上纵隔淋巴结转移(图1)。病人的个人经历20年的甲状腺功能减退,已经50µg左旋甲状腺素(Euthyrox)很长一段时间。没有历史的颈部手术、颈部放疗、甲状旁腺疾病或遗传性疾病。

解决病人的营养问题,内镜中心放置空肠营养管。在这个过程中,病人突然呼吸困难用锋利的血氧饱和度下降,二氧化碳分压的164%,pH值:6.9。麻醉学部门执行一个成功的紧急nasotracheal插管,病人被转移到重症监护医学部门。多学科小组(联合化疗)排除手术治疗,因为风险高,因为肿瘤从周围组织划定不佳。dabrafenib trametinib治疗终于考虑。dabrafenib trametinib是FDA批准的治疗患者的ATCBRAF V600E突变。所以,我们获得同意从病人的家人管喂目标代理dabrafenib甲磺酸(75毫克q12h)和trametinib(2毫克qd) 12月30日,2021年。FDA建议使用dabrafenib 150毫克每日两次,但是我们从来没有使用过这个计划在这两个病人,所以我们无法评估的效果和副作用。此外,病人的病情很糟糕和基本条件很穷,所以我们试图利用半剂量观察疗效,并随后调整了计划根据病人的情况。我们发送的活检组织病理复审,细胞学结果显示恶性上皮细胞。甲状腺免疫组织化学染色(图2)表现出积极的CK19、CD56、三大和消极TTF-1, TG, HBME-1, CGA, SYN, p63 CD20。ki - 67积极率大约是40%。证实了低分化甲状腺癌。13天的治疗后,病人的呼吸困难和吞咽困难症状已经减少,和她可以睡在平焊位置,喝少量的液体。她与每日测量颈围逐渐减少。然而,她仍然有声音沙哑和发展黑人凳子(约100 - 200 g / d)和每天血尿。根据病人的病情,病人的治疗后上述症状改善与质子泵抑制剂(PPI)、生长抑素和口服云南白药。澄清的原因出血需要胃镜,在病人的病情得到了改善。病人持续口服dabrafenib 75毫克和trametinib 2毫克维持治疗和接受促甲状腺激素(TSH)镇压与左旋甲状腺素治疗后50μg放电。我们比较影像学报告在3天,19天,50天,发现肿瘤大小显著下降。 The author’s department subsequently found that the tumor did not continue to grow or have any detectable distant metastasis through outpatient service and telephone. At the end of February 2022, the patient experienced fever and seizure. Moreover, a new mass was found in the right neck. After discontinuing dabrafenib and trametinib for 10 days, the mass grew rapidly, and blood culture suggested a serious infection. Therefore, after comprehensive consideration, we recommended that she continue to take dabrafenib and trametinib. The patient’s condition progressed rapidly, and she died on March 10.

案例2

一位73岁的妇女华西医院的急诊室,四川大学,2022年1月31日,因为胸部和颈部肿瘤气道紧张。以前,FNA)在当地医院,执行和结果显示转移性低分化鳞状细胞癌。抵达后在急诊室,病人突然失去了知觉。急诊医师立即诊断呼吸衰竭和插管病人。全面评估病人的病情,CT表现,表明有一个质量(6.3×5.6厘米)位于甲状腺左叶地区,包装和入侵的气管和食管的压缩不同程度,导致狭窄。不同大小的结节是分散在两肺,最大的结节测量直径1.8厘米,我们怀疑是转移病灶(图3)。实验室考试入学后显示如下:发生2.08 pmol / L(参考范围3.60 - -7.50 pmol / L), FT4 9.39 pmol / L(参考范围12.0 - -22.0 pmol / L), TRAb 2.79 IU / L(参考范围,< 1.75 IU / L),白细胞12.99×10 / L(参考范围3.5 - -9.5 10 ^ 9 / L), Hb 99 g / L (115 - 150 g / L),和PLT 259×10 / L(100 - 300年10 ^ 9 / L);TSH、高温凝胶TGAb,东航稀松平常的。她有13年历史的乳头状甲状腺癌(PTC)和此前经历了全甲状腺切除术,双中央淋巴结解剖,加上左颈部淋巴结解剖在我们医院。左旋甲状腺素75µg与放射性碘(131)我三次治疗,在手术后服用。没有个人或世袭心血管或脑血管疾病的家族史。预约是甲状腺外科医生从我们的机构在同一天。完全治疗后感染病人的肺部出现在咨询2月7日,2022年,她考入甲状腺和甲状旁腺手术中心。一个覆盖支架是用来代替气管插管的协助下耳鼻喉科学的部门。由于病人病危入院后,有明显症状的颈压缩。 In an effort to strive for treatment time, while the patient underwent US-FNA, we communicated with the family and obtained the consent to empirically administer treatment with dabrafenib and trametinib (given the close similarity to that of case 1), and the final pathological results and genetic testing also confirmed the effectiveness of our medication. We selected a mass in the left lobe region of the thyroid gland by ultrasonographic localization, punctured the fine-needle into the interior of the nodule and multipoint aspiration was performed under the monitoring of ultrasound. Histological examination was performed postoperatively on fixed specimens with alcohol. Immunohistochemical analyses showed tissue positivity for the following markers: HBME-1, CK19, G-3, BRAF-VE, PCK, and PAX8. In addition,叔启动子突变(C288T)通过分子识别测试质量。结合上面的形态和所有的发现导致了诊断的PTC突变在228的位置叔基因启动子(图4)。从营养在接受综合治疗,感染,和呼吸系统部门,病人的病情改善dabrafenib trametinib, 5天后和她呼吸困难的症状,吞咽困难,声音嘶哑消失了。出乎意料,她需要dabrafenib的剂量减少,并增加了放射治疗因为两下肢水肿的出血点。三个月后,病人气管食管瘘,保守治疗后好转。∼8个月的治疗之后,大量的转移病灶对计算机断层扫描减少。病人的存活时间已达到10个月以来她PTC的诊断。目前,患者的无复发和转移,还有把dabrafenib trametinib后没有明显的不良反应。

都经伦理委员会批准的华西医院,四川大学和病人提供的书面知情同意出版的出版物。

讨论

这些案件给我们很大的信心和新策略,先进的甲状腺癌的临床治疗。我们将集中讨论治疗的影响。

靶向药物正在成为一种新的选择的各种先进的肿瘤治疗诊所,提高许多难治性肿瘤患者生存的希望。甲状腺cancer-targeted药物近年来被逐渐引入到诊所,和更好的功效也见过许多报道用于治疗晚期甲状腺癌。我们报告令人鼓舞的结果在连续2严重并发症患者承认甲状腺和甲状旁腺手术中心,四川大学华西医院。两个病人出现危及生命的转移性甲状腺癌,没有资格获得手术或放射治疗。Dabrafenib BRAF突变激酶抑制剂,摆脱葛兰素史密斯K的研究项目的选择性抑制剂的发现突变BRAF激酶活性治疗实体肿瘤(11)。Trametinib口头管理,可逆的选择性变构抑制剂MEK1 MEK2,也是批准作为单药治疗黑色素瘤(12,13)。dabrafenib和trametinib第一次被FDA批准的5月29日,2013年,治疗不可切除或转移性黑素瘤BRAF V600E或V600K基因突变。确认后通过临床研究(14),美国食品和药物管理局批准dabrafenib trametinib ATC患者BRAF V600E突变5月4日,2018 (14,15)。2的组合药物的效应只有在ATC的治疗观察,但我们不能估算是否这两种药物的应用到其他类型的甲状腺癌也将达到令人满意的结果。我们尝试这种方法治疗2晚期甲状腺癌患者和BRAF突变,效果好于预期。白PS (16)报道2例转移性甲状腺乳头状癌的主要并发症。转移减少,治疗后甲状腺球蛋白抗体持续下降dabrafenib和trametinib。作者采用的协议被最初与dabrafenib 150毫克每日两次+ trametinib 2毫克每天一次,第一次在连续每日剂量,然后在five-week-on three-week-off时间表。而我们的方案是连续使用dabrafenib 150毫克和trametinib 2毫克每日一次。与白色的PS,两个病人显示快速启动方案临床改善。由于没有共识的结合这两种药物治疗non-ATC先进的甲状腺癌,我们推测,也取得良好疗效先进没有ATC或甲状腺癌BRAF V600E突变。虽然我们没有足够的证据来支持这个方案可用,看看一些有关报道。这里给出的经验在2例说明管理2药物是可行的,表明这种方法是有效的,即使是在例严重的并发症。然而,一些数据是目前药物疗效和/或响应,并需要进一步的临床前和临床研究。

根据相关研究和药物说明dabrafenib, dabrafenib trametinib是导致下列不良反应:发热、发冷、皮肤毒性、关节痛、肌痛、咳嗽、血磷酸盐过少、低钠血症、高血糖,增加碱性磷酸酶,出血(定义为关键站点或器官出血),等(17)。在第一种情况下,病人每天黑凳子和血尿,否认历史的胃肠道和泌尿系统疾病,并否认非甾体抗炎药的药物使用。2例病人发达与瘀点两下肢水肿。我们认为这些现象是一个副作用。一些研究还报告视网膜病变、肾功能衰竭、疲劳、和横纹肌溶解(17)。症状可能在很大程度上解决药物停药后,加上支持性疗法(18)。虽然dabrafenib和trametinib取得了显著疗效,副作用导致也是显而易见的。结合2患者的研究结果,我们可以得出结论,dabrafenib和trametinib提供了更多的优点比缺点在晚期甲状腺癌的治疗,和我们的治疗选择是正确的,当然晚期甲状腺癌患者的新尝试。在未来,我们可能需要建立更大的临床试验来添加这个选项的可行性的证据。

结论

我们报告2罕见的先进的甲状腺癌和指出的结合2靶向药物的有效性。结论dabrafenib和trametinib有助于管理先进的甲状腺癌仍有待进一步证实。我们希望我们的治疗过程和初始结果可以作为一个参考类似的患者的诊断和治疗。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步调查可以直接到相应的作者。

道德声明

涉及人类受试者的研究伦理委员会审查和批准的华西医院,四川大学。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。书面知情同意了个人(s)的出版的任何潜在的可识别的图像或数据包含在本文中。

作者的贡献

XP管理情况下,收集病人数据和图像,并写了手稿。杰,ZL和KZ进行了研究和修订后的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

确认

感谢参与本研究的患者和他们的家庭。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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补充材料

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引用