评论文章

前面。肿瘤防治杂志。,22December 2022
皮肤癌秒。
卷12 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fonc.2022.1046102

在黑色素瘤新陈代谢异质性燃料失活的免疫疗法:保护前预测

Xinyue张 ^1、2、3,

Zongguang大 ^{1 __},

Fengze苗 ¹,

郝黄 ^1、2,

Quangang朱 ¹,

磊哥包 ^{2、3 *}和

中建陈 ^{1 *}

¹上海皮肤病医院、医学院、同济大学,上海,中国
²药房、海军医科大学第三附属医院,上海,中国
³药房、江西中医药大学、南昌,中国

皮肤恶性黑色素瘤被广泛认为是最致命的恶性肿瘤。在黑色素瘤导致改变糖酵解代谢重编程和氧化磷酸化(OXPHOS),形成缺氧,glucose-deficient和酸性肿瘤微环境抑制免疫细胞的功能,导致免疫治疗的反应率低。因此,提高肿瘤微环境通过调节新陈代谢可以用来改善免疫治疗的疗效。然而,肿瘤微环境(时间)和恶性黑色素瘤是高度异构的新陈代谢。因此,了解和预测黑色素瘤调节新陈代谢是非常重要的改善肿瘤的局部免疫微环境,和新陈代谢预计监管机构提高治疗疗效与免疫治疗相结合。本文回顾了能量代谢黑色素瘤及其监管和预测,免疫疗法和新陈代谢监管机构的集成,提供了一个全面的概述在这一领域未来的研究重点和潜在的应用在临床治疗。

1介绍

2020年,全球325000个新的黑色素瘤病例报告与57岁的000例死亡(1)。,烹饪和恶性黑素瘤是死亡率最高的皮肤疾病和肿瘤的发病率增长最快的(2)。

黑色素瘤表现出不同的生物合成和能量代谢,加速其增殖,促进转移,最终导致耐药性和无效的治疗(2)。在过去的十年中,肿瘤细胞被重新编程建立了以促进自身的生长能量代谢(3)。Warburg效应提供了最初的线索,肿瘤细胞更依赖糖酵解反应对能源生产和减少比正常细胞线粒体氧化磷酸化(4)。糖酵解和氧化磷酸化成为肿瘤代谢的一个研究热点。糖酵解代谢过程是一个细胞迅速产生三磷酸腺苷(ATP) (图12),一个分子的葡萄糖生产ATP在三个碳原子转化为乳酸。线粒体氧化是一个缓慢的ATP-producing反应,与一个分子葡萄糖生产28 ATP (10 ATP三羧酸循环和18 ATP的氧化磷酸化)。因此,糖酵解消耗更多的葡萄糖产生ATP。尽管如此,未使用的碳可以用于生长和扩散通过细胞碳代谢途径来满足扩散的强劲需求。因此,糖酵解(无氧糖酵解)更适合快速增殖细胞线粒体氧化(9)。

图1

图1监管的能量代谢通路黑色素瘤:MAPK / RAS途径和PI3K通路激活下游MYC和HIF-1a。在黑素瘤,urokinase-type纤维蛋白原激活受体(uPAR)是纤溶系统的一个主要因素,诱发MAPK / p38活动比率,减少导致肿瘤扩散,因此肿瘤发生和转移(5)。uPAR耦合积分蛋白质酪氨酸激酶受体IL-TKRs诱发PI3K / pAKT / mTOR / HIF-1α通路(6),促进黑色素瘤和增加糖酵解(Warburg效应7)。KMT2D是组蛋白H3赖氨酸4 H3K4甲基转移酶,和H3K4甲基化重组具有重要作用在BRAFV600E杀菌作用。KMT2D-deficient肿瘤已报告显示实质性重组的新陈代谢,如IGF1R-PI3K-AKT途径,激活下游的低氧诱导因子- 1 a和Myc导致糖酵解的upregulation (8)。uPAR KMT2D途径可以激活PI3K途径。MITF通路被MAPK和也可以激活mTOR SOX-10转录因子,抑制HIF-1a表达式。重要的是,SOX-2转录因子可以直接抑制HIF-1a。葡萄糖转运蛋白1 (GLUT-1);己糖激酶2 (HK-2);葡萄糖6-phosphate (G-6-P);己糖葡萄糖异构酶(GPI);果糖6-phosphate (F-6-P);磷酸果糖激酶1 (PFK-1); 1,6 fructose diphosphate (F-1,6-BP); aldolase (ALDOA); 3-phosphoglyceraldehyde (3-GAP); Dihydroxyacetone phosphate (DHAP); Triose-phosphateisomerase (TPI); 3-phosphoglycerol dehydrogenase (GADPH); Coenzyme I (NAD+);1,3-diphosphoglycerate phosphoglycerate kinase (PGK); 3-Phosphoglyceric acid (3-PGA); adenosine diphosphate (ADP); phosphoglycerol isomerase 1 (PGAM-1); 2-phosphoglyceric acid (2-PGA); enolase (ENOL); Phosphoenolpyruvate (PEP); pyruvate kinase (PKM); lactate dehydrogenase (LDH); monocarboxylate transporter protein 4 (MCT-4); tricarboxylic acid cycle (TCA); pyruvate dehydrogenase (PDH).

然而,对比研究表明,糖酵解和氧化磷酸化可以同时调节黑色素瘤肿瘤代谢的需求。这些研究吸引我们的注意力代谢黑色素瘤中的异质性。由于肿瘤血管的异质性和瘤内结构、营养和氧含量的不同部位肿瘤可能波动,和肿瘤细胞可以灵活地改变他们的新陈代谢根据自己的能源需求和肿瘤微环境的营养供应,叫做代谢异质性(10,11). .因此,糖酵解的通量和线粒体氧化磷酸化展览微分调节黑色素瘤,可以在一定程度上反映肿瘤细胞的状态。总的来说,了解黑色素瘤的生长状态通过其能量代谢中的应用靶向治疗黑色素瘤患者(可能是一个潜在的解决方案12- - - - - -14)。

然而,黑色素瘤的高能源代谢需求导致当地缺乏葡萄糖和乳酸积累在肿瘤微环境。这种类型的时间抑制T细胞的活化作用和招募免疫抑制细胞,如肿瘤相关巨噬细胞(TAM),监管(Treg)细胞和myeloid-derived抑制细胞(MDSCs) (15),模型免疫抑制肿瘤微环境和免疫抑制剂检查站的原因之一是无效的治疗黑色素瘤(16,17)。

之间的相互作用的免疫调控和能量代谢黑色素瘤引发了兴趣涉及免疫疗法和代谢治疗的协同方法。调节肿瘤免疫微环境基于代谢黑色素瘤的特点可能是一个潜在的方法来提高免疫疗法的有效性和实现协同治疗的目标(18)。本文将回顾黑色素瘤的代谢特点及其监管,目前当地免疫抑制的机制的概述,介绍了生物标志物反映肿瘤代谢为靶向治疗提供新的见解通过能量代谢监管者和免疫疗法的结合。

2代谢异质性

改变氨基酸如谷氨酸和丙氨酸代谢会加速黑色素瘤扩散;向上调节脂肪酸氧化促进黑色素瘤获得抵抗治疗。尽管如此,糖酵解和氧化磷酸化覆盖的变更。在黑素瘤,葡萄糖代谢改变高可塑性,和高度与转移相关。因此,了解葡萄糖代谢失调的黑色素瘤的机制是必要的(19,20.)。

2.1信号途径的代谢异质性

melanomagenesis的主要因素包括国家管制当局方面的激活/ BRAF或磷酸酶tensin同系物的损失(PTEN)或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2 (CDKN2A) (21)。其中,BRAF变异发生在66%的黑色素瘤(22),从而导致代谢重编程(23)。最常见的BRAF突变BRAFV600E, 600^th缬氨酸BRAF突变的位置被谷氨酸(BRAFV600E),导致本构激活的丝氨酸/苏氨酸激酶活性(24)。它已经建立了BRAFV600E主要影响糖酵解通量。肿瘤抑制基因PTEN,协同代谢途径的改变BRAF突变(25)。PTEN蛋白,影响mTOR / PI3K / AKT信号通路激活和下游相关通路(26,27)。CDKN2A调节线粒体功能诱导黑素瘤(28)。

此外,Microphthalmia-associated转录因子(MITF)也表达了人类黑色素瘤的10% - -20%,从而引起色素产品黑色素(29日)。MITF是调节和PI3K通路的表达下调MAPK通路(30.,31日)。目前的证据表明,MITF密切相关的线粒体能量代谢黑色素瘤(32- - - - - -34)。

2.1.1老年病的糖酵解

(RAF-MEK-ERK) MAPK信号通路经常激活黑素瘤(35),它可以使磷酸化下游p90核糖体S6激酶(RSK) (36),激活fructose-2 6-bisphosphatase 2 (PFKFB2)、磷酸果糖激酶的同种型,增加fructose-2 6-bisphosphate合成(糖酵解中间)(37)。此外,RSK磷酸化fructose-2, 6-bisphosphatase 1 - 4 (PFKFB1-4)、磷酸果糖激酶的同种型,上调磷酸果糖激酶1 (PFK-1),糖酵解的重要病原反应酶,最终增加糖酵解通量(38,39)。低氧诱导因子(HIF1α)是糖酵解的监管机构,和它的生产是由PI3K-PTEN / AKT激活和MAPK信号通路(40- - - - - -42)。MAPK信号通路可以抑制MITF-PGC1α轴,和PI3K-PTEN / AKT信号通路间接刺激哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)。既可以增加下游HIF-1α活动(43)。此外,增加HIF-1α活动促进参与糖酵解酶的表达,如PFK、醛缩酶(ALD), 1, 3-diphosphoglycerate磷酸甘油酸酯激酶1 (PGK1)、烯醇酶(烯醇)(44),以及葡萄糖转运蛋白1 (GLUT-1, GLUT-1是过剩的膜运输蛋白家族致力于细胞内葡萄糖吸收)(45),最终增加葡萄糖的吸收和糖酵解通量。

此外,HIF-1α可以限制OXPHOS在线粒体通过调节此后的表达,一种酶,这种酶磷酸化丙酮酸脱氢酶(PDH),使其失去活性。它已经建立了PDH丙酮酸转化为乙酰辅酶A (14)和促进线粒体氧化。换句话说,先进的黑色素瘤HIF-1α表明,黑色素瘤的存在并不依赖于氧化磷酸化和糖酵解ATP生产在缺氧(46,47)。

另一个关键因素影响黑色素瘤糖酵解是原癌基因(40),这是一个MYC原癌基因家族的成员(原癌基因、L-Myc N-Myc统称为MYC),编码helix-loop-helix亮氨酸拉链(bHLHZip)转录因子(48,49)。它已经表明,原癌基因蛋白是由PI3K和MAPK通路;原癌基因导致几乎所有的糖酵解酶基因的表达,包括香港在内的GPI、PFK-1, 3-phosphoglycerol脱氢酶(GADPH), 1, 3-diphosphoglycerate磷酸甘油酸酯激酶(PGK)和烯醇(50)。

高水平的原癌基因抑制MondoA,主要下游-调节器的葡萄糖吸收,然后间接增加葡萄糖摄取和增强糖酵解通量通过诱导thioredoxin-interacting蛋白(TXNIP)和抑制GLUT1表达式(40)。

有趣的是,原癌基因产生不同functionsdepending肿瘤微环境的状态(时间)(51)。HIF1α不同,原癌基因主要调节富氧移植肿瘤细胞的有氧糖酵解和线粒体活动由于原癌基因直接促进糖酵解而降低丙酮酸激酶2 (PKM2)活动(52(即),从而限制PKM2-mediated phosphoenolpyruvate-pyruvate转换。糖酵解的最后不可逆转的步骤)。这些变化导致上游糖酵解中间产物的积累,而在糖酵解增加的碳用于线粒体生物合成过程,如制造脂肪酸、氨基酸和其他所需物质扩散(53- - - - - -55)。

与此同时,原癌基因和HIF-1α促进乳酸脱氢酶的表达(LDHA),编码生产5个亚型的LDH当结合乳酸脱氢酶B (LDHB)。乳酸脱氢酶(LDH)是一个关键酶的利用乳酸、和LDHA编码乳酸脱氢酶3 - 5 (LDH3-5),这就完成了巴斯德效应促进丙酮酸转化为乳酸(56)。在丙酮酸转化为乳酸,LDH可以减少NADH NAD +。然后使用减少产品NAD +糖酵解酶GAPDH作为电子受体,从而导致NADH的NAD +转换,形成一个细胞内NAD +周期(57,58)。持续高水平的糖酵解消耗大量NAD +,和促进LDHA表达式直接由原癌基因和HIF-1αLDH含量增加,可补充NAD +和确保持续的糖酵解(图1)。

2.1.2氧化磷酸化的变更

黑色素瘤患者的高血清乳酸水平与糖酵解通量增加(59)。然而,许多糖酵解抑制剂(如2-deoxyglucose)不产生满意的抑制糖酵解以来对肿瘤生长的影响并不是唯一能量代谢途径在黑色素瘤,和能量代谢可以基于肿瘤微环境的灵活调节。

除了糖酵解(60据报道),OXPHOS通量高转移性黑素瘤细胞培养在体外而黑色素细胞。此外,据报道OXPHOS升高临床四期黑色素瘤(61年)。OXPHOS,最后反应在细胞呼吸,产生最ATP运输电子通过质子复合物嵌入内线粒体膜。氧气对于OXPHOS是必要的,作为电子传递链的末端电子受体。OXPHOS产生ATP细胞需要的90%氧气的存在。因此,增加线粒体氧化磷酸化与增加能源生产(62年)、线粒体生物合成和细胞增殖(63年- - - - - -65年)。

删除CDKN2A黑色素瘤是一种常见的特性(66年),导致下调下游好^{东盟地区论坛}表达式。好^{东盟地区论坛}从而使黑素细胞线粒体与b细胞lymphoma-extra大(BCL-X交互_l),把不正常的线粒体和诱导膜电位的损失(67年)。而下调的好^{东盟地区论坛}导致持续的活动不正常的线粒体代谢较高的可塑性(23)。黑色素瘤展览增加了线粒体呼吸,主要是有关MITF表达式。作为一个特定的转录因子在黑素瘤细胞,MITF是线粒体呼吸的关键调节器和启动子(65年,68年)。MITF促进线粒体呼吸下游基因转录的激活过氧物酶体扩散激活受体γco-activator 1α(PGC1α)(69年,70年)。著名过氧物酶体PGC1αproliferator-activated受体γ共激活剂1 (PGC-1)家庭成员,是第一批基因调节增加线粒体生物起源和OXPHOS (65年,66)。

PGC-1α线粒体质量水平和异质性与黑色素瘤细胞的增殖和转移表型之间的转换(71年)。它已经表明,PGC-1α增加抗氧化基因的表达(72年)和宽容的有害影响线粒体氧化呼吸作用,使黑素瘤细胞生存在氧化应激(65年,72年,73年)。在这方面,在线粒体呼吸电子传递复杂,减少氧气经历的一小部分不完整,成为活性氧(ROS) (74年)。ROS浓度较低,引起基因组不稳定性,和刺激细胞增殖,而ROS浓度较高时,ROS导致氧化应激细胞毒性(75年)。线粒体不断产生活性氧,肿瘤细胞表现出的能力消除活性氧表达PGC1α(72年)调节线粒体ROS生产(76年)和增加细胞内ROS-consuming蛋白质,如SCARA3 (77年)。

更重要的是,氧化代谢的抑制BRAF黑色素瘤是一个独立的进程。例如,减少细胞色素氧化酶亚基的表达通过HIF-1α(78年,79年)不影响PI3K-mTOR途径促进MITF-PGC1α和OXPHOS-related基因的转录图1)。

因此,MITF PGC1α的反应是线粒体呼吸在黑色素瘤的主要调节因子。的表达MITF导致PGC-1αupregulation (80年),它促进线粒体氧化呼吸,降低其不利影响,造成黑色素瘤的复发和转移(81年)。

2.1.3遗传和代谢异质性之间的交互

肿瘤异质性的术语用来表示有积累的独特的分子变化在一个病人的肿瘤细胞。就像许多其他肿瘤,黑色素瘤基因是高度异构(82年),强调不同的黑色素瘤细胞有不同的和不稳定的遗传背景。已经证实遗传异质性基础代谢异质性(83年)。基因可以调节糖酵解途径以及氧化磷酸化。反过来,代谢异质性可以影响遗传异质性和肿瘤微环境的各种代谢模式可以诱发相应的基因表达。

决定性别的地区Y-related机动性高分组框(SOX)家庭是一个典型的例子。SOX基因家族已经被报道在黑色素瘤的发展和发展起着重要的作用。SOX10对黑色素细胞和黑色素瘤中高度表达(至关重要84年);它直接绑定到MITF发起人上调MITF表达和激活PGC-1α促进线粒体氧化磷酸化(85年)。此外,过度的SOX4黑色素瘤导致一种蛋白激酶的磷酸化,激活下游HIF-1α和原癌基因在肿瘤细胞促进糖酵解(86年)。与此同时,SOX4促进OXPHOS增加MITF(的表达87年糖酵解),这并不总是对立的,允许更灵活的肿瘤细胞的新陈代谢(65年)。

它已经表明,黑色素瘤细胞糖酵解通量高积累乳酸,导致酸性环境,增强SOX2表达式。当SOX2蛋白表达超过HIF1α,SOX2可以直接绑定到HIF1α发起人减少HIF1α活动,从而抑制糖酵解和促进线粒体氧化呼吸通过PGC-1α(88年)。SOX2沉默时,细胞的代谢表型转换回glycolytic-dominant模式。因此,SOX2表达式可以防止细胞损伤引起的过度糖酵解的肿瘤微环境酸化(45,89年)。

总的来说,袜家庭之间的交互和代谢模式反映了代谢黑色素瘤的灵活性(45,90年,91年)。糖酵解和线粒体呼吸,两个主要的能源生产途径在肿瘤细胞,激活不同区段遗传背景的基础上,反映出代谢黑色素瘤的异质性(73年,92年- - - - - -94年)。

2.2分子反映代谢异质性

2.2.1未经中华人民共和国交通部

乳酸浓度在黑色素瘤导致过度增长逮捕(95年),乳酸流出是一个重要的机制来维持细胞的糖酵解水平和防止氧化应激(96年- - - - - -98年)。自从在肿瘤细胞乳酸monocarboxylate家族运输转运蛋白(MCT) HIF-mediated upregulation MCT是至关重要的,防止细胞内酸化(99年)。有趣的是,monocarboxylate运输车4 (MCT4)转移产生的乳酸糖酵解碰头,虽然monocarboxylate乳酸转运体1 (MCT1)传输从开心到肿瘤细胞。

调节MCT4表达式与不良预后有关(One hundred.)。乳酸升高MCT4促进出口产生免疫抑制微环境(99年,101年)和H +离子的排泄有助于疏通对糖酵解酶的抑制作用(98年,102年)。因此,提高采用glycolysis-based MCT4表达式表明,细胞的新陈代谢。

在转移性黑色素瘤,MCT1通常表达的调节,乳酸通过MCT1运输成黑色素瘤细胞线粒体氧化呼吸转化为丙酮酸(53,103年)。因此,乳酸不积累或损坏细胞。最近的研究表明,增加MCT1表达式表明肿瘤细胞线粒体生物能疗法(的脆弱性98年)。据报道,然而,在黑色素瘤转移MCT1表达式与原发肿瘤大小(One hundred.)。

2.2.2 LDH

LDHA和LDHB的表达是由肿瘤微环境的氧含量,分别代表了糖酵解和氧化磷酸化水平。LDHA缺氧下基因表达增加;LDH3-5催化丙酮酸,乳酸,促进糖酵解。LDHB编码乳酸脱氢酶1 - 2 (LDH1-2),丙酮酸催化乳酸的转换。丙酮酸供应提供线粒体呼吸、促进氧化磷酸化的底物(61年)。因此,LDHA LDHB表达式反映了肿瘤能量代谢模式。

2.2.3 PGC-1α

黑色素瘤细胞表达高或低水平的PGC-1代表不同的能量代谢表型组(76年)。高水平的PGC1α与转移性黑色素瘤预后差(65年,76年)由于黑色素瘤PGC-1α高表达更高的线粒体生物合成能力(71年,104年)。因此,high-PGC-1α-expressing黑色素瘤更取决于OXPHOS ATP和氧化应激条件下也能生存下来(65年,73年,94年)。一项研究发现,low-PGC-1α-expression黑色素瘤表现出表达下调线粒体氧化呼吸(71年),更加依赖糖酵解代谢,减少ATP生产但代谢葡萄糖(105年)。尽管low-PGC-1α-expression黑色素瘤的高灵敏度ROS-induced细胞凋亡,细胞群展品更高pro-metastatic基因的表达,包括整合、转化生长因子β(TGFβ)和Wnt (71年,76年,106年)。

总之,黑素瘤细胞与高水平的PGC-1α产生ATP主要通过OXPHOS和有较强的增殖能力(71年),而那些PGC-1α更加依赖糖酵解水平较低(76年),显示更大的转移能力。然而,格兰特等人发现黑色素瘤脑转移更多的取决于OXPHOS (11)(在与黑色素瘤肺转移瘤和原发性黑色素瘤)。尽管它看起来是矛盾的,人们普遍认为转移性黑色素瘤的主要代谢模式可能取决于当地的肿瘤微环境(例如,颅内或颅外的黑色素瘤转移)。

2.3代谢共生:代谢异质性的结果

糖酵解和OXPHOS据说是调节先进的黑色素瘤。肿瘤细胞在缺氧微环境主要依靠糖酵解,而其余黑色素瘤细胞可以拿起糖酵解产物乳酸和将其转化为丙酮酸通过LDH。这一现象提供了线粒体氧化呼吸底物(61年)和缺氧地区防止乳酸积累(91年),这被称为代谢共生(14,101年)。黑色素瘤细胞在不同地区有不同的代谢模式,和黑素瘤细胞与不同的代谢模式可以互帮互助,提供足够的代谢底物和一个合适的环境pH值(图2)(107年,108年)。

图2

图2黑色素瘤细胞新陈代谢适应肿瘤微环境条件,如pH值和氧含量。满足高代谢“需求”与黑素瘤相关的休眠,体内平衡和逃避,含氧网站主要依靠糖酵解越少,而更多的血管肿瘤更取决于OXPHOS能源生产(14,61年)。基于此代谢功能,黑色素瘤细胞可分为细胞在缺氧条件下增强糖酵解和抑制OXPHOS和其他细胞提供充足氧气水平更加依赖OXPHOS (14)。

各种因素可以促进代谢黑色素瘤的异质性,包括癌基因、肿瘤阶段,intra-tumor血管结构,氧气和葡萄糖水平(One hundred.,109年,110年)。这个空间和时间代谢异质性促进黑色素瘤的发展,导致病人预后差。

3代谢异质性和免疫检查点封锁

越来越多的证据表明,PI3K通路的激活和MYC基因超表达(111年)和HIF1α促进糖酵解和程序性细胞死亡蛋白1配体(PD-L1)表达(112年,113年)。因此,增加糖酵解通量间接暗示PD-L1表达增加,使黑色素瘤相对敏感的程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)或其配体PD-L1封锁(114年)。然而,持续高糖酵解通量引起酸性和nutrient-limited免疫抑制微环境,导致免疫治疗疗效差(115年- - - - - -117年)。

在肿瘤缺氧微环境可以影响免疫细胞功能,造成OXPHOS (113年)。此外,基因通路诱导氧化磷酸化与诱导PD-L1不重叠。因此,黑色素瘤具有高氧化磷酸化通量展品少PD-L1表达式和敏感的免疫检查点封锁。

这是黑色素瘤的新陈代谢能够导致免疫抑制肿瘤微环境。此外,黑色素瘤的代谢异质性将不可避免地影响浸润在肿瘤免疫细胞的新陈代谢网站(表1)。这导致了异构敏感性肿瘤免疫抑制剂和检查站的原因缺乏应对免疫检查点治疗一些病人。

表1

表1在黑素瘤免疫细胞代谢。

代谢黑色素瘤的异质性将不可避免地影响免疫细胞浸润在肿瘤部位的新陈代谢,导致异构对免疫抑制剂检查站,占缺乏应对免疫检查点治疗一些病人。

3.1糖酵解地区

越来越多的证据表明,黑色素瘤细胞在高糖酵解地区需要高葡萄糖的消耗,导致葡萄糖剥夺时间(119年,136年,137年),它促进了AMPK途径在T细胞,从而抑制mTORC1活动(mTORC1和mTORC2功能酶mTOR)的两种截然不同的复合物。因此,抑制T细胞糖酵解(138年)。然而,对激活T细胞需要糖酵解。抑制糖酵解T细胞导致T细胞受损能源生产和高分子合成(137年,139年),导致未能翻译一些信使rna干扰素γ(IFN-γ)mRNA。IFN-γ促炎细胞因子产生的T细胞,增强免疫细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的监测能力时间(140年)。因此,黑素瘤限制葡萄糖消耗的t细胞功能。

此外,酸度和缺乏葡萄糖高糖酵解黑色素瘤可以上调PD-1表达式在T细胞(141年,142年)。在这方面,PD-1可以阻止t细胞受体(TCR)介导的信号通路或PI3K通路(143年,144年),从而降低糖酵解(45,145年在T细胞和灭活(图3)(150年)。

图3

图3激活的T细胞需要接收识别和CD28-mediated co-stimulation,随后激活PI3K-Akt通路(47)。PI3K-Akt通路激活原癌基因后,下游Glut1表达式是刺激促进糖酵解(139年)和T细胞增殖(146年)。它已经表明,激活T细胞驱动PI3K-Akt-Foxo1监管电路(147年,148年)。Foxo1 (Forkhead盒P1)是一个T细胞激活的转录抑制因子(147年)。激活一种蛋白激酶抑制Foxo1表达式(149年),最终促进T细胞激活(47)。

细胞毒性t淋巴细胞减少导致的增加的比例Treg在肿瘤微环境(52,151年,152年)。有趣的是,PD-1不抑制Treg新陈代谢(144年,153年,154年自Treg表达forkhead盒P3(具体);Foxp3 + treg抑制糖酵解和促进OXPHOS (155年,156年)(图4),既减少了NAD +消费(抑制糖酵解)和增加NAD +生产(促进OXPHOS)。因此,Treg NAD +多电子转移,甚至当糖酵解是限制(157年)。亚可以通过MCT1占用乳酸和把它转换成丙酮酸在线粒体氧化磷酸化在低糖肿瘤微环境。

图4

然而,它应该承担记住PD-1并不总是有害免疫系统,鉴于PD-1抑制T细胞的糖酵解,促进形成休息失忆症T细胞群(158年)。PD-1刺激T细胞减少线粒体嵴和增加呼吸链复合物(159年)。因此,T细胞有大量闲置(即呼吸能力。,additional mitochondrial capacity for energy production in response to increased work or stress) (149年,160年,161年)。糖酵解过程中需要T细胞激活可以取而代之的是线粒体氧化(162年- - - - - -164年),这有助于记忆T细胞的形成。分化成记忆T细胞可以延长T细胞生存(7,165年,166年)和保护潜在的后续免疫。这些变化可能导致黑色素瘤免疫检查点封锁的反应(ICB)。但是,PD-1抑制mTOR抑制下游PGC-1α,从而增加了线粒体氧化,影响T细胞的能力,以缓解氧化应激(144年)。

glucose-restricted时间和PD-1影响T细胞的免疫效果。虽然T细胞可以分化成记忆T细胞通过代谢转化,最终这个肿瘤环境可以抑制肿瘤细胞细胞毒性和诱导免疫静止(154年,165年,167年)。

high-glycolytic-flux黑色素瘤地区的T细胞表达细胞毒性T lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA-4)。目前的证据表明,CTLA-4会使所有细胞CD28和块信号(168年),抑制一种蛋白激酶通过蛋白磷酸酶2 (PP2A) (169年),会使T细胞糖酵解(121年)。此外,抑制糖酵解引起CTLA-4并不促进线粒体氧化,避免分化成记忆T细胞(143年,144年)。这种现象会导致T细胞肿瘤抗原的脱敏,导致免疫功能障碍(142年)。

此外,糖酵解产生的乳酸防止树突细胞(DC)的成熟,增加免疫抑制细胞因子il - 10 (121年),并诱发TAM极化M2表型(122年)。M2版本中血管内皮生长因子(VEGF)和吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO),促进Treg迁移到肿瘤,抑制自然杀伤(NK)细胞的功能(122年,170年,171年)。

3.2氧化磷酸化地区

T细胞浸润是应对免疫治疗的先决条件(172年)。尽管CD8 + T细胞在糖酵解地区显著降低(图5)与氧化磷酸化的地区相比,glycolysis-dominated黑色素瘤并不与肿瘤浸润淋巴细胞(尖)争夺氧气。因此,尖更完全代谢,有较高的细胞群(尽管数量减少,113年)。相比之下,尽管OXPHOS-dependent黑色素瘤有更多的葡萄糖,黑色素瘤细胞氧化磷酸化通量高消耗更多的氧,缺氧微环境是更可能引起T细胞功能障碍(113年),占患者的总生存期短高氧化磷酸化通量比那些高糖酵解后通量PD-1单克隆抗体治疗。因此,针对氧化代谢黑色素瘤是提高免疫治疗效果的关键(113年,173年)。

图5

上述现象可能是由于以下原因:(1)高通量氧化磷酸化导致缺氧时间,从而增加PD-L1的表达在黑色素瘤和TAM (174年)。PD-L1可以招募myeloid-derived抑制细胞肿瘤低氧区域(175年),从而形成一个免疫抑制微环境障碍;(2)弱的宽容T细胞缺氧,导致T细胞损伤甚至失败;(3)T细胞浸润的数量和质量下降。

然而,直接抑制线粒体氧化磷酸化导致t细胞自识别失败,CD28 co-stimulation促进线粒体OXPHOS (176年)和激活线粒体biosynthesize (177年)以及调节T细胞生长和增殖141年,163年,177年,178年)。因此,需要co-stimulation避免t细胞失败。

4与代谢调节免疫疗法检查站

由于免疫检查点是进步的主要原因的免疫细胞功能障碍时间(179年),吉姆Allison介绍了银行独立委员会的概念在1996年癌症治疗(180年)。2010年,CTLA-4抑制性抗体(Ipilimumab)成为第一个银行独立委员会治疗转移性黑色素瘤(181年)。PD-1是另一个t细胞免疫检查点,PD-1或PD-L1阻止抗体被发现加强控制的各种肿瘤。随后,PD-1阻止抗体(pembrolizumab和nivolumab)在2014年被批准用于转移性黑色素瘤(182年)。鉴于黑色素瘤新陈代谢对免疫细胞的影响,代谢监管机构和银行独立委员会的联合治疗可能是一种有前途的方法(表2)。

表2

表2能量代谢与免疫治疗调节器的组合。

它已经建立了临床使用检查点阻塞CTLA-4抗体,PD-1 PD-L1可以部分恢复T细胞功能(137年)。例如,anti-PD-L1抗体表达下调mTOR / Akt通路,显著抑制黑素瘤的糖酵解(113年)和纠正葡萄糖限制引起的肿瘤。Anti-PD-1抗体可以直接促进糖酵解和激活的T细胞,而封锁CTLA-4不仅恢复T细胞的糖酵解,但还能抑制Treg的功能,增加葡萄糖含量微环境(187年)。

虽然糖酵解是黑色素瘤治疗的理想目标188年),免疫检查点封锁展览有限能力改变肿瘤的代谢模式(184年)。药物针对代谢可以抑制肿瘤活性,提高T细胞的能力(94年)提供一个抗肿瘤免疫微环境和改善病人的反应检查点疗法(113年,184年)。例如,PKM2,肿瘤特异性糖酵解酶(189年),通常是在黑色素瘤组织(190年)。因为PKM2也与细胞因子调节线粒体融合,它可以调节糖酵解和氧化磷酸化,促进肿瘤的生长(191年)。药理PKM2的目标表达PKM2四聚物或沉默的mRNA导致抑制黑色素瘤细胞的新陈代谢,并降低PD-L1表达式(186年)。的免疫治疗药物被广泛认为产生协同效应。

尽管代谢黑色素瘤患者的个体差异引起的异构性(如遗传学、肿瘤血管化肿瘤阶段或其他因素),占主导地位的代谢模式可以预测肿瘤组织中特定的生物标记物,如LDH (53,103年),未经中华人民共和国交通部(One hundred.),PGC-1α(65年,76年)等。重要的是,可以显著提高治疗效果结合代谢监管者等免疫疗法基于生物标志物。

4.1免疫检查点和糖酵解抑制剂治疗

据报道,anti-CTLA-4单克隆抗体不是有效地与高糖酵解通量黑色素瘤。与糖酵解不足,然而,在黑素瘤的封锁CTLA-4促进免疫细胞的渗透和代谢适应,增加周边亚群及其生产IFN-γ诱发,最终提高免疫效果。因此,抑制肿瘤糖酵解与高糖酵解通量有必要促进黑色素瘤anti-CTLA-4效应(192年- - - - - -194年)。

有趣的是,在黑色素瘤是一种免疫抑制代谢产物乳酸(195年)。人们普遍认为自Treg表达比CTL PD-1, anti-PD-1单克隆抗体的乳酸浓度高的环境将优先增加Treg糖酵解的通量,提高Treg细胞的免疫抑制效应(16,184年)。因此,抑制乳酸分泌黑色素瘤与高糖酵解通量可以提高免疫检查点疗法的疗效。

压倒性的证据表明元羧酸酸转运蛋白是一种很有前途的治疗目标(196年,197年)。MCT1/2针对乳酸转运蛋白抑制剂在临床试验目前正在调查(NCT01791595)。在体外研究证实,双氯芬酸增强杀害anti-PD-1和anti-CTLA-4引起的黑色素瘤细胞,T细胞单克隆抗体(184年)。双氯芬酸是一元羧酸酸盐,可以直接抑制其特定功能和最近被用作MCT1和MCT4的有效抑制剂。在黑素瘤发现双氯芬酸可以抑制糖酵解乳酸通过减少运输。虽然它可以抑制T细胞中的糖酵解(7),IFN-γ在T细胞的分泌没有受阻,可能是因为T细胞线粒体氧化改变能量代谢模式(184年,198年)。

LDH的晚期黑色素瘤患者的一个重要标志。恶性黑色素瘤患者接受PD-1封锁疗法,患者高LDHA ICB阻力表达式显示更重要和更短的无进展生存(PFS) (117年)。抑制LDH草酸和二氯乙酸可以抑制黑色素瘤的生长(96年),抑制LDHA改善anti-PD-1治疗的疗效的差别从对这些肿瘤LDHA抑制乳酸生产和保存葡萄糖,然后改善肿瘤微环境,导致T细胞浸润增加。LDHA的差别,对这些限制的功能亚群并有助于可持续的抗肿瘤反应anti-CTLA-4治疗期间(183年)。因此,LDH抑制可以改善免疫抑制肿瘤微环境下的T细胞的功能,使LDH治疗黑色素瘤的理想目标(52)。

抑制糖酵解可以抑制T细胞的活动。由于T细胞无法吸收和利用乳酸,抑制糖酵解使针对基于代谢黑色素瘤细胞肿瘤和T细胞的区别。

4.2免疫疗法检查站OXPHOS监管机构

在黑素瘤细胞氧化磷酸化作为主要的代谢模式,高度免疫抑制微环境和缺氧引起的线粒体利用乳酸的能力占穷人在这种类型的黑色素瘤患者免疫治疗的效果

据说OXPHOS抑制剂二甲双胍可以缓解低氧微环境,这是非常有害的功能效应CD8 + T细胞(199年),然后激活精疲力竭的CD8 + T细胞在黑色素瘤(200年)。此外,药物抑制对OXPHOS不能损害效应T细胞的功能(57)。二甲双胍单独可使肿瘤回归,二甲双胍结合PD-1单克隆抗体具有协同效应在黑色素瘤的治疗(185年,199年,201年)。

它已经建立的表达PD-1导致增加氧化呼吸通量的T细胞,而细胞呼吸产生的ROS促进T细胞凋亡(7,57)。目前的证据表明,anti-PD-1 / PD-L1治疗减少一些T细胞的线粒体呼吸通量和抑制T细胞的线粒体功能,尽管它降低ROS的生成(202年)。有趣的是,电子传递链(等)解偶联剂可以增加线粒体活性氧的生产,提高线粒体活动通过轻微的线粒体损伤的反馈机制(203年)。联合使用等解偶联剂和PD-1抗体可以激活mTOR AMPK途径。虽然这两个途径是对立的,他们产生协同抗肿瘤效应(162年)。此外,mTOR活动可以确定与效应或记忆T细胞转变成细胞表型细胞刺激和细胞分裂后(204年,205年)。此外,低mTORC1表达细胞显示线粒体含量更高,更高的SRC(备用呼吸能力)和更多的抗凋亡的分子,而高mTORC1表达式显示增加糖酵解和表达式的效应分子。AMPK途径可以作为监管机构mTOR信号,抑制糖酵解和促进氧化代谢。糖酵解的直接封锁使T细胞优先迁移到淋巴组织和渗透肿瘤(119年,154年,157年,206年)。与单独PD-1封锁相比,联合使用PD-1封锁和mTOR或AMPK活化作用可能导致长病人生存(7,162年,207年)。该方法利用PD-1单克隆抗体的影响同时增强的功能效应和记忆T细胞在肿瘤和增加抗肿瘤活性。在T细胞激活mTOR AMPK, PGC-1α也激活下游因子,表明PGC-1α也可能发挥抗肿瘤作用的激活(162年)。

有趣的是,张等人改变了代谢模式的CD8 + T细胞糖酵解通过激活线粒体氧化过氧物酶体proliferator-activatedα受体(PPAR -α),促进脂肪酸氧化代谢低葡萄糖和肿瘤缺氧微环境对小鼠黑色素瘤模型(162年)。它不仅延误T细胞的损耗,但还保持它的抗肿瘤功能和促进记忆的形成CD8 + T细胞(208年)。此外,OXPHOS诱导直到可以改善的功效PD-1封锁治疗小鼠模式(162年,209年)。Etomoxir可以阻止活性氧产生的脂肪酸氧化途径,同时保留其他内部来源的活性氧,从而维持活性氧生理水平激活T细胞,减少细胞凋亡(210年)。

总之,增加T细胞的糖酵解或OXPHOS带来不同的优势。增加糖酵解促进免疫效应是一个更好的选择,当葡萄糖或谷氨酰胺是丰富的肿瘤微环境。在缺乏葡萄糖,它更适合OXPHOS维持免疫细胞的数量增加。

5讨论

能量代谢在黑色素瘤由黑色素瘤基因突变的影响,氧气,乳酸,血管化程度。时间在先进的黑色素瘤既包含缺氧和normoxia地区,同时升高糖酵解和OXPHOS。这种异构的代谢模式不仅抑制免疫功能,也导致免疫治疗疗效不佳。重要的是,黑素瘤的主要代谢模式可以预测相关的蛋白质。临床数据可用代谢相关蛋白质含量作为生物标记来确定肿瘤的代谢状态,如LDH、MCT1/4, PGC-1α,等。因此,利用代谢调节器来改善肿瘤微环境基于代谢模式的预测结果将改善免疫治疗的疗效。

然而,影响异构途径代谢黑色素瘤的主要替代,和代谢异质性肿瘤微环境中不能准确地量化。此外,很多不确定性筛选与肿瘤相关生物标志物代谢异质性,如病人转移和个人差异的位置。更多的研究与大样本大小是必要的在未来验证相关生物标志物,并探索生物标志物的机制对黑色素瘤细胞的影响。

作者的贡献

XZ和ZT型和修订草案写道。调频、HH磅,佐,求出设计文章,并帮助修改它。所有作者的文章和批准提交的版本。XZ和ZT型同样这项工作。

资金

这篇文章是由中国国家自然ScienceFoundation (No.82073385和82172706)和上海市自然科学基金(zr1456500 19日)

确认

作者要感谢知宇钱博士的绘图数据和XX小姐陈为她建议初始结构的手稿。

的利益冲突

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引用

1。辛格阿诺德·M, D, Laversanne M, Vignat J, Vaccarella年代,Meheus F,等。2020年全球负担的皮肤的黑色素瘤和预测到2040年。JAMA北京医学(2022)158 (5):495 - 503。doi: 10.1001 / jamadermatol.2022.0160