精密医学妇科癌症的方法:第一种情况alpelisib异常反应的报告PIK3CA突变的子宫内膜癌

介绍

子宫内膜癌(EC)是唯一的妇科肿瘤,正在上升的全球发病率和死亡率相关(1)。电子商务通常是在早期诊断疾病时局限于子宫。EC患者早期影响疾病预后良好,患者和EC在欧洲(所有疾病阶段)已报告包括5年生存率为76% (2)。无论如何,女性拥有先进或复发EC标准治疗反应率较低,展示和临床结果非常差。

因此,进一步对这些病人治疗策略的发展是必要的,希望基于EC的小说方面的精确的分子发病机制。

从历史上看,电子商务已经被分为两个不同的组(3)。I型endometrioid肿瘤与受体积极性,雌激素过多,肥胖,和良好的预后与II型肿瘤相比更频繁的在非肥胖女性,年龄的增长,和有一个更糟糕的结果。2013年,癌症基因组图谱(TCGA)提出了一种新的分类的评价主要EC的基因组和外遗传性景观。在具体,TCGA划定四分子实体:聚合酶ϵ(杆)突变/ hypermutated,微卫星instability-high (MSI-H),拷贝数高,拷贝数低(4),。有趣的是,这一新的分类与潜在的肿瘤生物学和有前途的治疗策略。

近年来,体细胞突变几件物品已经被确认和相关靶向治疗取得了可喜的成功。

例如,在错配修复缺陷的分子亚型(dMMR) /或MSI-H发生在23 - 36% EC和与免疫激活(5)。因此,2021年8月,美国食品和药物管理局(FDA)批准加速批准anti-PD-1 dostarlimab在复发性dMMR / MSI EC,基于第一阶段试验(6)。

有趣的是,磷脂酰肌醇3-kinase (PI3K) /哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)途径是经常在EC特异表达,往往由于激活突变或放大PIK3CA (7- - - - - -9)。PI3Kα是一个heterodimeric催化p110α亚基组成的蛋白质复合体和监管p85a单元,分别由PIK3CA和PIK3R1基因编码。PI3Kα的共同机制激活中收购功能体细胞的突变致癌PIK3CA PTEN活动的或损失。几项研究显示,超过80%的PIK3CA突变发生在第9外显子和20,外显子1 - 7中只有20%。

因此,针对PI3K / mTOR通路是一个有吸引力的战略和可能特别活跃在实体肿瘤信号严重通过PI3Ka如那些窝藏PIK3CA变化。

突变PIK3CA导致mTOR / PI3K / AKT通路的激活,发生在93%的1型和2型的33%到38% EC (10)。此外,据Stelloo分子和他的同事在一项回顾性分析EC(样本的研究11),PIK3CA修改报告的四个分子亚型,在特定的高拷贝数的23.9%,33%在MSI, POLE-hypermutated 51.1%和31.6%拷贝数低的子群。

据报道,这条通路的overactivation协会厕所PTEN功能,与穷人生存在高级实体肿瘤(12)。

这方面,alpelisib口服PI3K alpha-selective抑制剂,初步鼓励活动结果显示在选择先进的实体肿瘤窝藏人口PIK3CA改变,支持的理由使用PI3K通路抑制治疗PIK3CA突变的肿瘤(13)。

我们报告一个PIK3CA突变先进endometrioid EC广泛预处理,对PI3K alpha-selective抑制剂即alpelisib反应良好。

据我们所知,这是第一个临床病例PIK3CA突变先进EC与alpelisib成功治疗。

案例展示

2022年3月,一名51岁的妇女被称为我们的机构第二个意见。

她过去病史是重要的诊断,47岁,子宫内膜癌。2018年4月,她接受了根治性子宫切除术和盆腔淋巴结切除术。组织学显示一个中间分化endometrioid EC,菲戈阶段IIIC1 (pT3pN1)。雌激素和孕激素受体阳性。Mismatch-Repair-Proteins如mutL同族体1(一种),postmeiotic隔离增加2 (PMS2),傻瓜同族体2 (MSH2)和傻瓜同族体6 (MSH6)表示。

风险因素提出辅助放化疗治疗的需要。

多学科的讨论后,提出了一种连续的辅助radio-chemotherapy病人。她答应了4周期3周的课程卡铂(AUC 5)和紫杉醇(175毫克/米²),她收到了从5月到2018年7月,体外放射治疗在2018年11月完成。三个月后完成辅助治疗周期后续胸和腹部计算机断层扫描(CT)扫描显示完全缓解。

十个月后停止辅助治疗,病人显示放射性疾病进展的腹膜癌结节。考虑到铂的间隔期,病人与标准剂量卡铂和紫杉醇化疗治疗总共6个周期。

大约2个月后,她经历了疾病进展与增加的腹膜结核她受到cytoreductive手术腹膜。组织学检查证实诊断endometrioid EC激素受体的高表达,微卫星的稳定。

病人然后收到与醋酸甲地孕酮激素治疗9个月,直到新腹膜疾病进展。

因此,从2021年1月至4月,病人接受了二线化疗与脂质体阿霉素,直到疾病进展。

从4月到2021年7月,病人接受静脉注射每周topotecan没有任何好处。

2021年8月开始第四道口服化疗与环磷酰胺,直到疾病进展的。

2021年11月,一个新的临床进展相关的放射进程发生腹膜。因此,病人接受了5行疗法与口服依托泊苷。

2022年1月,新淋巴结和腹膜进展相关的痛苦的腹部症状,病人开始与曲唑剂量的激素疗法2,每天5毫克。

一个时间轴的概述总结了病人的管理图1。

2022年3月,病人被称为我们的机构,以评估潜在的入学率在实验的临床试验。不可用的临床试验在我们研究所的这种类型的患者,我们建议执行一个全面的基因组分析通过下一代测序(上天)档案肿瘤组织从最后一个手术。重要的是,pembrolizumab和lenvatinib还没有可用在意大利先进的EC患者不是MSI-H或dMMR,人后疾病进展之前系统性治疗在任何设置(14)。

患者有高血压心脏病的个人历史药理疗法,目前和医源性甲状腺功能减退与甲状腺激素替代治疗。病人功能,显示的东部合作肿瘤组性能状态1。

捷(FoundationOne CDx分析)进行肿瘤样本,显示微卫星稳定和低肿瘤突变负担(三甲)(1狗/ Mb)(见表1)。此外,数据分析显示几个基因改变(表1),包括PIK3CA外显子的突变20 (H1047R变异等位基因频率78.2%),被认为是通道。

2022年4月,由于缺乏验证标准治疗,下面讨论的分子肿瘤董事会(MTB)水对妇科癌症患者(15),患者开始治疗口腔PI3K alpha-selective抑制剂即alpelisib的标准剂量300毫克每天一次连续安排在28天周期,直到疾病进展,不可接受的毒性,或同意撤军。

协会的伦理委员会批准后,alpelisib由诺华提供同情使用。

CT扫描基线显示两个笨重的腹膜癌的结节(83毫米,85毫米),15毫米质量paraaortic淋巴结,和一个22毫米质量在右侧腹股沟淋巴结图2,3)。

alpelisib治疗过程中,病人经历了最小的毒性,包括疲劳(1级),和食欲下降(1级),基于CTCAE(版本5.0)。有趣的是,病人没有经验的不良事件的发生高血糖和皮肤反应。减少皮肤的不良事件的发生,病人服用预防性non-sedating抗组胺药,如西替利嗪10毫克每天一次在第一次治疗8周然后逐渐减少。

不幸的是,病人开发三年级腹泻≥7凳子/天(增加)的30天alpelisib需要治疗与洛派丁胺和暂时中断alpelisib,直到恢复等级≤1。然后,alpelisib的剂量减少从300毫克到200毫克每日,耐受性良好。

在有效性方面,完成一个28天周期后,她获得了与有意义的临床效益改善腹胀不适,大小减少腹膜病变相关的快速和逐步减少肿瘤标记(CA 125 CA波),如图所示图1。

alpelisib只有4个月的治疗后,她取得了局部放射反应完全消失两个结节的腹膜癌扩散和维减少para-aortic和腹股沟淋巴结,按图中所示(请参阅图2,3)。

因此,考虑到客观和放射性局部反应,临床益处,没有不可接受的毒性,写作的时候开始治疗)(7个月后,病人仍在治疗alpelisib每天200毫克。

讨论

先进的电子商务环境中,该策略基于platinum-regimens的使用是最活跃的。先进电子商务第一线治疗后进展的患者有不良预后和随后的选择是令人失望的。

鉴于PIK3途径激活参与电子商务的发病机理,PIK3通路抑制剂通常调查在此设置。

在这里,我们报告的代表性案例患者广泛预处理先进endometrioid EC窝藏体激活PIK3CA外显子的突变20 (H1047R),有效地处理alpelisib同情使用项目的一部分。

现在知道EC PI3K / AKT通路中的港口更频繁的突变比任何其他肿瘤类型TCGA分析到目前为止(4)。PIK3CA和PIK3R1突变频繁,表现出强烈的趋势相互排他性分子子组,但他们发生PTENMSI和人类基因组的突变子组低。

以前,它也被报道,增加mTOR / PI3K / AKT信号在EC与激进的表型相关疾病和不良预后,不管子宫内膜癌的类型(16)。

PI3K通路代表一个目标高度制药和几类代理包括rapalogs PI3K isoform-specific抑制剂,双重PI3K / mTOR催化抑制剂,pan-PI3K抑制剂,mTOR-specific催化抑制剂,和AKT抑制剂在临床的发展。有几个注册临床试验PI3K / mTOR作为单个EC的药物或治疗相结合。

健壮的初步数据表明,抑制mTOR / PI3K / AKT通路可能是有效的激活突变患者PIK3CA和/或PTEN的损失。在乳腺癌和妇科恶性肿瘤患者,回顾第一阶段临床试验报道明显高于响应率与癌症PIK3CA相比非突变(30%)PIK3CA突变的肿瘤(10%)接受PI3K / AKT / mTOR单一代理或结合替代疗法。响应率为33%,当只考虑EC患者(17)。尽管这些数据显示PIK3CA突变可能有预测作用的反应,只有6 EC患者PIK3CA突变可评价的反应,因此还需要进一步的前瞻性临床试验得出的预测作用PIK3CA突变。

PI3K的特定功能isoform-specific抑制剂,alpelisib表明抗癌活动在几个癌症细胞系和肿瘤异种移植模型,特别是那些窝藏PIK3CA突变或扩增,强调增强PIK3CA-altered先进的实体肿瘤患者的临床疗效。

我们决定alpelisib管理这种情况是基于积极NCT01219699初步测试结果。

事实上,在2018年Juric和他的同事们发表在《first-in-human研究(NCT01219699)良好的安全性和令人鼓舞的迹象alpelisib的抗肿瘤活性,在患者口服PI3K alpha-selective抑制剂PIK3CA突变,雌激素受体阳性/ her2阴性乳腺癌和其他PIK3CA改变了先进的固体肿瘤(13)。在这个小书房,加入先进的诊断子宫内膜癌患者3。有趣的是,只有完整的反应是在子宫内膜癌患者。详细总体响应率为6%,实现了稳定的疾病在70名患者(52.2%)和维护> 24周,疾病控制速率(完整和部分响应和稳定的疾病)为58.2%。

此外,尽管样本量小,患者PIK3CA螺旋形域突变(E545K或E542K),不同寻常的激酶突变,或PTEN损失部分或完全缓解,而没有观察到反应在激酶突变患者H1047相反我们的病例报告。PTEN基因突变,这可能会导致PI3K抑制剂抵抗,被五个病人中发现,包括疾病进展的三个在治疗前两个周期。

自从预测这些生物标志物仍没有定义良好的性质,选择先进EC患者应该参加临床试验,应收集和肿瘤样本的定义mTOR / PI3K / AKT通路激活状态。

在妇科肿瘤,预测分子生物标志物的作用将继续扩大和管理提供新的治疗方法随后EC患者疗效和安全性的改善结果。这方面,几个有趣的二期basket-trials TAPISTRY (NCT04589845)和罗马试验(NCT04591431)正在和测试特定的基于肿瘤分子靶向药物分析,还在预处理的妇科肿瘤(例如,TAPISTRY试验:PIK3CA➔毒品Inavolisib;罗马试验:PIK3CA➔药物Ipatasertib) (18)。

经验在这种情况下表明精密医学在妇科肿瘤分子肿瘤生物标志物的检测可以显著前台的肿瘤还在疾病晚期和广泛预处理的病人。

的确,MTB可以识别创新药理方法,扩大提供程序或基于肿瘤门店数据正在进行的临床试验的病人,没有有效的治疗选择。

具体地说,基于alpelisib的有效性数据在我们的例子中,我们建议安排专业中心先进的EC患者和公司综合门店到护理的治疗提供了最好的机会。考虑到高频的PIK3CA肿瘤改变先进EC,肿瘤组织的基因组测序制药目标应该进行评估。这方面,额外的前瞻性试验正在进行中,需要。

结论

据我们所知,我们报告首次先进endometrioid EC窝藏体细胞PIK3CA突变的异常响应和良好的耐受性PI3K alpha-selective抑制剂。我们的研究提供了明确的临床证据alpelisib EC癌症患者治疗有效PIK3CA突变。

未来的前瞻性研究来验证两种疗法的临床疗效和安全性与PIK3-inhibitors病人窝藏激活PIK3CA突变。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步询问可以针对相应的作者。

道德声明

病人提供他们的书面知情同意参与这项研究。书面知情同意了个人出版的任何潜在的可识别的图像或数据包含在本文中。

作者的贡献

实验研究设计:美联社和SP。写作的手稿:美联社和SP。数据分析和解释:美联社,SP和修订手稿中尉:美联社,SP, LT, FF,合资,房颤,MB, CP, SC,锰、老RT,促成了这篇文章,作者批准提交的版本。

确认

作者要感谢伊丽莎白·科波拉安吉拉·玛丽亚·特鲁希略Gelsomina Iovane,和玛格丽塔Tambaro研究援助。

的利益冲突

SP收到MSD的谢礼,辉瑞、阿兹,罗氏,克洛维,葛兰素史克。MB从G.S.K.外部咨询委员会工作报告。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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