病例报告的文章

前面。肿瘤防治杂志。,04 January 2023
皮肤癌秒。
卷12 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1090634

多原发性恶性肿瘤:病例报告和全面的文献综述

Xue-Yan马 ^1、2,

库恩田 ³和

Peng-Fei太阳^{2 *}

¹肿瘤学、兰州大学第二临床医学院,兰州,中国
²放射治疗、兰州大学第二医院,兰州,中国
³医学肿瘤学、兰州大学第二医院,兰州,中国

多原发性肿瘤,特别是四原发性肿瘤,临床上极为罕见,没有标准的临床管理的协议。我们描述一个案件中,骨肿瘤,恶性膀胱肿瘤,恶性黑色素瘤,肝内胆管癌都是原始的恶性肿瘤。患者是一位79岁的女性接受了左中指骨肿瘤手术45年前,以及膀胱恶性肿瘤手术和术后辅助化疗15年前,和精确的病理结果和治疗尚不清楚。一年前,她接受了截肢的脚趾由于黑色的质量对脚趾和病理检查确诊为有雀斑的极端的恶性黑色素瘤。术后辅助药物治疗之前,PET / CT显示恶性肿瘤外侧段肝左叶,和多个各项检验在左腮腺,门的肝脏、腹膜后。肝内胆管癌被发现在肝脏穿刺活检的病理报告。血清样本的下一代测序(上天)显示一个错义突变,指定的P。G12V, KRAS基因外显子2的。基于恶性黑色素瘤患者和肝内胆管癌,她收到了6周期的GP(吉西他滨/顺铂)结合Camrelizumab系统性疗法,和紧随其后的是3 Camrelizumab维护周期疗法,疗效评估是稳定的疾病(SD)治疗期间。当第四周期Camrelizumab建议维持治疗,疗效评价显示,肿瘤已经非常先进。病人拒绝继续抗肿瘤治疗和感染性休克和多器官功能衰竭去世以后3个月。 The patient had satisfactory efficacy and lived for a year after being diagnosed with two primary cancers. Despite the rarity of quadruple primary tumors and the lack of a conventional clinical management strategy, we postulate that germline mutations in the KRAS gene may be closely associated with the formation and development of multiple primary tumors. NGS testing is necessary for clinical management, and systemic treatment based on concurrent multiple main tumors is the key to improving prognosis.

背景

伤害等(1)首次报道多个主要恶性肿瘤(MPMNs)在1921年,它被定义为两个或两个以上的主要恶性肿瘤发生在单个或多个器官同时或顺序相同的主机,并且每个肿瘤并不代表肿瘤扩张,复发或转移(2)。与肿瘤诊断和治疗技术的发展近年来,MPMNs似乎越来越多的临床报道。然而,四个主要肿瘤尚未记录,由于缺乏一个统一的方法MPMNs的全过程管理。我们描述一个肝内胆管癌,恶性黑色素瘤、骨肿瘤、膀胱癌主要恶性肿瘤。共存的基础上恶性黑色素瘤、肝内胆管癌患者接受系统性治疗化疗结合使用免疫抑制剂检查站。调查的全过程管理战略MPMNs的目的提供了一个参考标准MPMN患者的诊断和治疗。

案例展示

主要的投诉

79岁女性病人住院是因为黑色质量右脚大脚趾的4年多来,彻底切除皮肤病变在完成相关调查,诊断术后病理上有斑点的恶性黑色素瘤。截肢后的脚趾进行10天。她又住院了一个月手术后的辅助治疗。没有特殊症状,如食欲不振、乏力、气短、心悸和减肥,因为这发生。

病史

病人有高血压40多年无糖尿病史,冠心病、或肺结核;最严重的高血压是160/90mmHg,通过口服抗高血压药物控制。接受了切除的骨肿瘤在左手中指45年前,胆囊切除术,胆囊结石39年前,和切除的膀胱恶性肿瘤辅助chemotherapy15年前,准确的病理诊断和系统性治疗是未知的。自那以后,病人住在一个好的状态没有肿瘤复发和转移的临床表现。否认一个恶性肿瘤家族史。

体格检查

没有黄色的污渍,皮疹,或出血斑点的皮肤和粘膜的整个身体,和浅表淋巴结未触及。手术疤痕被右边的腹部,左手的手指。第一跖趾的右脚是失踪的伤口恢复地不错手术切口。

实验室测试

血清肿瘤标志物检测如下:东航184.00 ng / ml, CA125 778.00 u / ml, CA199 > 1000.00 u /毫升,CA72-4 22.10 u / ml,了无16.10 ng / ml, CY211 11.0 ng / ml。没有明显的异常被发现在其他实验室测试。

射线探伤

术后辅助治疗之前,PET / CT (图1)扫描显示轻度hypodensity质量最大的SUV值为12.0的外侧段肝左叶,诊断为恶性肿瘤。此外,淋巴结肿大是可见的在左腮腺,门的肝和腹膜后地区,和FDG代谢升高,这被认为是转移。CT扫描显示楔形和略hypodense质量的外侧段肝左叶。MRI显示不规则软组织肿瘤的外侧段肝左叶稍低信号强度在T1WI和T2WI异构略高信号强度,以及相邻胆管扩张。

图1

图1磁共振显示不规则hypodense质量在外侧段左叶肝增强配合药物吸收。

病理检查

提交的切除右脚趾的质量进行组织学和免疫化学。组织学上,freckle-like肿瘤组织入侵的肤浅的真皮最大直径0.6厘米,厚度0.2毫米‘,这是确定为第四等级克拉克没有残余肿瘤细胞在横向和纵向的利润率。病理诊断为肢端的freckle-like恶性黑色素瘤。Immunoperoxidase污渍Ventana一节进行的自动免疫组织化学系统(福州Maixin生物技术有限公司,福州、中国)Vimentint, HMB45草木犀浆呈阳性的肿瘤细胞,尽管CKp, s - 100, SOX-10,和CD68是负面的。ki - 67在大约40%的肿瘤细胞活性(图2)。病理诊断是一个长着雀斑的恶性黑色素瘤的四肢。肝穿刺组织的免疫组织化学特征如下(图3):CK19, CK7、CKp和MUC5AC阳性肿瘤细胞,肝细胞,CDX-2, TTF-1, HMB45, Melan-A, S100, SOX10是负面的。肝脏肿瘤的病理诊断肝内胆管癌。血清门店测试提出了一个潜在的临床重大错义突变的外显子2 KRAS基因,即P.G12V。

图2

图2肿瘤细胞被发现在肤浅的真皮,整个表皮和内角膜层显示嵌套表或分散分布。卵圆形和多边形肿瘤细胞有明显的核膜,以及嗜酸性核仁,胞浆丰富,黑色素颗粒,核浆比例增加。吞噬细胞在表面的真皮。

图3

图3腺形成不同的大小,形状,和不规则排列侵入黏膜下层。

诊断

根据病史和双主要癌症证实了这一次,四个主要肿瘤综合诊断,包括骨肿瘤、膀胱恶性肿瘤,恶性黑色素瘤,肝脏胆管癌。

治疗

基于门店(P.G12V)和共存肢端的黑色素瘤(AM)和肝内胆管癌以及系统性淋巴结转移,目前还没有敏感类靶向药物。6周期的GP(盐酸吉西他滨1.5 g d1 8 /顺铂40毫克,d1, 8)结合anti-PD-1抑制剂(Camrelizumab 200毫克,d1)系统疗法从2021年4月到2021年8月,紧随其后的是3周期Camrelizumab(200毫克,q3w)维持治疗在2021年9月至10月期间,和有效性的评估(RECIST版本1.1)SD在治疗。她re-admission是因为轻微发黄巩膜2021年12月,实验室检测显示异常肝功能指标如DBIL 40.1 umol / L, IBIL 48.1 umol / L, 205 U / L ALT, AST 181 U / L。MRCP检查显示(图4)多发性肝转移和胆道梗阻、肿瘤恶化被认为是,所以免疫维持治疗的第四周期暂停。改善肝功能,内镜逆行胆管造影术(ERCP)和胆道支架也进行了。肿瘤内镜逆行胰胆管造影手术后1个月继续进展,和病人和家人拒绝继续抗肿瘤治疗。引起的感染性休克和多器官功能衰竭病人的死亡在2022年3月。病人有一个令人满意的疗效,住了一年之后被诊断为双主癌症。

图4

图4MRI显示不规则软组织质量在T1WI低信号强度(两者)和T2WI略高信号强度(D-F)左肝外侧段的叶,以及相邻胆管扩张,没有明确的指示左门静脉。

讨论

根据沃伦和盖茨(3),多个主要恶性肿瘤(MPMNs)分为同生MPMNs如果小于6个差距两个发病率和heterochronous MPMNs如果有6个月或更长时间的差距。在目前的病人,pet - ct机期间偶然发现了肝内胆管癌术后评估肢端的黑色素瘤,并开始之间的时间间隔的两个主要恶性肿瘤不能确定。尽管MPMN可以明确诊断,同时heterochronic MPMNs无法区分。MPMNs的发病率增加了恶性肿瘤诊断技术的进步和延长患者的生存时间,但与四个主要肿瘤病例仍非常少见。根据PubMed数据库,四个主要肿瘤的发生率,包括尸检病例,为0.007% (4),只有一个非常有限的情况下受到肿瘤门店测试。同时,四个主要参与骨肿瘤,肿瘤恶性膀胱肿瘤,肝内胆管癌,肢端的黑色素瘤尚未报道。

RAS是人类恶性肿瘤最常见的突变致癌基因和关键激酶RAS-RAF-MAPK信号通路,以及参加其他肿瘤信号通路如PI3K / AKT、PAC和PAL信号通路(5)。突变的发现了一种蛋白激酶家族在43 - 60%的黑色素瘤病例(6)。PTEN,抑制PI3K / AKT / mTOR刺激信号级联,是主要发现在38%的黑色素瘤患者和58%的转移性疾病患者(7)。PTEN和BRAF通路的变化常常共存,理论上允许MAPK和PI3K通路的失调在同一时间(8)。因此,PI3K抑制剂可能会提供一些好处PTEN和/或AKT-mutant黑色素瘤患者(9)。喀斯特RAS基因家族的重要成员,和体细胞KRAS突变被发现在大约30%的人类癌症,尤其是肺癌、胰腺癌、大肠癌和胆管癌(10)。KRAS突变根据肿瘤类型,有不同的特异性与喀斯特G12V突变卵巢癌中最常见,而在胆管癌最常见(11)。一个子集non-epithelial卵巢生殖细胞肿瘤的恶性肿瘤可以开发KRAS-activating突变,以及其他基因变化,如装备和MAPK (12)。它已经表明,KRAS突变的发生率在肝内胆管癌和肝外胆管癌为45% -15%,-54%和10%分别(13)。此外,肝内胆管癌患者的预后最差,伴随着TP53, KRAS突变(14)。垫片等(15)探索杂技恶性黑色素瘤的基因突变特点在朝鲜人口的变异率,结果显示装备,国家管制当局方面,BRAF基因分别为8.5%,4.3%,和6.4%,分别表明杂技恶性黑色素瘤显示更多的基因组变化和复杂的染色体重组。此外,喀斯特表达增加与黑色素瘤进展,和野生型KRAS黑色素瘤被认为是一个潜在的目标(16)。KRAS突变被发现在一小部分原发性膀胱腺癌,与膀胱癌的发病和预后相关,可以作为生物标志物用于膀胱癌监测和疗效评估(17- - - - - -19)。另外,Donigian et al (20.)证实,喀斯特G12V突变出现在恶性骨巨细胞瘤。虽然有一些研究喀斯特mutation-associated MPMNs, KRAS突变的主要功能尚不清楚,我们假设KRAS突变可能四个主要肿瘤的致病因素之一,在这种情况下,但确切的机制需要进一步研究。

在这种情况下,骨肿瘤、膀胱恶性肿瘤和肢端的恶性黑色素瘤或肝内胆管癌不同步发生,而骨肿瘤的组织病理学尚不清楚,也不清楚手术后辅助化疗了。然而,手术后辅助化疗是膀胱恶性肿瘤,但特定的药物是未知的。给定的几种疾病的病人的否认,毒素暴露史,和恶性肿瘤家族史,加上KRAS基因的外显子2的错义突变,恶性黑色素瘤或肝内胆管癌可能与辅助化疗对膀胱癌和KRAS突变(21)。此外,从国家癌症研究所癌症数据表明,大约16%的所有新癌症病例有第二原发恶性肿瘤(22),这表明第一原发恶性肿瘤及其治疗,如放疗、化疗、内分泌治疗,是重要的因素在第二原发恶性肿瘤或MPMNs。

肢端的黑色素瘤是一种罕见的亚型黑色素瘤,通常发生在non-hairy皮肤,如手掌、鞋底和甲床(23)。目前情况下,扩大切除和脚趾截肢后进行确诊,防止局部复发,改善预后(24)。免疫疗法极大地先进治疗恶性黑色素瘤近年来,明显改善患者的结果。大约有3%的黑色素瘤没有可识别的主,这称为黑色素瘤的未知的主(中)。患者中已被证明有更好的结果比那些stage-matched黑色素瘤的主要(MKP),最有可能由于他们的免疫原性,增加免疫相关主站点回归就是明证。因此,黑色素瘤原发部位不明的患者接受免疫治疗可能会有更好的结果比那些已知原发部位的黑色素瘤(25)。Ipilimumab,对CTLA-4全人源化单克隆抗体,免疫抑制剂检查站是第一个批准用于先进的恶性黑色素瘤,收到FDA批准2011年(26)。Toripalimab是FDA批准的2018年等实体肿瘤恶性黑色素瘤(27),客观反应率(ORR) 20.7%的高级恶性黑色素瘤(主要是肢端的和黏膜黑色素瘤)(28),而Pucotenlimab (HX008) anti-PD-1人性化IgG4单克隆抗体产生的高达20.2%的奥尔局部晚期或转移性黑色素瘤(29日)。将军238年研究表明,nivolumab recurrence-free更长时间(RFS)和高档的不良事件的发生率低于ipilimumab切除阶段III或IV黑色素瘤(30.)。另一项研究发现,pembrolizumab既安全又有效的治疗黑色素瘤切除第三阶段。Nivolumab和pembrolizumab已经批准的辅助治疗黑色素瘤的切除III期试验(31日- - - - - -33)。Nivolumab结合Ipilimumab或独自Nivolumab RFS与安慰剂相比显著提高患者切除或姑息性阶段iii iv黑色素瘤,而Nivolumab结合Ipilimumab或Nivolumab Ipilimumab相比显著提高操作系统,和Nivolumab结合Ipilimumab效果更佳(34,35)。目前,没有共识的顺序选择靶向治疗和免疫治疗黑素瘤。临床研究通常基于肿瘤负荷来选择目标和/或免疫疗法,还有缺乏证据对大规模前瞻性连续的研究目标和免疫疗法。大量的临床研究,如DREAMseq (36)和SECOMBIT (37),进行以应对当前的临床问题。根据最新的研究(38),患者的平均PFS和奥尔先进肢端的黑色素瘤治疗一线Camrelizumab结合Apatinib和temozolomide 18.4个月66.7%,分别,这有望成为标准的高级肢端的黑色素瘤治疗策略。

胆管癌是一种高度恶性肿瘤的平均存活时间少于两年(39)。GP(吉西他滨/顺铂)方案目前被视为标准的一线化疗策略先进的胆管癌,根据三期临床试验的结果(ABC-02) (40)。多中心II期临床试验表明,一线使用Camrelizumab结合FOLFOX4治疗(氟尿嘧啶/亚叶酸/铂)或GEMOX(吉西他滨/铂)对胆管癌患者导致疾病控制利率(DCR)的67.4%,为先进的胆管癌的治疗提供新的选择(41)。此外,主题- 966的研究也表明,免疫治疗与化疗相结合探索胆管癌的综合治疗的潜在价值(42)。目前还没有标准的治疗方案多原发性肿瘤。鉴于肢端的黑色素瘤的共存和肝内胆管癌的病人,以及恶性黑色素瘤的临床试验结果或胆管癌,肿瘤治疗方案需要进入共存。所以,系统性治疗方案结合与Camrelizumab GP,其次是Camrelizumab维护、使用,取得了满意的疗效与一年存活时间。

骨肿瘤的组织学类型和术后辅助治疗是否管理,以及膀胱恶性肿瘤的组织学类型,是未知的,这些病例报告的主要限制。因此,四个主要癌症诊断是有争议的。

结论

总之,MPMNs的发病机制尚未阐明,和它的潜在原因是参与的第二个主要抗肿瘤治疗引起的恶性肿瘤如放疗、化疗、内分泌治疗,以及基因突变。上天在临床管理有必要识别相关的基因突变。多个主要的治疗肿瘤或MPMNs需要考虑共存肿瘤,和全身治疗包括免疫治疗和靶向治疗可以改善患者的预后MPMNs。在目前的情况下,四个主要肿瘤的诊断和治疗战略预计将提供一个重要的基础等的临床诊断和治疗肿瘤。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步询问可以针对相应的作者。

道德声明

这些研究涉及人类受试者的伦理委员会审查和批准与兰州大学附属第二医院。获得书面知情同意出版的报告。

作者的贡献

X-YM:写作和文献综述。KT:临床资料收集和文献综述。p:导致了写作和修改的手稿。作者X-YM和KT都做出了同等的贡献。所有作者的文章和批准提交的版本。

确认

作者感谢病人真诚的赞赏。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.1090634/full补充材料

引用

1。亨特·h·多原发性恶性肿瘤。J实验室地中海(1933)18:765 - 77。

谷歌学术搜索

2。冯张L, L, Cong H于Z, H,王董Y,等。多原发性恶性肿瘤:病例报告和文献综述。肿瘤防治杂志信件(2019)18 (4):4210 - 20。doi: 10.3892 / ol.2019.10779

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3所示。沃伦·s .多个主要恶性肿瘤。文献的调查和统计研究。是J癌症(1932)16:1358 - 414。