原始研究的文章

前面。肿瘤防治杂志。,05 January 2023
皮肤癌秒。
卷12 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1086664

梯度转移性黑色素瘤免疫治疗疗效的差异与阳光接触模式:以人群为基础的研究

Mengsong刘 ^1、2中,

李离北京 ^{3 __},

肖马^{4 __},

Yuhui切^1、2,

Bo魏^1、2,

木兰陈^1、2,

林钟^1、2,

Siqi赵^1、2,

Anjing陈^1、2,

Yaobin庞^1、2,

金浩曾 ^{5、6 *}和

郭京 ^{1、2 *}

¹医院皮肤科,成都中医药大学中国成都
²临床医学院、成都中医药大学、中国成都
³四川中医循证医学中心、成都中医药大学医院,成都,中国
⁴西南中药资源的国家重点实验室,学院制药、成都中医药大学、中国成都
⁵四川省中药调节代谢疾病重点实验室,医院成都中医药大学、中国成都
⁶老年病学、成都中医药大学医院,成都,中国

背景:免疫抑制剂检查站(艾多酷)已经彻底改变了转移性黑色素瘤(毫米)治疗仅仅几年。紫外线的阳光是黑色素瘤的最重要的环境原因,这被认为是肿瘤突变的主要原因(三甲)负担增加黑色素瘤。高三甲通常预测PD-1抑制剂是有效的。毫米的阳光照射模式可能是一个临床特征相匹配的三甲。阳光暴露之间的关系模式和免疫治疗反应MM尚不清楚。本研究旨在探讨阳光照射模式和免疫治疗反应之间的相关性在毫米和建立诺模图,预测3 - 5年总生存期(OS)。

方法:我们搜查了监测、流行病学、最终结果(SEER)数据库和注册毫米病例从2005 - 2016。根据艾多酷的出现在2011年,那个时代分为non-ICIs时代(2005 - 2010)和艾多酷时代(2011 - 2016)。患者分为三组根据主站点阳光照射模式:在第一个队列头部和颈部,躯干四肢在第二组,第三组和肢端的网站。我们比较生存为每个队列两个时代之间的差异,进行分层分析,建立了计算图表预测3年期和5年期的操作系统,并进行内部验证。

结果:比较艾多酷和生存区别non-ICIs时代,头部和颈部黑色素瘤显示生存最大的改善,与3 - 5年OS率增加了10.2%和9.1%,分别为(P = 0.00011)。在躯干四肢黑色素瘤,3年期和5年期的OS率增加了4.6%和3.9%,(P < 0.0001)。没有改善生存两个时代之间的肢端的黑色素瘤(AM) (P = 0.78)。接受者操作特征(ROC)曲线,ROC曲线下面积(AUC)和校准图表显示良好的歧视和计算图表的准确性。决策曲线分析(DCA)表明良好的临床效用计算图表。

结论:基于阳光照射的分类模式,存在梯度差异在免疫治疗疗效毫米。阳光照射的程度与免疫治疗反应呈正相关。诺模图足够准确预测3年期和5年期的OS率为毫米,允许个性化临床决策未来的临床工作。

1介绍

因为ipilimumab是通过FDA(美国食品和药物管理局)2011年,转移性黑色素瘤(MM)治疗已经彻底改变了几年(1)。免疫抑制剂检查站(艾多酷)显著提高总生存期(OS)毫米(2- - - - - -4)。艾多酷,到目前为止,如anti-cytotoxic T lymphocyte-associated蛋白4 (anti-CTLA-4)和anti-programmed死亡蛋白1 /编程death-ligand 1 (anti-PD-1 / PD-L1),已成为一线MM的治疗方案。

紫外线的阳光是最重要的环境导致黑色素瘤(5,6)。紫外线的不利影响主要是与有缺陷的免疫监测和DNA损伤有关。紫外线可以抑制适应性免疫和肿瘤逃避免疫监视通过增加Treg细胞和效应T细胞减少,最终促进黑色素瘤发展(7)。紫外线照射可引起DNA损伤,抑制DNA修复和诱导基因突变(8)。黑色素瘤患者通常有强烈的紫外线突变签名(9)。bipyrimidine C-T转换的一部分在恶性黑色素瘤是最常见的突变细胞,主要由UV-induced DNA损伤(10)。更重要的是,紫外线主站点的突变特征被保留在毫米(转移性网站11)。这表明,紫外线照射签名的MM取决于主站点。

不同地区之间有显著差异在阳光下暴露对人体的表面。头部和颈部通常被认为是慢性照射区域,树干的胳膊和腿是间歇性的阳光照射区域,和肢端的网站小阳光照射区域(12- - - - - -14)。这个分类是广泛应用于临床实践,显示不同的免疫反应。肢端的黑色素瘤(AM)的亚型皮肤的黑色素瘤(CM),已被证明艾多酷疗效低于其他厘米(15)。

肿瘤突变负担(三甲)已被确认为一种很有前途的预测生物标志物在各种癌症免疫疗法(16)。高三甲增加更多的T细胞识别neoantigens的机会,导致临床相关更好的艾多酷的结果(17)。MM患者高三甲OS和有更多的改善无进展生存(PFS)在收到艾多酷(18,19)。紫外线照射被认为是三甲黑色素瘤(增加的主要原因20.,21)。Dousset等人长期引起地区三甲测量(面部和颈部),间歇性引起地区(树干胳膊和腿),和sun-protected地区(粘膜、眼色素层的、脚、脚趾等),发现三甲的值37.2傻瓜/ Mb, 13.6傻瓜/ Mb,和4傻瓜/ Mb先后,表明三甲明显与阳光接触(20.)。更重要的是,有一种强烈的一致性之间的三甲主站点和转移性网站MM患者的细胞(22)。符合现象,紫外突变主站点的签名是保留在转移地点。因此,我们推测,阳光照射模式可能是临床特征匹配三甲MM,引起免疫反应的差异。

然而,系统之间的相关性研究MM缺乏阳光照射和免疫治疗反应。我们假设对MM免疫治疗疗效可能取决于阳光照射在主站点模式。根据艾多酷的出现在2011年,我们时代分为non-ICIs时代(2005 - 2010)和艾多酷时代(2011 - 2016)。我们分析了免疫治疗疗效比较的生存两个时代之间的差异和探索免疫治疗疗效的差异不同阳光照射模式组。我们还创建了列线图OS率预测各个5 MM患者。

2材料和方法

2.1数据来源

这项研究是基于监测、流行病学、最终结果(SEER)数据库。SEER数据库收集了约34.6%的生存数据来自美国人口癌症登记处。这是最权威的信息来源的肿瘤之一在美国。根据豁免规定发布的SEER数据库,数据的使用不需要告知病人同意。SEER数据库不包含个人身份信息。

2.2患者选择标准

研究获得的数据使用协议SEER计划(https://seer.cancer.gov/data)。数据下载使用SEER *统计软件(版本8.4.0.1)和SEER-18注册数据集(2019年11月提交)。2005 - 2016年期间,MM患者选择基于以下标准:选择黑素瘤(8720 - 8799,痣和黑色素瘤)在国际疾病分类编码和CM编码肿瘤学,第三版(ICD-O-3)网站/组织学。本文仅包括显微镜下确诊病例,第一主键或唯一,患者年龄大于或等于18年,生存超过0天。适当的编码毫米(阶段III和IV)选择根据派生与舞台组6 Ed(2004 - 2015),推导出与舞台第七版(2010 - 2015)和派生SEER Cmb Stg Grp (2016 +)。

数据过滤使用以下排除标准:本文排除主站点模棱两可(“C44.9皮肤,号”和“C44.8重叠病变皮肤”),类型的报告来源来自“解剖”和“死亡证明”,和T0阶段(无原发肿瘤的证据)。

我们收集了大量数据集有关人口、临床特点和治疗治疗。以下变量进行评估:原发部位(头部和颈部、躯干四肢或肢端的网站);(18-50年,51 - 70岁或> 71年);性别(男性或女性);种族(白色或其他);婚姻状况(已婚或其他);T台(T1、T2、T3、T4);N阶段(N0, N1、N2和N3);M阶段(M0、M1);溃疡(是或否); distant organ metastasis (yes or no); surgical margin of primary lesion (narrow, wide or others); local lymph node resection (yes, no or others); metastasectomy (yes or no); radiotherapy (yes or no); chemotherapy (yes or no); vital status (alive or dead); patient ID.

远处器官转移只包括骨骼、大脑、肝脏和肺。在手术的原发性损伤变量,利润率小于或等于1厘米被认为是利润率较低,反之亦然。没有传统手术(如激光烧蚀、光动力疗法、电烙术和冷冻手术),没有手术指的是别人。在当地淋巴结切除变量,区域淋巴结针吸活检进行但不知道被定义为他人。

我们以2011年为分界线,non-ICIs时代2005 - 2010,和2011 - 2016年艾多酷的时代。MM患者分为三组主站点阳光照射模式的基础上,患者主站点的头部和颈部在第一组,树干的胳膊和腿在第二组,第三组和肢端的网站(图1)。

图1

图1详细描述的纳入和排除标准。

2.3倾向得分匹配

我们筛选9806 MM患者4264例,记录在non-ICIs时代,和5542例记录在艾多酷的时代。比较两个时代之间的差异变量,有统计上显著的差异在外科的主要病变(P < 0.001, P = 0.001)和局部淋巴结切除的三组(P = 0.026, P < 0.001, P = 0.001)。详细的结果所示表1。

表1

表1转移性黑色素瘤患者的基线特征。

倾向得分匹配(PSM)分析减少偏见。除了远处器官转移,因为它只包含数据从艾多酷的时代。病人被估计倾向得分匹配1:1卡尺宽度为0.02。匹配后,4069配对(8138例)在分析(包括图1),变量几乎是两个时代之间的平衡所示表2。本文使用倾向得分匹配数据进行分析和评估。

表2

表2PSM后转移性黑色素瘤患者的基线特征。

2.4建设和验证预后列线图

单变量和多变量Cox分析被用来屏幕独立预后因素在培训组P < 0.05水平。独立的预后因素作为变量被用来创建列线图。诺模图被用来预测3年期和5年期的操作系统。计算诺模图性能由接受者操作特征(ROC)曲线,ROC曲线下面积(AUC),标定图(DCA)和决策曲线分析。列线图的区别的力量被使用ROC曲线和AUC评估。列线图的准确性是评价通过使用校准图表。ROC曲线反映了特异性和敏感性预测模型(23)。ROC曲线越接近图的左上角,预测模型的准确性越高(24)。引导重采样(1000重采样)是用于校准图来确定列线图的校准功能。45°线代表完美的校准,越近越好。列线图的临床效用被DCA评估。这是一个预测模型的方法,以确定是否使用通知临床决策就会利大于弊25)。它是用来获得的净效益预测模型在不同的阈值概率(26)。成活率高,低风险的情况下比较使用kaplan meier生存曲线和生存率较(公里)。

2.5统计分析

统计分析都是由R 4.1.3 studio版本。统计学意义是在P < 0.05水平。连续变量表示为均值±标准差,Mann-Whitney U测试是用于比较。χ²测试或确切概率法被用于分类变量的比较。3年期和5年期的OS率被公里生存曲线和生存率较相比。单变量和多变量Cox分析被用来屏幕为独立的预后因素。诺模图是由使用rms的包在R Studio (http://www.r-project.org/)。

3的结果

3.1梯度三组免疫治疗疗效的差异

艾多酷时代生存显著改善(图2一个)。non-ICIs和艾多酷的时代,有一个重要的生存差距第一(头部和颈部)和第二军团(树干,胳膊和腿)。在第二组存活率一直高于第一。在non-ICIs时代,生存时间超过24个月的时候,第二组最好的生存结果比第三组(肢端的网站)(图2 b)。在艾多酷时代,存活率显著增加在第一和第二军团。第三组的生存差距(肢端的网站),另一组被扩大。当生存不到24个月,第三组(肢端的网站)存活率最低(图2 c)。

图2

图2公里军团之间的生存曲线的差异(一)比较生存non-ICIs时代和艾多酷时代之间的差异(P < 0.0001)。(B)生存的差异三个军团non-ICIs时代(P < 0.0001)。(C)在艾多酷时代生存的差异三个军团(P < 0.0001)。(D)生存差异non-ICIs时代和艾多酷时代第一组(P = 0.00011)。(E)生存差异non-ICIs时代和艾多酷时代在第二组(P < 0.0001)。(F)生存差异non-ICIs时代和艾多酷时代第三组(P = 0.78)。

有一个分级差异在艾多酷疗效比较3年和5年操作系统两个时代之间的三个军团。第一组最受益于艾多酷(P = 0.00011), 3年和5年OS率增加了10.2%和9.1%,分别为(图2 d)。在第二组,3年和5年OS率增加了4.6%和3.9%,分别为(P < 0.0001) (图2 e)。然而,没有第三群体生存两个时代之间的差异(P = 0.78) (图2 f)。

3.2分层分析的军团在艾多酷的时代

患者在所有军团,N1阶段,M0阶段,没有远处器官转移显示更好的生存(图3)(表3)。此外,患者non-acral厘米(第一和第二军团)T2阶段,大外科的主要病变(> 1厘米),和局部淋巴结切除有更高的OS率(表3)。

图3

图3公里曲线的分层分析在艾多酷时代:N舞台,舞台,远处器官转移。(一)比较的生存差异N在头部和颈部黑色素瘤(P < 0.0001)。(B)比较生存差异N阶段躯干四肢黑色素瘤(P < 0.0001)。(C)比较生存差异N阶段肢端的黑色素瘤(P < 0.0001)。(D)比较M阶段的生存差异在头部和颈部黑色素瘤(P < 0.0001)。(E)生存的差异比较M阶段主干胳膊和腿黑素瘤(P < 0.0001)。(F)生存的差异比较M阶段肢端的黑色素瘤(P < 0.0001)。(G)比较遥远的器官转移的生存差异在头部和颈部黑色素瘤(P < 0.0001)。(H)比较遥远的器官转移的生存差异在躯干四肢黑色素瘤(P < 0.0001)。(我)比较遥远的器官转移的生存差异在肢端的黑色素瘤(P < 0.0001)。

表3

表3军团的分层分析艾多酷的时代。

3.3单变量和多变量cox回归分析在艾多酷的时代

在单变量分析中,M0阶段,没有远处器官转移,在主站点常规手术,没有显示放疗和化疗的重要积极的生存利益在所有人群艾多酷的时代。第一和第二军团的多变量分析显示显著减少生存患者年龄超过70岁,与溃疡,没有常规手术在主站点。只有女性显示出积极的生存第一(头部和颈部)和第二军团(树干,胳膊和腿)。年龄、性别、溃疡,手术的主要病变是独立的预后因素non-acral厘米(第一和第二军团)。M阶段和放疗是独立的预后因素(第三批)(表4)。

表4

表4单变量和多变量cox分析所有军团的艾多酷的时代。

3.4转移性黑色素瘤的预后列线图

我们从两个时代创建列线图包括数据和设置时代作为一个新的变量。艾多酷时代是的(假设接收艾多酷疗法)和non-ICIs时代(不接受艾多酷治疗)。所有使用比例为二比一个随机分配情况列线图建设训练集和验证集用于执行内部验证。我们使用训练集的数据选择变量的单变量和多变量Cox回归分析P < 0.05级(表5)。多变量Cox比例风险模型被用来创建列线图。

表5

表5单变量和多变量cox的训练集的分析。

第一组的诺模图是由年龄、婚姻状况、M阶段,溃疡,远处器官转移,手术的主要病变和艾多酷疗法(图4一)。训练集的AUC预测3年期和5年期的OS率分别为0.706和0.676 (图5一个),验证集的AUC是0.689和0.670,分别为(图5 b)。第二组的列线图是构建基于变量如年龄、性别、婚姻状况、T台,N舞台,舞台,溃疡,远处器官转移,手术的主要病变,局部淋巴结切除,放疗和艾多酷疗法(图4 b)。训练集的AUC预测3年期和5年期的OS率分别为0.800和0.786 (图5 c),验证集的AUC是0.794和0.783,分别为(图5 d)。第三组的列线图变量包括年龄、种族、溃疡和放射治疗(图4 c)。训练集的AUC预测3年期和5年期的OS率分别为0.680和0.729 (图5 e),验证集的AUC是0.627和0.590,分别为(图5 f)。

图4

图4预后转移性黑色素瘤的诺模图(一)第一组的诺模图。(B)第二组的诺模图。(C)第三组的诺模图。

图5

图5接受者操作特征(ROC)曲线和ROC曲线下面积(AUC)的人群(一)ROC曲线和AUC第一队列训练集。(B)ROC曲线和AUC的第一群验证集。(C)ROC曲线和AUC的第二队列训练集。(D)ROC曲线和AUC第二批验证集。(E)ROC曲线和AUC的第三个队列训练集。(F)ROC曲线和AUC第三批验证集。

之间有适当的一致性的观察和预测概率3年期和5年期的OS的三列线图,训练和验证设置校准图形接近45度线(图6)。列线图的内部验证表明预测的一致性好。DCA的训练集和验证集显示执行的临床实用性诺模图(图7)。

图6

图6校准所有军团的图表。(一)校准曲线预测3年OS第一队列训练集。(B)校准曲线预测5年操作系统第一队列训练集。(C)校准图表预测三年操作系统第一批验证集。(D)校准曲线预测5年操作系统第一批验证集。(E)校准曲线预测三年操作系统第二队列训练集。(F)校准曲线预测5年操作系统第二队列训练集。(G)校准曲线预测三年操作系统第二批验证集。(H)校准曲线预测5年操作系统第二批验证集。(我)校准曲线预测三年操作系统第三队列训练集。(J)校准曲线预测5年操作系统第三队列训练集。(K)校准曲线预测3年第三队列操作系统验证集。(左)校准曲线预测5年第三队列操作系统验证集。

图7

图7决策曲线分析(DCA)的人群。(一)DCA第一队列训练集。(B)DCA第一群组验证集。(C)DCA的第二队列训练集。(D)DCA第二批验证集。(E)DCA的第三个队列训练集。(F)DCA第三组验证集。

3.5风险分类

每个病人会根据列线图和分为高风险和低风险组。公里生存曲线表明,有一个显著的差异在生存中高危组和低风险组之间(训练集和验证集图8)。列线图擅长识别情况下不同的死亡的风险。

图8

图8危险分层的军团。(一)危险分层的第一个队列训练集。(B)危险分层的第一群验证集。(C)第二个队列训练集的危险分层。(D)第二批验证集的危险分层。(E)危险分层的第三个队列训练集。(F)危险分层的第三批验证集。

4讨论

目前的研究表明,免疫治疗疗效存在梯度差异基于阳光的MM曝光模式。阳光照射的程度与免疫治疗反应呈正相关。头部和颈部黑色素瘤的疗效最好,树干,胳膊和腿黑素瘤是第二,我是最后一个。我不显著改善操作系统在艾多酷的时代。类似的研究也表明,艾多酷比其他厘米(不是很有效很27)。低三甲由于小紫外线照射在我可能的根本原因(28)。

在目前的研究中,在艾多酷时代,树干,胳膊和腿黑素瘤的预后最好,其次是头部和颈部黑色素瘤,我。然而,头部和颈部黑色素瘤显示最大的改善存活率和最好的两个时代之间的艾多酷功效。这种矛盾的结果可能是由于以下原因:根据流行病学调查、头部和颈部黑色素瘤预后比厘米从身体的其他领域(29日,30.)。头部和颈部有丰富的血管和淋巴引流,黑色素瘤容易转移,甚至更容易患上脑转移(31日,32)。患者诊断MM在艾多酷时代可能不会接受免疫疗法。这可能是为什么存活率头部和颈部黑色素瘤仍低于其他从macro-population角度黑色素瘤。然而,相关研究表明,MM患者主站点长期暴露在阳光下操作系统(头部和颈部)明显高于其他CM收到anti-PD-1后(33)。头部和颈部的生存不利的黑色素瘤免疫治疗已经逆转。但这项研究没有包括患者作为对照组没有收到艾多酷。仍有一些局限性。

同时,我们采取了以下措施,以确保结果的准确性:首先,我们使用PSM消除偏差引起的其他主要治疗如化疗、放疗和手术。没有统计学差异的频率使用两个时代之间的这些治疗。其次,我们试图确保生存两个时代之间的差异主要是由于免疫疗法。仍难消除偏差接受其他共病治疗的患者,如激素和抗生素。然而,接受艾多酷治疗的人数每年都在增长。据统计,艾多酷的利用率是8% - -12%的病人从2004年到2010年,与利用率提高到2014年的29.7%,所以它是合理的假设免疫疗法的主要原因是增加存活率在艾多酷时代(34)。最后,我们包括患者没有接受艾多酷和客观地比较了3 - 5年的操作系统速度提高两个时代。

我们注意到,女性患者non-acral厘米表现出比男性在艾多酷时代更好的生存。被广泛报道,女性被诊断为厘米有生存优势与男性相比,这生存优势仍然坚持毫米(35- - - - - -38)。免疫系统反应性有关的二态性主要由性激素引起的,和女性往往有更积极的免疫系统(39- - - - - -42)。这也许可以解释女性的生存优势。然而,我们没有发现生存区别男性和女性。这可能表明一个身体网站之间的相互作用和性生存的结果。阿尔塞等人表明,针对疾病的女性最好5年生存率(DSS)相比,男性患者皮肤的黑色素瘤(头部和颈部43)。需要进一步的研究来证实这一假说。尽管如此,研究表明,男性从艾多酷比好处更多女性(44- - - - - -46)。张成泽与黑色素瘤等人表明,女性2倍的死亡风险比男性在nivolumab + ipilimumab联合免疫治疗(47)。女性先天和适应性免疫反应山强于男性平均(48)。肿瘤的女性比男性更能够逃避免疫监视,降低肿瘤的免疫原性和抗免疫疗法(49)。性之间的关系,生存结果和免疫治疗反应是复杂和矛盾的。男性和女性之间的生存差距MM患者和免疫疗法的广泛使用可能会缩小。

手术治疗和艾多酷疗法的结合可能会取得更好的治疗效果。我们观察到,在non-acral厘米,手术基本病变边缘1厘米以上和局部淋巴结切除术结合免疫治疗表现出协同效应。然而,这仍然是投机性的数量和程度上以来当地淋巴结切除术是未知的。

患者显示操作系统基于梯度差异阳光主站点的曝光模式。因此,完善分类管理为MM患者可能需要。根据阳光照射主站点的模式,我们试图创建三个列线图来预测3年期和5年期的操作系统。所有列线图显示良好的歧视,临床可用性,和危险分层。这列线图风险分层是用于管理病人,这样他们就可以接受免疫治疗或联合治疗具有不同的强度。高危患者可能会考虑多种免疫治疗,靶向药物结合免疫疗法,或免疫疗法结合放疗和化疗。需水较少的治疗方法,如单免疫疗法或单药免疫疗法与手术相结合,应考虑在低风险病人减轻经济负担和免疫毒性。

我们的研究还存在一些局限性。我们没有直接测量皮肤的紫外线照射。根据以往的文献和临床实践,我们划分人群根据阳光照射皮肤收到的数量,假设头部和颈部长期阳光照射区域,树干,胳膊和腿都断断续续的阳光照射区域,肢端的网站小阳光照射区(12- - - - - -14)。我们分类群根据阳光照射模式在原发肿瘤的解剖位置。由于SEER数据库的限制,我们没有详细信息的使用艾多酷或靶向药物,并存病,和接收comorbidity-related治疗。生存non-ICIs患者之间的差异和艾多酷时代被用来代表免疫疗法的疗效。随着医疗技术的发展,促进non-immunotherapeutic如手术、放疗和化疗也可以扮演更积极的角色在改善患者的生存结果(50)。

Nivolumab (PD-1检查点抑制剂)和ipilimumab (CTLA-4检查点抑制剂)在毫米互补的活动,与ipilimumab单药治疗相比,两种药物治疗显著改善了PFS的患者(51,52)。如果有更多的信息可以在艾多酷的使用,我们可以研究阳光暴露之间的关系模式在主站点和anti-CTLA-4的功效,anti-PD-1 / PD-L1单或multiple-agent治疗。这是我们需要深入研究。

5的结论

总之,基于阳光照射的分类模式,存在梯度差异在免疫治疗疗效毫米。阳光照射的程度与免疫治疗反应呈正相关。头部和颈部黑色素瘤的疗效最好,树干,胳膊和腿黑素瘤是第二,我是最后一个。在艾多酷时代,年龄、性别、溃疡,手术的主要病变是独立的预后因素non-acral厘米。M阶段和放疗是独立的预后因素在艾多酷时代。列线图的AUC和校准图形表现良好。列线图是良好的临床效用和内部验证提供准确的预测3——5年的操作系统。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料。进一步调查可以直接到相应的作者。

作者的贡献

毫升,西城概念化。XM, YC和BW导致过程数据。MC和LZ导致验证。深圳、交流和YP可视化。詹和生理改变管理这个项目。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项研究得到了国家自然科学基金(批准号82074443),并通过Xinglin学者研究推广项目成都中医药大学(批准号QNXZ2020003),和“几百人才计划”的成都中医药大学医院(批准号20-B01)和程序的四川省科学技术厅(2021 zyd0089)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。苏我,费舍尔DE。免疫疗法在精密医学时代:黑色素瘤。科学硕士(2016)13 (12):e1002196。doi: 10.1371 / journal.pmed.1002196