高危患者局部晚期非小细胞肺癌治疗与周边立体定向放射治疗主要结合常规分次容积弧形治疗纵隔淋巴结

1介绍

局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)是一种非常具有挑战性的疾病治疗明确网站考虑到患者人群通常具有显著的并发症的慢性烟草滥用导致心血管和肺部疾病。此外,明确放化疗治疗本身是很难完成对病人的治疗,有食管炎和肺炎的风险相对较高。非常狭窄的治疗窗口已经证明了这种疾病网站RTOG 0617剂量递增试验。后续的分析这一剂量升级试验证明了辐射剂量与生存相关的核心是端点,并辐射到肺部与高档毒性有关。此外,先进的辐射技术,特别是调强放射治疗(IMRT),展示了减轻治疗相关的毒性(1)。因此,实现小说在这种疾病放疗技术似乎有价值的网站。

最近,已经取得了很大的进步在利用系统性疗法与免疫疗法的出现。太平洋试验证明显著改善总体存活率和无进展生存的durvalumab后确定的放化疗治疗(2)。系统性疗法继续改善,持久的局部区域控制将变得更加重要。之前它已经证明了当地发展可能发生在这些情况下20 - 50%的时间(3)。因此,一个主要挑战是升级辐射剂量,特别是主,没有弯曲的增加毒性。有文献描述的使用SBRT提高局部晚期的主要设置虽然这也一直受到毒性(4)。

每个本地生产总值(gdp)的先进案例的独特之处在于几何分布的疾病,特别是对纵隔。这不是不寻常的主要病变在某个距离纵隔淋巴。主要病变可能在这个网站上找到的非常基础的肺肿瘤运动可能导致重大挑战运动管理。因此,试图包括所有严重疾病在一个辐射场计划可以非常具有挑战性的,并导致过度剂量心脏和肺。此外,治疗大面积的胸腔与单个辐射场可能没有充分考虑到不同程度的肿瘤运动的相对几何位置严重疾病。利用SBRT治疗早期非小细胞肺癌已经有效地产生局部控制这些病变的90%以上在大多数机构系列(5,6)。此外,先进的辐射成像、规划、和运动管理允许极高的辐射剂量交付在一个短的时间内与高保真尽管呼吸运动。

在目前的研究中,我们发现了一个高风险群局部晚期和oligometastatic NSCLC患者分布在一个大型几何体积,从而排除交付常规放射治疗在一个计划。在这些情况下,我们假设一个新颖的组合技术与SBRT主随后调强放射治疗相关纵隔淋巴结(MLN)可能是一个合适的方法。

2材料和方法

在这个分析中,我们包含了21个(局部晚期患者III或IV期的非小细胞肺癌oligometastastic,具有广泛的纵隔淋巴结(MLN)和外围或地理上遥远的原发肿瘤接受明确的放射治疗在2014年到2017年之间欧洲单一综合癌症中心。包括病人也被认为有高风险的电磁辐射由于先前存在的中间或严重肺损伤肺条件(如慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肺气肿)阻碍了无法接受传统分馏VMAT总值的所有区域疾病以及淋巴桥接。排除标准是无法接受SBRT + MLN由于任何原因(如不能躺在治疗表几分钟或未解决的毒性作用影响研究结果)。所有患者使用FDG-PET-CT举行扫描和支气管镜的淋巴结活检。明确的放化疗后,后续访问每三个月进行。治疗是在一个时代合并免疫疗法之前,没有一个病人收到durvalumab。如果oligometastases在场,他们是单数,在胸部,和治疗分别与当地疗法(例如SBRT奇异骨转移)。

所有患者接受SBRT和MLN治疗计划,也比较VMAT只有比较计划创建剂量测定的审查。在临床评估,SBRT + MLN方法选择鉴于VMAT只有方法将需要削减总体规定剂量由于过度的上下文中大量目标预先存在的医学并存病。VMAT只治疗方案包括原发肿瘤和纵隔淋巴结,以及肺内的淋巴引流路径在一个单一的目标。SBRT + MLN方法交付hypofractionated SBRT主要和传统分馏VMAT纵隔。四维规划CT包括呼吸举行了为每个病人在治疗位置。患者固定在真空垫。腹部压缩是利用运动缓解设备。

SBRT,三维放射治疗在stereotaxia-adapted直线加速器有八个多叶平行6兆伏光子领域使用。主要定位在所有呼吸阶段被用来创建一个内部目标体积(ITV)和扩展的安全裕度1-2mm临床靶体积(CTV)。CTV是进一步扩大3-5mm考虑技术的不确定性,导致规划目标体积(PTV)。SBRT是交付期间开始前化疗或化疗周期之间的间隔。和MLN VMAT,调强放疗与6兆伏体积调制使用弧。微观疾病的安全裕度5 - 6毫米在任何方向被添加到总肿瘤体积(制造)CTV的创造。最后,CTV扩大了6-9mm创建PTV技术不确定性。每个MLN放射治疗计划在这个研究包括所有包括淋巴结,以及地区7侧区域4,和身体的同侧的地区,在VMAT只有和SBRT + MLN的方法。这个概念是基于历史制度指导患者纳入本研究对2014年至2017年之间。图1描绘了一个示意图说明SBRT + MLN的两个治疗的概念和VMAT相比在这个项目。

使用SBRT + MLN备件原发肿瘤和纵隔节点之间的过渡性区域只会被包括在VMAT方法。MLN或VMAT, 30-33分数和总剂量60至66 gy规定。SBRT旨在管理生物有效剂量(床)主至少100 gy。在所有患者中,形象指导使用千伏特每治疗前使用计算机断层摄影分数。治疗计划后辐照剂量的原则是低至合理可行的(和)在不影响PTV报道。正常组织约束根据QUANTEC Emami et al。(7,8101)是用于normofractionated或AAPM TG (9)hypofractionated放疗是坚持,有时适应根据保留器官功能如肺功能。国家综合癌症的指南网络(机构)也包括在内。

毒性评估使用美国国家癌症研究所的CTCAE评分(版本4.03)。疾病进展被审查评估后续成像和毒性评估使用所有可用的医疗记录。治疗计划CT作为基线,而后续成像研究。肿瘤反应评估是“实体肿瘤反应评估标准”(RECIST) 1.1版(10,11)。进一步提取患者和治疗数据从临床数据库维护我们的机构和医疗和官方记录。

这项研究的主要终点是肺剂量测定法。二次端点包括心脏的剂量照射,食道和脊髓,以及临床靶体积。SBRT + MLN的方法,EQD2计划金额计算评估剂量暴露两国总体规划。此外,肺炎,胸廓内的肿瘤控制和整体以及无进展生存进行评估。

所有分析机构指南和1975年的赫尔辛基宣言》后的最新版本。伦理批准赋予的这项研究是海德堡大学伦理委员会在11月20日,2019 (# S-767/2019)。病人的隐私是由匿名的病人数据删除任何识别信息。

基线变量描述性统计(表1,2端点)和(表3,4)包括(SD)和/或中位数(位差和范围,适当)连续变量和绝对和相对频率为分类变量。对于正态分布的变量,成对样本t测试用来测试统计数据集之间的差异,否则魏克森讯号等级测试应用。生存分析,计算kaplan - meier估计。由于这是一个回顾性探索性数据分析,假定值本质上是描述性的。统计分析与软件执行4.0.3 R版本

3的结果

3.1患者特点

我们的病人群体的特点是高prediagnosed肺疾病和肺风险因素由于长期滥用烟草。主要的非小细胞肺癌组织学是腺癌在76% (n = 16)。大多数病人收到明确的化疗与其余86% (n = 18)只接受放射治疗。在这三个病人,化疗禁忌是由于肾功能衰竭。弱势群体提供至少一个严重的器官系统疾病和一般健康状况受损(Karnofsky性能状态中值70%)。prediagnosed肺条件存在于所有患者的76%,而86%的患者至少患有一个肺动脉以外prediagnosed器官系统疾病,主要是心血管疾病。Oligometastatic疾病出现在38%的病人(n = 8),与孤独的网站extrathoracic转移性疾病的治疗与当地权威疗法。这导致6例接受权威SBRT奇异骨转移,2例接受立体定向放射外科(SRS)奇异脑转移。在所有患者中,分子数据驱动突变。详细的显示了患者基线特征表1。

3.2剂量测定的比较

PTV覆盖与传统优秀的分馏纵隔放疗(98%)和SBRT到主(100%),而只PTV覆盖率与VMAT显著降低(87%;差异p < 0.0001)。此外,CTV SBRT + MLN体积明显小于VMAT唯一的方法(体积中位数:307毫升和441毫升,p < 0.0001)。体积的缩小地区在中位数(Q1-Q3) 34毫升(13毫升- 72毫升)。为器官剂量约束风险计划过程中遇到的所有病人。低剂量肺部暴露(中位数V5Gy[%]: 71和77,p < 0.0001),低剂量的心脏暴露(中位数V5Gy[%]: 41和49,p < 0.0001),食管剂量暴露(中位数V30Gy[%]: 54%比55%,p = 0.03)都显著降低使用SBRT + MLN。值得注意的是,没有显著差异观察高剂量暴露的肺,心,和脊髓。详细中演示了这两种治疗方法的剂量测定的特征表2。一个62岁的老人的例子与局部晚期腺癌非小细胞肺癌III期并发以铂为基础的化疗进行了明确的说明图2。

3.3肺炎

放射治疗后使用SBRT + MLN,没有相关的肺功能下降是我们toxicity-vulnerable队列中观察到。少数但明显下降的一秒钟用力呼气容积(FEV1)放疗后一年后被发现。肺功能在所有时间点数据对整个队列(n = 21, 100%)和中可以看到表3。整个肺炎率为10% (n = 2)后SBRT + MLN观察(表3 b)。在这两个病人,肺炎是CTCAE 1级分类。在这个病人,肺炎解决自然没有任何干预。在第二个病人中,肺炎是分类CTCAE三年级给病人需要住院管理,包括糖皮质激素和抗生素。跟踪期结束的时候,这个病人还活着稳定post-pneumonitis整合。没有我们的患者接受免疫疗法治疗交付的时代,从而使肺功能的评估和肺炎率独立于免疫治疗在现代几乎是可能的。详细的肺炎数据所示表3。

3.4肿瘤结果

在两个病人,肿瘤的结果数据是不够的,包括以下原因(1):提供完整的随访数据,但放疗后被过早地停止了总剂量20 Gy由于肺炎和没有完成由于长期和严重的感染,和(2)病人放疗后立即跟进。在70% (n = 14)的患者在随访期间观察肿瘤进展中位疾病进展时间为2.9 (Q1-Q3 1.0 - -4.1)年。在所有情况下的进行性疾病,病人被发现没有距离的远近。在少数病人(n = 2, 15%)患者的进步疾病、失败的网站在随访期间观察原发性肿瘤。在43%的患者(n = 6)进步的疾病,遥远的肺外转移发生但所有肺SBRT和纵隔VMAT之间的过渡性区域。疾病进展的详细数据所示表4。

kaplan meier曲线(图3模拟)展示整体肿瘤恶化主要是由于远处转移,没有局部失效的主要肿瘤。一,五年总体存活率在整个队列是76%和35% (CIs 95% 60% -65% -97%和19%),分别为。无进展生存1和5年后是56%和9% (CIs 95% 37% -54% -84%和1%),分别为。——和五年期胸廓内的无进展生存89%和13% (CIs 95% 77% -75% -100%和2%),分别与位置的进展主要out-of-field肺转移。原发肿瘤无进展生存1——5年后是90%和75% (CIs 95% 77% -100% -100%和51%),分别为。没有显著区别阶段III和IV期的附加SBRT oligometastatic单一oligometastatic疾病网站(p > 0.1)。

4讨论

项目表明SBRT + MLN高危患者可能是一个合适的方法在地理上遥远的总值疾病被认为不适合常规放疗VMAT只有存在,假设。这种方法可以实现一个更有利的目标体积覆盖和剂量分布在周围肺组织相比单独VMAT毒性较低利率和增加肿瘤恶化率没有证据没有“过渡性区域”。之前的出版物已经证实VMAT技术更好的备用健康组织比像VMAT达到高度适形放射剂量分布的目标(12)。然而,即使使用VMAT技术达到限制患者的外围地主要需要大量的目标,这将是非常危险的患者存在肺条件,限制剂量健康组织的耐受性。鉴于这种高危人群经常遭受的肺病,单独使用VMAT可能导致过度治疗相关的毒性。

即使我们的高危人群可以认为预后严重,数据显示一个相对良好的结果:我们比较我们的非小细胞肺癌第三阶段和第四oligometastatic子群组后SBRT + MLN太平洋试验NSCLC III期子群没有durvalumab整合(安慰剂组)(13)。而安慰剂组的中位总存活数NSCLC太平洋III期试验只有2.4年后,达成总体中位数生存在我们SBRT + MLN NSCLC混合第三阶段和第四oligometastatic队列是3.4年。必须提到的病人在太平洋试验治疗与60 - 66 gy normofractionally 30-33分数,而我们SBRT + MLN的方法提供了一个hypofractionated治疗方案主要与45 gy 15分数导致更高的生物等效剂量,因此高放射生物反应。主要的网站,我们期待一个更好的肿瘤控制SBRT + MLN比normofractionated VMAT。

SBRT + MLN的主要问题是这是否tissue-sparing方法可能危及胸廓内的肿瘤控制通过保留原发肿瘤和涉及中介之间的过渡性区域淋巴结。随机对照试验需要明确回答这个问题。然而,治疗病人的回顾性随访数据没有指出这种担忧。没有一个病人在我们组是影响幸免的过渡性区域内的肿瘤复发。我们知道从早期非小细胞肺癌复发模式分析在文学接受SBRT这遥远的肿瘤复发与三分之二失败的最常见的网站(14)。它已经众所周知,限制淋巴路径照射一个涉及字段的方法很合适,没有相当的基础上减少毒性危害胸廓内的肿瘤控制只有6%的肿瘤复发发生在选择性淋巴结区域(15)。我们建议tissue-sparing方法包括所有涉及到的领域,但放弃之间的过渡性区域主要和纵隔。包括桥接区域的方法源于一个时代之前ESTRO ACROP准则从2018年(16),当没有证据能证明“过渡性区域”可以安全地幸免。当时,没有标准化的国际CTV的界定存在局部晚期非小细胞肺癌。剂量可以升级相关领域内抽出辐照健康组织,肿瘤控制概率甚至增加根据in-silico试验(17)。总的来说,即使我们的结果的统计力量是有限的,由于小数量的病人,我们的数据表明,放射治疗不足的担忧SBRT + MLN可以放心。

毒性的增量影响的限制因素显然证明了RTOG0617试验剂量递增试验。在这个实验中544名患者被随机分配到74 Gy与60 Gy给出2 Gy分数与并发III期非小细胞肺癌患者的化疗。最终,结果表明高剂量的手臂明显恶化的结果。因此,甚至研究小组得出的结论是,这样一个剂量升级可能是有害的,因为他们发现更多治疗相关的死亡人数高剂量化疗组比低剂量化疗组(8和3例)(1)。

在我们的群体中,我们观察到一个整体肺炎率< 10%,严重的肺炎率(CTCAE≥3°) < 5%,没有相关的肺功能下降的证据。文献报道,pre-SBRT肺功能与整体生存但也不特殊生存(18)。在小目标体积的情况下,SBRT甚至能改善肺功能(18)。有趣的是,文学讨论数据率严重肺炎是独立于pre-SBRT肺功能和发现肺炎CTCAE≥2°7%的速度在一群早期非小细胞肺癌SBRT标准治疗如果手术被拒绝(18,19)。特别是在额外的光低剂量肺部暴露由于MLN结合SBRT到主,肺炎率在我们群是非常有利的。好的临床结果是支持的剂量测定的比较表明,低剂量的肺、心脏和食道剂量暴露与SBRT + MLN都显著降低。尤其是心脏甚至怀疑是容易受到0617年但不限于RTOG以来低剂量的暴露。

很重要的一点需要讨论与RTOG 0617试验的结果是,治疗计划不是基于一个诊断在大多数患者PET扫描。由此产生的阶段迁移可能是低剂量放射治疗的一个原因是比预期的更有效。减少辐照剂量器官面临风险,涉及领域方法被证明是足够的(15,20.)。PET-boost试验表明,PET-based剂量升级原发肿瘤或氟- 18 -去氧葡萄糖摄取高地区四分之三的病人可能同时保持预定义的剂量约束(21)。PET-plan试验研究了成像目标体积减少化疗局部晚期非小细胞肺癌。虽然没有增加毒性观察18 f-fdg PET-based计划有可能改善局部控制(22)。这个试验表明PET-based减少目标体积是安全可行的。此外,没有观察到增加肿瘤复发,肿瘤局部区域控制甚至优越PET-based目标群体比传统的目标群体。结合PET-based SBRT + MLN方法治疗计划可能会进一步提高结果toxicity-vulnerable例晚期非小细胞肺癌。

鉴于上述试验的结果,保留SBRT + MLN的连接区域的方法可能是一个务实的方式减少正常组织的毒性和提高肿瘤患者的瘤内剂量升级所控制的不适合使用VMAT只有常规放疗。进一步调查才能确定一个18 f-fdg宠物SBRT + MLN方法可能会进一步提高患者的安全性和有效性不适合VMAT。限制了这种分析的剂量测定的特性比较和相对较小的群体。指南和文献数据的变化在随访期间的研究是一个众所周知的问题,也影响了数据。此外,目标量定义在局部晚期非小细胞肺癌并不是国际同质在过去的几年中。然而,分析不仅剂量测定的,也是临床随访病人后SBRT + MLN。这些数据首先dosimetrically和临床评估一个潜在的方法,对于不适合病人的常规VMAT只有方法由于无法忍受在邻近肺组织剂量。在下一步将是有趣的,以更好地了解病人应该用哪种方法治疗。即使一个可用的PET扫描是很好地提高治疗计划,不幸的是PET扫描是目前不是对所有患者在临床实践中可用。所以,我们应该更好地理解基于临床危险因素患者可以盈利的方法。 Based on our personal impressions gained with the presented analysis, we would regard this approach to be suitable at least for high risk patients with an impaired general state of health (Kanofsky index ≤70%), significant prediagnosed diseases of organ systems that would be affected by low-dose exposure (lungs, primary close to the predamaged organ e.g. heart, kidney or liver), peripherally located primary and cases that would necessitate dose reductions with the conventional VMAT only approach due to expected high toxicity risks. Whether other patients might also profit from this approach needs to be further investigated. As SBRT+MLN goes along with a dose escalation at the primary site while sparing tissue it is worth to further investigate that question for other patients.

5的结论

在高危患者周边地位于初级和受损的肺剂量宽容由于预先存在的肺条件或其他dose-limiting情况,SBRT + MLN只适用于事实上有利于VMAT治疗。没有肿瘤复发了连接区域的观察。这种方法可以限制毒性和提供一个替代剂量减少需要通过否则非常大的目标卷或失败在器官剂量限制的风险。

数据可用性声明

本研究的数据集分析将不公开以来国家立法和研究伦理批准的条款不允许数据集共享以外的机构参与分析。

道德声明

所有分析机构指南和1975年的赫尔辛基宣言》后的最新版本。伦理批准赋予的这项研究是海德堡大学伦理委员会在11月20日,2019 (# S-767/2019)。病人的隐私是由匿名的病人数据删除任何识别信息。不需要书面知情同意。

作者的贡献

TE、斯里兰卡、JD RS计划和监督这一分析。TE、CS、ET-M执行数据提取和分析。TE和RS进行统计分析。TE回顾了数据分析和TE和JL起草了手稿。所有作者提供的数据,参与审查和提高分析和手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

我们承认金融支持德意志Forschungsgemeinschaft在开放获取出版资助项目,巴登-符腾堡州科技部,海德堡Ruprecht-Karls-Universitat和艺术的研究,由赫伯特Kienzle基金会和其他Kroner-Fresenius基础。

的利益冲突

TE收到百时美施贵宝的旅费外提交的工作。JL报告酬金作为议长Accuray教育讲座。JH-R报告酬金和Viewray Inc .的旅费,辉瑞制药(pfe . n:行情)和IntraOP医疗以及赠款IntraOP submit-ted外的医疗和瓦里安医疗系统工作。JD报告从国际临床研究所资助,资助从视图射线包括赠款Accuray国际赠款Accuray公司拨款从RaySearch实验室AB,赠款从视觉RT有限,从默克公司Serono GmbH赠款,资助从阿斯特拉制药GmbH,从阿斯特拉捷利康GmbH赠款,资助从西门子医疗GmbH是一家,从解决发育GmbH赠款,资助从Eromed PLC萨里研究公园,昆泰公司的拨款,拨款从制药研究协会GmbH,从勃林格殷格翰集团制药GmbH Co赠款,资助从PTW-Frieburg Pychlau GmbH博士赠款Nanobiotix同上外,从IntraOP医疗拨款,提交工作。路的报道,从Accuray公司个人费用,Novocure GmbH是一家外提交的工作。RS报告赠款Ruprecht-Karls海德堡大学,在行为研究;个人从Accuray公司费用,个人费用从阿斯利康GmbH,百时美施贵宝公司的个人费用GmbH & Co .)的个人费用从Novocure GmbH,默克公司的个人费用,个人武田公司的费用,从Accuray公司拨款,在提交工作。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

在所有情况下,投资者没有参与这项研究的设计;在收集、分析或解释数据;写的手稿,或决定发布结果。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2022.1035370/full补充材料

补充图1 |示意图说明两种治疗的技术。(一)描绘了SBRT +与SBRT MLN的方法主要是见红和MLN辐照见橙色。(B)只显示了VMAT方法见橙色。化疗期间没有给SBRT治疗的一部分。

引用