原始研究的文章

前面。减轻。,23January 2023
秒。营养的方法
卷10 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fnut.2023.1066749

宏观的贡献和微量营养素摄入量ONCONUT胃肠道癌症死亡率的队列:古典与现代方法

Rossella Donghia ^*,

维托•圭

帕斯瓜莱蒂齐亚Pesole和

玛丽娜Liso

胃肠病学研究所IRCCS”年代。贝利斯德”,研究医院、巴里、意大利

本研究的目的是评估宏观和微量营养素摄入量的贡献在胃肠道癌症患者死亡率,比较经典的统计方法和新一代算法。1992年,ONCONUT项目开始,目的是评估饮食和癌症之间的关系在意大利南部老年人口发展。病人死于具体死亡原因从150.0到159.9 (icd - 10)包括在研究(n= 3505)和生存分析应用。这个群是用来测试不同的技术的性能,即Cox比例风险模型,随机森林(RSF)生存,生存支持向量机(SSVM)和c指数,应用量化的性能。最后,新的预测模式、计价夏普利添加剂解释(世鹏科技电子),采用。RSF的最佳性能(0.7653711和0.7725246为宏观和微量营养素,分别),而SSVM最差的c指数(0.5667753和0.545222)。世鹏科技电子有助于理解单个病人的角色特性对死亡率。使用世鹏科技电子一起RSF和古典CPH是最有帮助的,并显示承诺未来的临床应用。

介绍

癌症是世界上最致命的疾病之一。生物,它包括一组疾病,身体的细胞开始分裂失控。正常情况下,人体细胞生长和复制根据生理需求和数量由凋亡过程控制。然而,在病理条件下如癌症细胞生长异常,旧的和受损细胞不消除,新的细胞复制不受控制。恶性肿瘤侵犯周围组织,与正常细胞争夺营养。此外,这些类型的肿瘤可以转移到新的网站,经常远离原发肿瘤部位,通过血液或淋巴系统(1,2)。根据美国癌症协会的年度报告,1918030年新癌症病例记录在2022年导致609360人死亡(3)。最常见的癌症发展是消化系统和343040新病例被发现在同一年。所有癌症的5年生存率已显著自1960年代初以来,达到近一倍,从39 70%白人个人和三重,来自27个黑人患者的63%。特别是,胃肠道肿瘤,兴趣是现在不仅关注肿瘤的生长速率也在细胞微环境,负责肿瘤发生、发展和转移(4,5)。这种失调的众多原因之一当然是一个不正确的饮食(图1)、生活方式、遗传背景(6)导致不断增加的肥胖和继续保持“房间里的大象”(7,8)。

图1

图1所示。组件的饮食。

膳食摄入量的宏观和微量元素与慢性疾病的病因消化道癌症(9,10)。多项研究表明,高膳食营养素的摄入量(脂肪、蛋白质和碳水化合物)可能有积极的协会与患癌症的风险11)。此外,水果和蔬菜作为膳食纤维的来源,叶酸,维生素C,和大量的酚类化合物,黄酮类化合物可以保护,因为涉及捕获自由基和活性氧分子在细胞水平上(诱导脂质过氧化反应已经卷入恶性转换(12),因此作为消化过程中对氧化损伤的保护机制(13,14)。然而,微量营养素摄入显著降低也参与其他类型的癌症,在肥胖女性患乳腺癌的风险(15)。

肥胖,这是一个缓慢而进步的条件,主要是基于不断增加脂肪酸摄入量与少量的纤维、维生素和矿物质,广泛存在于水果和蔬菜(16,17)。例如坚果含有镁、不饱和脂肪酸、钾、纤维和维生素E (18),而奶制品和鸡蛋(19)包含一个平衡成分的微量营养素,有助于预防高血压(20.)。然而,也消费的特定类型的蔬菜食物n能减少氧化应激和炎症与各种机制包括减少脂质过氧化作用通过其抗氧化性能;受体激动剂的PPAR-γ脂肪组织;激活AMPK,增加抗氧化剂抑制NF-κB通路(21,22)。

与胃肠道癌症的发展相关联的肥胖率(GC)估计总体上升约18%,到2025年,影响18%的男性和21%的女性。研究表明,体重超重和肥胖等疾病通常也与睡眠问题,和一些研究已经表明,坚持饮食疗法有助于正确的这种趋势(23)。此外,这些疾病可能与非酒精脂肪肝(NAFLD)血脂异常和胰岛素抵抗(24)。

学习的机会增加,以及经典的临床方法,是应用机器学习(ML)作为基础来预测癌症生存。大量的研究已经进行了大范围的统计方法。经典的生存分析是一种行之有效的方法,可以评估病人的生存概率。虽然这是现在验证,研究还集中在识别新方法预测和计算精度。这项工作我们的目标是评估GC的生存患者使用经典统计方法,Cox比例风险(CPH)和比较它与新一代算法如随机森林(RSF),生存和生存支持向量机(SSVM),加上一个新的方法来量化参数的预测在GC,计价的力量夏普利添加剂解释(世鹏科技电子)(表1)。

表1

表1。机器学习技术的一般看法。

毫升的使用方法证明了提高经典统计方法,改善癌症诊断、预后、检测和预测(25),从而为研究人员提供强大的工具。经典的使用方法,毫升方法和世鹏科技电子有助于解决问题的ML算法,因为它是基于“黑箱”的概念(26)。

模型

Cox比例风险

生存分析是推论统计的一个组成部分,一个时间变量描述当一个事件发生(27)。事实上,如果我们考虑研究招募病人,必须能够描述基于两个值,它们中的每一个状态的持续时间(t)和状态(活着/事件)。初始时刻,终端事件之间的时间(不一定是死亡)是由一个随机变量T(T≥0),定义为“生存时间。“数学,生存分析与条件概率,表示一个病人是否会生存在一定时间t从他进入研究,因此受制于病人经历了前几天的事实。因此,我们也定义了生存分析累积概率或累积的生存。假设这个随机变量T赋予一定的生存概率,我们定义F (t)的概率密度函数与一个特定的。的分布函数T的类型:

F (t) = P (T < t) = \int_{0}^{t} f (u) d u

这是生存时间的概率将不到的价值t。生存函数(t)的概率定义为生存时间大于或等于t之后,根据这个互补分布函数方程:

年代 (t) = P (T \geq t) = 1 - - - - - - F (t)

生存函数可以用来代表一个人的概率将生存超越最初的一段时间t。生存分析方法被归类为非参数,semi-parametric和参数,基于的假设的分布T。

CPH模型是一种多元的生存分析,可以控制其他因素。因变量是时间事件(或生存时间),可死亡或临床事件(如心肌梗死)和通常被用来研究生存时间之间的关系和潜在的预测变量(28)。具体地说,这个模型的目标是评估多种因素对生存的影响,以及检查一个给定事件的发生率在特定时刻的时间。这个速度也被称为“风险。”被称为协变量的预测变量。Cox模型定义的风险函数可以定义如下:

h (t) = h_{0} (t) \times 经验值 (b_{1} x_{1} + b_{2} x_{2} + \dots + b_{p} x_{p})

在哪里t代表了存活时间,而h₀风险的基础,exp (b₁)是风险比。通过这种方式,可以采取值等于1的意思是没有风险的情况下,值> 1风险增加,而当< 1风险本身的保护。这个模型之前必须的适用性分析演示比例的假设,或证明什么影响每个协变量对每个时间常数风险函数。当这种假设不证明,那么可以采用分层Cox模型。一般这种情况很少是未经证实的,所以Cox模型被广泛使用。也可以通过图形化地显示Schoenfeld残差图,必须证明先前安装的比例的非随机模型(29日)。在回归模型中,Cox模型也可以执行特定的“净”,为了净化协会正在研究的影响。

生存随机森林

随机森林是改编自经典随机森林生存(RF)因为它包含生存状态和时间等参数。一般来说,这些技术被列为一个树方法,即。基于分类树。

计算一个RSF的合奏二叉决策树可以用来选择最重要的变量与时间有关的事件的死亡率。应用引导和随机节点分裂获得独立决策树的一个整体。

变量predictiveness可以使用变量重要性评估措施单一和分组变量。

在选择过程中错误率由Out-Of-Bag近似误差(OOB)在培训过程中。随机森林,每棵树的OOB误差计算基于预测的观察(30.)。

变量的选择是使用的最小深度实现相应的变量,决定在每一个决策树RSF的根节点的距离最近的节点(31日)。

生存的支持向量机

SSVM方法是由议会和Vapnik (31日和西藏野驴等。32)。这些模型都是基于不同的两类观测线性决定表面(定义为超平面)超平面间的距离最大化和单一的观察。如果不是由一个线性可分的类表面,可以通过非线性变换将数据在不同的维度空间映射(特征空间)。通过使用核函数,可以显式地构造分类超平面没有携带映射到特征空间(33)。

这些模型是一个强大的工具来分析这种类型的数据,因为他们的表现在分析稀疏数据,即。,预测数据与许多或比观察。SSVMs已经广泛应用于分析二进制结果或数据集与生存的结果。

沙普利添加剂解释(世鹏科技电子)

这是首次提出通过Molan (34)。它是一个基于树的特定类型的模型特征的重要性,但是更大的准确性和一致性属性。Sharpley值被定义为特征的平均边际贡献值在所有可能的联盟。每个值之间的差异可以解释为实际预测和平均预测整个数据集(35)。

一般来说,世鹏科技电子值测试每个组合预测评估每一个预测的影响,基于博弈论和条件假设(36)。

一致性指标

这个指数衡量模型预测死亡的患者。很容易解释,因为c = 0.5的值代表的平均表现,即。,no predictive discrimination, while a model with c > 0.5, predicts well and shows a good capability to distinguish patients with events, whereas c < 0.5 is defined as the worst model (37)。

材料和方法

道德的考虑

研究进行了符合赫尔辛基宣言的原则和当地伦理委员会批准。所有登记对象提供书面知情同意。

参与者

1992年,ONCONUT前瞻性群组是开始的目标评估饮食和癌症之间的关系发展在意大利南部老年人口(n= 35000)。这项研究是由意大利国家健康研究所和由国家的流行病学和生物统计学实验室胃肠病学研究医院“里奥·德·贝利斯”,Castellana Grotte(巴里),意大利。从1992年4月到1993年7月,病人的临床病理学实验室三Unita疗养地Locale (USL)巴里16个地区(城市Monopoli和Polignano a母马(巴里),意大利),英航17(直辖市Gioia del贴画和Santeramo贴画(巴里),意大利)和巴里18(直辖市Castellana Grotte, Turi, Putignano, Noci, Alberobello和Locorotondo(巴里),意大利)估计达11622,但只有5632例(48.46%)(ONCONUT 1)完成约90%的半定量食物频率问卷(FFQ)。5年后,4563名患者回到临床病理学实验室和组合ONCONUT 2。排除病例以外与胃肠道疾病(其他类型的癌症),3505(76.81%)为生存提供完整的数据分析。

GC的存活率(icd - 10,代码从150.0到159.9)这些年1992 - 1993 (ONCONUT 1)被认为是主要的结果。食物转化成营养(宏观和微量元素)和热量都使用了意大利国家研究所的营养食品成分。表从Fidanza集成与数据(38),使用半定量FFQ验证管理的参与者。血糖生成指数(GI)来自每个食品(39)计算表和血糖负荷(GL),建议由Foster-Powell et al。(40)。目前进行的调查后,“报告诊断精度标准研究”(标准)的指导方针,和之后的手稿组织“加强Epidemiology-Nutritional流行病学观察研究”的报告(STROBE-nut)指南(41)。

统计分析

病人特征报告为平均值±标准偏差(M±SD)连续变量,以及频率和百分比(%)为分类变量。

测试组之间的关联(死了vs活着),为分类变量卡方检验或确切概率法是应用,必要时,Wilcoxon等级总和(Mann-Whitney)测试申请连续变量。

为研究死亡率的风险,使用Cox模型。CPH模型对数据的拟合,以及比例风险假设是评估通过Schoenfeld残差(SRT)。

我们随机将数据分为训练和测试子组CPH,无国界记者和SSVM。

训练数据包括75%的样品(n= 2629),其余数据,测试数据,占25% (n= 876),被用来测试模型。

为了确保可重复性的估计,使用相同的种子。

在运行这些模型c指数被用来评估模型的性能测试子集。最后,c指数比较差异值模型值,成对的学生的t以及使用。

测试没有联系的零假设时,概率水平的错误,在双尾,是0.05。所有使用StataCorp进行了统计计算。(42)和RStudio软件(“草原Trillium”版本)。

结果

我们随机细分病人和分配75%的训练集,测试集,剩下的25%。

人口和饮食习惯表2总群。平均年龄为65.01±8.76岁,38.26%的患者为男性。

表2

表2。病人基线特征和宏观和微量营养素的摄入量。

表3显示GC患者生和死之间的区别。患者年龄,男,分开,离婚或鳏夫,和较低的教育水平比其他人更表示,同样的糖尿病患者和心肌梗死(p< 0.001)。摄入较少的宏观和微量营养物质被证实死亡病人,所有比较结果具有统计学意义(p< 0.05)。

表3

表3。比较患者和没有死亡事件队列。

图2,3描述传统的Cox模型调整年龄和性别的营养素(培训集。图2)只有酒精摄入量与死亡率的风险,较低的保护作用(HR = 0.99,pC.I. 0.98 = 0.008, -1.0, 95%),而对于微量营养素摄入量(图3)铁摄入量对死亡有保护作用(HR = 0.88,pC.I. 0.81 = 0.002, -0.95, 95%)。

图2

图2。多变量Cox回归训练集的营养素的摄入量。

图3

图3。多变量Cox回归训练集的微量营养素的摄入量。

图4,5描述的情节重要性RSF训练集;在这两个模型(图4,5),酒精和铁的摄入量,也Cox模型,最重要的价值,有助于良好的预测死亡率。识别功能,影响了预测,世鹏科技电子摘要阴谋使用(图6,7)。每个点对应于一个病人在测试集。x轴上的位置,即世鹏科技电子值,变量对模型输出的影响。据统计,这代表了死亡风险的对数。世鹏科技电子值较高的患者的死亡风险更高,而世鹏科技电子价值降低了风险。宏观和微量元素(图6,7分别)除了时间和年龄变量,所有患者世鹏科技电子值接近0,除了脂肪酸(营养素)和钠摄入量(微量营养素),当更多的病人有高世鹏科技电子值。

图4

图4。在训练集重要性值营养素。

图5

图5。微量元素的重要性值在训练集。

图6

图6。沙普利添加剂解释总结情节训练集的营养素。

图7

图7。沙普利添加剂解释总结情节训练集的微量元素。

图8,9图中描绘c指数的量化酒吧。在宏观和微量营养素CPH和无国界记者有类似的值(分别为0.7649284和0.7653711,0.764206和0.7725246),但SSVM在统计学上的值不同的统计方法(分别为0.5667753和0.545222,p< 0.0001)。

图8

图8。指数在不同的模型测试集的营养素。* * *p价值意义重大。其他比较不重要p值> 0.05。

图9

图9。指数在微量元素的不同模型的测试集。* * *p价值意义重大。其他比较不重要p值> 0.05。

讨论

在这项研究中我们增强预测性能使用不同的生存统计技术在一个上了年纪的人群。

酒精消费群体对死亡有保护作用,与文学(43),可能由于葡萄酒消费量,而不是精神。红酒多酚的来源,如白藜芦醇、花青素,抗氧化性能和保护作用对心血管疾病(44- - - - - -46)。

同样,铁,像酒精,有保护作用和高对死亡率的影响在CPH模型和RSF (47)。在这些方法中,无国界记者展示了最佳性能CPH紧随其后,在文献中报道(48),而支持向量机显示最糟糕的性能,因为通常用于广泛的应用在数据转换的高潜力和几何结构(49,50)。结果显示一个有前途的ML潜力预测死亡率在临床实践中。世鹏科技电子值总结情节是一个有趣的方式来说明关键特征和描述的力量的好方法的预测结果。无国界记者随后CPH已知是最好的预测死亡率,尽管世鹏科技电子的使用仍然是很少使用。世鹏科技电子的力量是允许一个单一的描述病人可变性和个别患者如何分布的世鹏科技电子值。使用世鹏科技电子的优势是解决这个问题的解读古典毫升技术,广泛的文献中所描述的关于宏观的预测和微量元素,并把它和其他技术来提高预测(51)。

本研究的主要限制是使用一个年长的人群。数学上,使用更大的群组研究中必然会导致不同的结果,因此外部验证可能是必要的。

我们的报告可以被视为第一步评估个性化营养在老年群体,并研究宏观和微量营养素摄入量与死亡率之间的关系有不同的方法。

理解的饮食习惯,因此正确的宏观和微量营养素摄入量将用于改善人们的生活方式与肥胖也受到其他禁用病态(18,24)。

这表明,结合不同的技术可能是有用的,以个性化的理想膳食摄入量。此外,未来的后续项目将使用这些工具来预测意大利南部人群的饮食习惯的变化。使用毫升工具实现营养表现型的承诺需要进一步探索以建立基于不同的流行病学参数的标准范例。

精密营养代谢异质性和直接地址可以作为治疗肥胖和其他代谢疾病。未来的干预应该检查增加膳食暴露自我监测依从性和干预的方法,考虑一个特定的预测算法的开发和测试(52)。

结论

这项研究的结果表明,CPH和RSV方法表现良好,但结合世鹏科技电子是最好的。很难得出结论关于选择一个模型,对其他基于这个研究和其他文学,因为每个模型都有优点和缺点。在临床实践中没有描述的数学模型可以取代另一个,但所有应该一起使用,使未来的决策。人工智能在过去的几年内,为改善公共卫生管理提供重要机遇。

数据可用性声明

在本文中给出的数据并不容易获得,因为IRCCS”年代。贝利斯德“医院财产。请求访问数据集应该指向相应的作者。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准的胃肠病学研究所”。贝利斯德”,研究医院Castellana Grotte (BA),意大利。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

RD和ML:概念化和原创作品草稿准备。理查德·道金斯:方法、软件、正式的分析,调查和数据管理。RD、ML、PP: writing-review和编辑。LP:监督。VG:方法。所有作者已阅读及同意发布版本的手稿。

资金

本研究支持的意大利卫生部与“Ricerca Corrente 2022”史di Ricovero e看台Carattere Scientifico (IRCCS)”。贝利斯德”,资助的研究项目。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

缩写

缩写:GC,胃肠道癌症;CPH Cox比例风险;RSF,随机森林生存;SSVM生存支持向量机;世鹏科技电子、夏普利添加剂解释;毫升,机器学习;OOB Out-Of-Bag错误;射频、随机森林;人力资源,危害比;SD,标准差。

引用

1。Aunan J,曹W, Søreide k .衰老和癌症的生物学:共享和不同分子特征的简要概述。老化的说。(2017)8:628-42。doi: 10.14336 / AD.2017.0103

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2。Marongiu F,萨拉米,Laconi大肠癌症生物学发展与进化。癌症的发展趋势。(2018)4:342-8。