GRIN2B有关的神经发育障碍:目前了解的病理生理机制
沙士达山l . Sabo
杰西卡•m•2,
外祖母提供- 1生物学系、中央密歇根大学、愉快、山MI,美国
- 2在生物化学、细胞和分子生物学,中央密歇根大学,愉快的山,美国小姐
- 3在神经科学、中央密歇根大学、山愉快、MI,美国
的GRIN2B有关的神经发育障碍是一种罕见的疾病由突变引起的GRIN2B基因,编码GluN2B NMDA受体亚基。大多数人与GRIN2B有关的神经发育障碍存在智力障碍和发育迟缓。运动障碍、自闭症谱系障碍和癫痫也常见。大量的致病性新创突变已确定GRIN2B。然而,尚不知道这些变异导致疾病的临床症状。最近的研究已经开始解决这个问题。在这里,我们描述了关键实验方法被用来更好地理解这种疾病的病理生理学。我们将讨论几个不同的致病性的影响GRIN2B变异在NMDA受体的特性。然后我们仔细审阅关键研究突触和神经发育表型观察变异GluN2B变异表达在神经元。这些数据提供了令人信服的证据表明,各种GluN2B突变干扰神经分化,树突形态发生、突触发生和突触可塑性。最后,我们识别重要的开放问题,考虑未来的研究旨在理解这种复杂的疾病。在一起,现有数据提供洞察背后的病理生理机制GRIN2B有关的神经发育障碍和强调的重要性比较个人的影响,疾病有关的变异。理解的分子,细胞和电路由广泛的表型差异较大GRIN2B变异应该导致识别的核心神经发育表型特征的疾病和导致其症状。这些信息可以帮助指导开发和应用治疗患者有效的治疗策略GRIN2B有关的神经发育障碍。
1介绍
GRIN2B有关的神经发育障碍是一种罕见的疾病由突变引起的GRIN2B基因。一大群人诊断为神经发育障碍,患病率新创GRIN2B变异可能致病为0.2% (Platzer et al ., 2017)。GRIN2B有关的神经发育障碍影响雄性和雌性。最常见的临床表型与颠覆性有关GRIN2B变异是智力残疾(ID)和发育迟缓(DD;Platzer Lemke, 2018;汉森et al ., 2021;ClinVar1)。ID和DD的严重性,范围从轻微到深刻。其他常见的临床表型包括肌张力异常或运动障碍,癫痫,自闭症谱系障碍(ASD)。头小畸型、皮质的畸形发展在MRI观察,和皮质视觉障碍也被记录。最新的信息确认GRIN2B在几个数据库版本编译2,3,4,5,6。信息,如病人症状和致病性的当前评估,可以发现个体的变异2。
了多方面的证据有力地表明,有害的GRIN2B致病性变异。罕见疾病所致新创变异,识别影响的多个个体变异在同一个基因,基因是一个提供强大支持善意的因果基因。特别是如果抗突变的基因,通过健康人群中的发病率低的突变。突变中确定GRIN2B有关的神经发育障碍患者新创变体中没有兄弟姐妹,父母,或其他健康的人。此外,GRIN2B基因突变高度宽容,轴承更少的健康人群的变化比几乎所有其他基因的99% (Petrovski et al ., 2013)。进一步支持因果关系,数以百计的变异患者已确定重叠症状。例如,全外显子组测序的零星的ASD组识别多个新创严格的遗传变异与自闭症相关:这些涉及控制研究和严格的数据分析GRIN2B作为一个高信任度自闭症基因(O 'Roak et al ., 2011;2012年;2014年;桑德斯et al ., 2012,2015年;de Rubeis et al ., 2014;Iossifov et al ., 2014;Stessman et al ., 2017)。额外的排序GRIN2B在个人ID和其他神经发育障碍识别大量的变异GRIN2B变异(Endele et al ., 2010;迈尔斯et al ., 2011;Tarabeux et al ., 2011;Talkowski et al ., 2012;Yoo et al ., 2012;肯尼et al ., 2014;Lemke et al ., 2014;潘et al ., 2015;摆动et al ., 2016;Takasaki et al ., 2016;Platzer et al ., 2017)。
根据ClinVar数据库1”、“致病”或“可能致病变种GRIN2B包括单一氨基酸的变化、截断和剪切位点突变。剪切位点变异预计产生截断,外显子跳过或haploinsufficiency由于nonsense-mediated RNA衰变。许多大的染色体异常染色体12,其中包含的区域GRIN2B也被报道。然而,在这些情况下,它还不知道哪些疾病表型所致GRIN2B与其他基因受到这些大删减和复制的影响。
2致病GRIN2B变异破坏GluN2B, Developmentally-Expressed NMDA受体亚基
的GRIN2B基因编码GluN2B (NM_000834.4)。GluN2B是一个亚基的NMDA受体(NMDAR)。NMDARs ionotropic谷氨酸受体发挥着至关重要的作用在glutamatergic突触传递,突触可塑性和发展(维埃拉et al ., 2020;汉森et al ., 2021)。NMDARs具有内在渗透,钠离子通道,钾和钙。NMDAR渠道产生EPSCs突触后细胞激活慢(几毫秒)和持续的时间要比其他类型的ionotropic谷氨酸受体(汉森et al ., 2021)。NMDARs被称为“巧合探测器”,因为他们ionotropic活动需要同时配位体绑定和depolarization-dependent移除的镁离子通道孔隙。除了导致突触EPSCs NMDAR激活能产生持久的效应由于钙进入通过NMDAR通道绑定到细胞内的钙结合蛋白,可以作为第二信使调节各种各样的下游的细胞过程,如贩卖AMPA受体和转录(汉森et al ., 2021)。虽然在神经元NMDARs最为丰富,NMDARs也被观察到具有星形胶质细胞(尽管GluN2B似乎没有强烈表示为其他NMDAR子单元;Skowrońska et al ., 2019)和活化的小胶质细胞(Acarin et al ., 1997;基于et al ., 2011)。
NMDARs hetero-tetramers由两个预留GluN1亚基结合两个GluN2或GluN3子单元。GluN2子单元(GluN2A GluN2B、GluN2C GluN2D)是由四个不同的基因编码(GRIN2A,GRIN2B,GRIN2C,GRIN2D分别)。NMDARs可以di-heteromeric,包含两个相同的GluN2或GluN3亚基,或tri-heteromeric,包含两个不同的GluN2和/或GluN3子单元。NMDAR激活需要绑定的谷氨酸和co-agonist,甘氨酸或D-serine。的co-agonist被认为是tonically绑定到GluN1,尽管在sub-saturating水平(汉森et al ., 2021)。
亚基组成决定了NMDAR属性。GluN2子单元包含谷氨酸结合位点但GluN3亚基不愿这样做;因此,必须包含一个GluN2受体亚基能够应对谷氨酸(威利et al ., 2013;迈尔斯et al ., 2019)。NMDAR时间常数,开放概率,对谷氨酸的敏感性都取决于亚基组成。例如,GluN2B-containing受体的失活时间超过五倍的时间比GluN2A-containing受体。此外,GluN2B-containing受体降低慢于GluN2A-containing受体(威利et al ., 2013;迈尔斯et al ., 2019)。
GluN2B长1484个氨基酸,由多个功能域(汉森et al ., 2021)。在谎言大细胞外伴域的氨基酸(ATD)。GluN2B还包含四个膜结合域(M1-M4)。M1, M3, M4跨膜域,而M2是凹角循环不遍历膜。配体结合域(精神的小黑裙),负责谷氨酸绑定,由两部分组成,来自序列位于前第一个跨膜域(称为S1)和细胞外环位于第三和第四膜域(称为S2)。羧基末端域(CTD)由一个大胞内尾包含序列和蛋白质间交互作用的网站的转录后修饰,调节受体贩运和信号(维埃拉et al ., 2020)。疾病有关的变异已确定在每个GluN2B功能域(胡锦涛等人。,2016年)。
NMDARs包含GluN2A和/或在glutamatergic GluN2B最普遍在中枢神经系统突触;然而,亚基组成随年龄的增长,大脑区域和细胞类型。GluN2B表达在胚胎发育期间,开始与水平增加发展继续图1;埃瓦尔德和Cline, 2008)。在啮齿动物产后发展,大多数NMDARs在大脑皮层和海马包含GluN2B,第三产后一周水平见顶(渡边et al ., 1992;小室和Rakic, 1993;许多的et al ., 1994)。因此,GluN2B是最丰富的GluN2亚基在产前和产后发展。GluN2A,另一方面,随着神经元的成熟越来越常见。在成熟的神经元,GluN2B表达持续下去,但GluN2A更丰富的突触后密度(PSDs)对许多细胞类型(图1;维埃拉et al ., 2020)。
图1。神经发展进展通过几个步骤之际,恰逢GluN2B的高表达。在开发的早期阶段,GluN2B水平逐渐增加,而GluN2A水平低(黄色的)。随着神经元的成熟,GluN2A水平提高并最终超越GluN2B表达式(蓝色的)。GluN2B提出了扮演一个角色在神经元分化,树突形态发生、突触发生,电路改进,突触可塑性。
主要从GluN2B表达为主过渡到GluN2A称为2 a / b开关。这个开关的时间通常是由突触活动和调制正值发育关键时期:窗户特别敏感的电路开发和改进经验/活动(迈尔斯et al ., 2019)。因为关键时期发生在不同的时间在不同的大脑区域,2 a / b的时间切换不同的大脑区域。引人注目的是,LTP的感应年轻老鼠导致快速开关从GluN2B GluN2A-containing受体,减少衰减时间的EPSCs生成相同的途径(Bellone Nicoll, 2007)。这些因素导致一个场景,不同PSDs的神经元可能有不同的2 a / b比率,根据突触前细胞身份和突触可塑性的历史。
的亚细胞定位GluN2B也发育调控。在神经系统发育早期,GluN2B-containing NMDARs观察整个树突。神经元突触发生收益和成熟,GluN2B本地化变得越来越点状的,集中在突触后的网站。虽然变异GluN2B变异的研究都集中在树突NMDARs,值得注意的是,GluN2B变异也可能影响通过突触前神经发育机制自GluN2B-containing受体中发现的一个子集轴突和突触前终端发展中皮层和海马(DeBiasi et al ., 1996;Charton et al ., 1999;若丹et al ., 2007;麦吉尼斯et al ., 2010;拉森et al ., 2011,2014年;Berg et al ., 2013;吉尔et al ., 2015)。
鉴于其时空表达模式,GluN2B被假设在各种神经发育过程中扮演的角色,包括神经元分化,dendritogenesis,突触发生,形成电路/细化和突触可塑性(图1;埃瓦尔德和Cline, 2008;迈尔斯et al ., 2019;维埃拉et al ., 2020)。进行了大量的实验来测试这些假设,所以它是超出了本文讨论的范围都在这里。然而,开创性的工作证明需要GluN2B神经的正常发展Grin2b基因敲除小鼠死亡位围产期(Kutsuwada et al ., 1996)。值得注意的是,失去GluN2B不救GluN2A的早期表现通过基因替换GluN2B GluN2A (王et al ., 2011)。杂合的Grin2b基因敲除小鼠生存,所以一份野生型Grin2bGluN2B的基本功能是充分的。
2.1策略定义的病理生理机制GRIN2B有关的疾病
鉴于NMDAR表达模式的复杂性,亚细胞贩运、和功能,理解的病理生理学GRIN2B有关的神经发育障碍需要系统性的调查疾病有关的变异所产生的分子和细胞表型。
一般来说,GluN2B变体病理生理学的研究可以分为三种类型的分析:(1)突变GluN2B子单元在网上和不同的表达系统,重点疾病变异是否有效地传递到细胞表面和通道函数本质上是如何影响;(2)GluN2B变体贩运和通道功能的上下文中研究了野生型GluN2子单元,预计将在疾病状态。这些实验是进行在神经元,野生型GluN2子单元具备内生表示时,或在不同的表达系统,co-express野生型和突变GluN2单元;和(3)致病变种神经元发展的影响,形态、生理检查,在体外或在活的有机体内。下面,我们将讨论所取得的进步在每一个层次的分析。因为最近的综合评价提供了优秀的编译结果与异种的表达系统,我们将主要关注进步在理解的病理生理机制假定的致病GRIN2B变异的神经元。
2.2分析突变体亚基没有野生型GluN2贩运和电流
大多数研究的影响GRIN2B变异有利用不同的表达系统。研究在不同的细胞提供的优势相对快速和简单分析每个变体NMDAR表面上表达的影响和通道属性。表达突变GluN2B,连同GluN1,允许控制,系统分析变异函数,没有并发症,可能与野生型GluN2 co-expression引入的子单元。这允许高效的评估是否每个变体可能对应一个功能丧失(LoF)或(GoF)变体和通知后续实验设计。表包含这些数据的方便CFERV上可用的网站7,以及最近的出版物(胡锦涛等人。,2016年;Platzer et al ., 2017;迈尔斯et al ., 2019;阿明et al ., 2021;柯尔尼et al ., 2021)。可以找到数据个体变异在GRINdb变异数据库,管理来自各种数据源的数据(Garcia-Recio et al ., 2021)。
大多数NMDARs在大脑皮层和海马包含GluN2B,产后第三周达到高峰水平。各种策略被用来检查是否突变GluN2B车流量非常正确,包括表面immunolabeling unpermeabilized(或轻度permeabilized)细胞(刘et al ., 2017;Sceniak et al ., 2019;Santos-Gomez et al ., 2021),表面biotinylation-based方法(奥格登et al ., 2017),荧光发光/比色方法(记者摆动et al ., 2016;阿明et al ., 2018;李et al ., 2019;柯尔尼et al ., 2021)。这些研究表明,一些变异产生GluN2B这不是贩卖到细胞表面,而另一些则被贩卖效率低于或相当于野生型。
细胞表面受体不交付给不能作为质膜受体和离子通道;对于到达细胞表面的受体,有必要衡量他们的直接通道属性。电生理学和钙成像技术已经被用来评估信道函数(摆动et al ., 2016;奥格登et al ., 2017;阿明et al ., 2018;费德勒正在et al ., 2018;Vyklicky et al ., 2018;李et al ., 2019;Sceniak et al ., 2019;Shin et al ., 2020;柯尔尼et al ., 2021;Santos-Gomez et al ., 2021;Elmasri et al ., 2022)。一些突变体形式NMDARs拥有完全功能性的渠道。其他突变变体有异常的功能性质,包括异常谷氨酸效力,改变脱敏,或镁的能力阻止电流的变化。尽管重大努力发现GluN2B突变体的属性,只有相对较小的一部分GRIN2B变异评估(估计为< 15%;柯尔尼et al ., 2021)。因此,许多工作还有待完成,以开发一个全面了解已知的GluN2B变体。
2.3分析突变体亚基贩运和洋流的野生型GluN2的存在
折磨人的杂合的GRIN2B变体。这引发了一些重要的问题:
•做抵抗GluN2B变异与野生型co-assemble GluN2B子单元到杂交狗/ wt NMDARs吗?
•与GluN2A tri-heteromeric受体突变GluN2B形式吗?
•如何包含野生型的突变子单元整合到受体2或2 b影响受体功能?
•做突变子单元法以显性负的方式覆盖野生型单元内混合受体?例如,如果突变GluN2子单元能够co-assembling与野生型GluN2受体亚基,突变体亚基可能干扰co-assembled野生型亚单位的交易或活动。
•如果glutamate-binding NMDAR贩运到质膜,需要做的小黑裙突变子单元隔离野生子生物合成途径?
•疾病变异的存在改变的表达野生型GluN2B或GluN2A在突触的时机2 a / b开关?
•充分GluN2B变体可以建模为简单haploinsufficiency ?
最近的实验已经开始解决这些问题通过分析突变体定位和功能在野生型子单元的存在。几项研究已经检查了变异GluN2B变异的影响在不同的系统中,co-express野生型和突变GluN2B (摆动et al ., 2016;阿明et al ., 2018;李et al ., 2019;柯尔尼et al ., 2021;Elmasri et al ., 2022)。这些研究表明GluN2B变异能够与野生型co-assembly GluN2B子单元。
不等的表达式在nonneuronal细胞产生有价值的见解,进一步评估是很重要的变体在神经元的背景下有几个原因。由于神经元高度零散,监管NMDAR贩卖神经元不仅涉及的交易通过生物合成途径和细胞表面也适当的排序为轴突和树突。NMDARs是否分为神经元轴突随年龄和亚型(美联储和Sabo 2015)。此外,树突NMDARs本地化不同(例如,突触后密度,extrasynaptic网站,树突轴,或细胞内池),根据亚基组成,神经元亚型,神经元的活动,和年龄(维埃拉et al ., 2020)。此外,神经NMDAR表达式、贩运和函数是由各种各样的转译后的修改,信号转导通路、蛋白质-蛋白质之间的关系,可能没有在不同的系统(例如,Sans et al ., 2003;钟et al ., 2004;Prybylowski et al ., 2005;Hayashi et al ., 2009)。因此,NMDAR表达的失调、贩运和函数通过这样的途径可能是不可或缺的病理生理机制GRIN2B有关的神经发育障碍。
2.4疾病变异GluN2B神经元的定位
它已经表明,配体结合适当的贩卖NMDARs是必要的(她et al ., 2012),小黑裙变异往往影响谷氨酸绑定和控制(阿明et al ., 2021)。这就提出了一个问题:是否变异LBD-or,否则干扰配体binding-prevent贩卖突变体受体的突触后密度。为了验证这一点,两个变量S1的小黑裙(E413G和C461F)在神经元进行了研究,培养在E18 12 DIV (摆动et al ., 2016)。变体都发现在个人ID。正如预测的那样,两个变体更有效地交付给树突,和一部分GluN2B-E413G C461F本地化树突表面减少野生型相比GluN2B (摆动et al ., 2016)。这些结果符合减少表面表达E413G和C461F观察non-neuronal表达系统(摆动et al ., 2016)。值得注意的是,最近描述变体,G689S,展出的EC50谷氨酸数量级低于野生型GluN2B,但这种突变被贩卖到质膜非洲爪蟾蜍卵母细胞(柯尔尼et al ., 2021)。这一结果似乎与配体之间的联系的传统思想冲突绑定和贩卖,但这种变体的表面表达在神经元不能直接评估。
许多变异已确定,预计截断GluN2B在小黑裙的S2 (Endele et al ., 2010;O 'Roak et al ., 2011;Lemke et al ., 2014;肯尼et al ., 2014;Platzer et al ., 2017;Stessman et al ., 2017)。其中之一,单碱基替换(c27172-2A > G)在规范3 '外显子拼接的地点10 GluN2B单元,研究了神经元(Sceniak et al ., 2019;Bahry et al ., 2021)。这变种被发现在一个女性严重nonsyndromic ASD和ID (O 'Roak et al ., 2011)和被建模为截断在724氨基酸,删除GluN2B的胞质尾,第四个跨膜域和很大一部分的S2细胞外循环。这个突变不是贩卖到质膜或鼠皮质神经元的树突(Sceniak et al ., 2019)。突变子单元能够与野生型受体亚基,交互和受体突变纯合子完全缺乏钙电流。有趣的是,恢复TMD4和温盐深仪没有救援贩卖或函数,表明损失S2足以干扰受体贩卖。
随后,额外的截断GluN2B蛋白质也被检查:截断在E839 (TMD4)和R847(近端CTD的一部分;Santos-Gomez et al ., 2021)。E839变种被发现在一个女性报道临床症状的ID,以及赤字的精细运动技能和脑电图异常。R847变种被发现在一个女性ID。符合之前的观察在S2截断(Sceniak et al ., 2019)和先前的研究连续油管的作用在表面交货(Sans et al ., 2003;钟et al ., 2004;Prybylowski et al ., 2005),E839和R847显示表面表达减少,当体内表达小鼠海马神经元。值得注意的是,基于结果R847突变,所需的CTD不是在转染COS-7细胞表面表达。交易之间的这种差异在神经元和COS-7细胞细胞表面强调了学习的重要性GluN2B变体在神经元。
2.5 GluN2B疾病有关的变异对NMDAR电流的影响
了解渠道功能疾病病理生理学的作用,重要的是描述突触NMDAR反应的存在和缺乏GluN2B疾病变异。研究包含突变GluN2B NMDARs的电生理反应,应用了多个实验范式。自GluN2B和其他GluN2子单元的相对贡献随年龄和细胞类型,这些参数需要考虑在解释和比较实验结果概述如下。例如,在大脑皮层和海马,tri-heteromeric受体的突变GluN2B co-assembles与GluN2A后更容易观察到2 a / b开关比早些时候的发展。
一种实验模型是使用分子置换。内生,野生型受体是消除,通常通过Cre-dependent GluN2B淘汰赛液氧/液氧老鼠或GluN2A液氧/液氧+ GluN2B液氧/液氧老鼠。然后,突变或野生型GluN2B表达在淘汰赛的背景。当GluN2A和Glu2B都移除,突变体受体可以在缺乏研究野生型GluN2子单元。只有GluN2B消除时,内生GluN2A仍可用于co-assemble tri-heteromeric受体突变子单元。
在实验中,这种类型的一个例子费德勒正在et al。(2018)检查一系列GluN2B变异的影响在海马神经元的诱发EPSCs,培养在E18,转染10 DIV和分析在13 - 15 DIV。四种疾病有关的变异检测:C461F在S1 (Lennox Gastaut综合症与ASD),在preM1 P553L(相关ID),两个变体M2-M3链接器,N615I V618G(与西方相关综合症)。NMDAR结构的三维模型被用来指导这些突变体的选择。除了V618G表现出加速衰减动力学,而只有P553L减少EPSC振幅(费德勒正在et al ., 2018)。有趣的是,N615I和V618G突变体受体对镁块大大减少敏感,导致这些突变体的假设作为功能变体(费德勒正在et al ., 2018)。
另一个有用的方法是体内表达突变体(或野生型)GluN2B在一个完整的野生型的背景。这里,突变子单元分析了野生型GluN2B的存在,所以NMDARs可能只包含突变GluN2B,只有野生型GluN2子单元,或者突变GluN2B与野生型GluN2 co-assembled。使用这种方法,这是理想,以确定转染GluN2B GluN2B构造产生的过表达。在大多数情况下,这是报道,就好像树突和突触的GluN2B水平不显著增加从转染GluN2B-expressing互补脱氧核糖核酸(费德勒正在et al ., 2018;Sceniak et al ., 2019),这表明表达的内源性,野生型GluN2B减少来补偿外生GluN2B的表情。当GluN2B水平不提高,此方法合理地反映了场景的病人,谁是杂合的变体。
最后一个方法,一直是创建神经元或动物突变杂合的。这通常是通过使用分子取代杂合的GluN2B淘汰赛中或通过生殖系敲入动物的一代。这个实验设计密切反映了疾病状态,对突变GluN2B杂合性。和前面的方法一样,野生型与突变GluN2单元可用于co-assembly GluN2B。
在最近的一份报告中Elmasri et al。(2022)、分子置换被用来比较公认的GoF的后果(R696H R540H)和LoF (C456Y和C461F)GRIN2B变异在神经元突触功能缺乏GluN2B或GluN2B和GluN2A。培养小鼠海马切片是由P6-8液氧等位基因的老鼠Grin2a+Grin2b或者只Grin2b。少量的CA1神经切片与Cre转染重组酶,随着各种GluN2B变异,由单细胞电穿孔在6 - 8 DIV。诱发SC-CA1 NMDAR-EPSCs (EPSCs NMDAR-mediated组件)记录在转染和untransfected细胞在相同的片15 - 20 DIV。GoF突变体显示功能并入CA1神经突触自变异NMDAR-EPSCs观察GluN2B和GluN2A淘汰时(Elmasri et al ., 2022)。有趣的是,NMDAR-EPSCs记录在疾病有关的变异时截然不同的表达GluN2A可用来弥补变异GluN2B。当表达的内源性GluN2A GluN2B被淘汰,NMDAR-EPSCs延长。然而,在本地GluN2A的存在(但淘汰赛内生GluN2B),疾病有关的突变体没有NMDAR-EPSC峰值振幅的变化,而NMDAR-EPSC电荷转移减少将近一半的LoF GoF突变体的突变体和适度降低。通过反应记录没有GluN2A与野生型GluN2B和录音tri-heteromeric NMDARs在不同的细胞中,它是认为突变GluN2B子单元可能与野生型GluN2A结合。以往的经验显示,GluN2A主导的功能属性tri-heteromeric GluN1/2A / 2 b受体(汉森et al ., 2021)。突变GluN2B对突触后细胞自动功能,考虑到稀疏转染用于这些实验。一个重要的问题就是这些相同的突变体与野生型co-assembled GluN2B(而不是或除了GluN2A)如果实验小白鼠进行杂合的液氧Grin2b等位基因。在未来,这将是有趣的知道突变效率低下贩卖到树突或细胞表面也同样纳入tri-heteromeric受体神经元。
2.6突变子单元对神经元的影响发展,形态学和生理学
了解病有关的变异导致临床表型观察GRIN2B有关的神经发育障碍,有必要了解个体变异影响神经元和电路开发、神经元形态和突触生理学和可塑性。NMDAR生物学是复杂的,所以是神经系统发育;因此,很难预测个体疾病变异的细胞和电路级的结果。因此,经验证据关于细胞和电路所需的每种类型的突变表型来指导未来个性化医学的治疗开发和有效的交付。
GRIN2B有关的神经发育障碍通常是在儿科患者发现,在出现症状通常发生在第一次几岁。症状出现和盛行的时代GluN2B在胚胎和早期产后发展建议的发展阶段发生在这个时间段可能会构成疾病发病机理(图1)。下面,我们将描述主要的影响研究,探索GluN2B变异胚胎和早期产后发展,包括神经元分化(贝尔et al ., 2018),dendritogenesis (Sceniak et al ., 2019;Bahry et al ., 2021),突触发生(刘et al ., 2017;Sceniak et al ., 2019)和突触可塑性(Shin et al ., 2020;柯尔尼et al ., 2021)。
2.6.1 GluN2B变体干扰神经分化
NMDARs似乎在神经祖细胞迁移和分化中发挥作用(Balazs et al ., 1988;布兰顿et al ., 1990;Brenneman et al ., 1990;比哈尔et al ., 1999;科恩和格林伯格,2008年)。GluN2B是主要的GluN2亚基在胚胎时期,这表明这些函数被GluN2B-containing受体介导。鉴于这种信息和观察患者的14%左右GRIN2B有关的神经发育障碍在MRI显示皮质畸形(Platzer et al ., 2017),它是假设致病变种GluN2B可能通过干扰神经分化(贝尔et al ., 2018)。
为了验证这个假说,诱导多能干细胞用于生成人类前脑神经祖细胞(npc),然后分化成人类神经元(图2;贝尔et al ., 2018)。三种类型的npc被评估模型GRIN2B疾病变异:移码突变消除从一个等位基因的信使rnaGRIN2B(基本上haploinsufficient),大型删除GluN2B小黑裙),和E413G(在小黑裙)。E413G, npc由自闭症患者呈现轻微的ID (贝尔et al ., 2018)。对所有三种类型的npc,分化成神经元被抑制。E413G,分化表型突变时获救纠正。GluN2B似乎依靠NMDAR活化的影响,因为他们可以模仿和APV艾芬地尔(NMDARs抑制剂和GluN2B-containing NMDARs,分别),和所有突变体干扰钙通过NMDARs涌入。鉴于这种分化率降低,这将是有趣的知道一个分化的速度较慢,足以产生皮质畸形患者中观察到的类似。竞争对手的观察,APV,概括突变体的对分化的影响表明,阻止任何变体配体绑定或产生haploinsufficiency也可能阻碍神经元分化。如果是这样,有人可能认为皮质畸形或头小畸型的患病率高GRIN2B病人的人口,虽然更微妙的皮质模式缺陷可能规避核磁共振成像的检测。
图2。表达GluN2B变体干扰神经分化。诱导多能干细胞)的细胞则产生了:(1)GluN2B窝藏的疾病有关的错义突变,E413G,在配体结合域(精神的小黑裙);(2)删除的一段GluN2B小黑裙),或(3)GluN2B haploinsufficiency (贝尔et al ., 2018)。从万能神经祖细胞生成,然后分化成前脑神经元。与GluN2B变异分化细胞,细胞增殖和多能性相关基因的表达升高,而削减与神经元分化相关的基因,细胞相比,与野生型GluN2B的两个等位基因。插图是部分创建BioRender.com。
2.6.2 GluN2B疾病变异限制dendritogenesis和脊柱成熟
神经电路连接和集成是由树突突触结构。大量证据表明GluN2B影响树突生长和分枝(埃瓦尔德et al ., 2008;埃斯皮诺萨et al ., 2009;赛普维达et al ., 2010;布斯托斯等人。,2014年;基斯et al ., 2019)。直接操作GluN2B表达或基因交换的GluN2A GluN2B足以引起异常的神经元树突结构在各种类型(埃瓦尔德et al ., 2008;埃斯皮诺萨et al ., 2009;赛普维达et al ., 2010;布斯托斯等人。,2014年;基斯et al ., 2019)。此外,当GluN2B纯合子基因敲除神经元相比GluN2B杂合的神经元在活的有机体内树突的模式在纯合子基因敲除神经元异常,虽然在颗粒细胞树突长度和分支是不变的和皮质层4桶带刺的星状细胞皮层(埃斯皮诺萨et al ., 2009)。
树突形态发生变异GluN2B变异的影响是研究使用GluN2B变体与严重的自闭症和相关联ID和被预测截断GluN2B氨基酸724 (O 'Roak et al ., 2011;Sceniak et al ., 2019;Bahry et al ., 2021)。正如上面所讨论的,包含这个截断NMDARs (724 t)功能。表达这种变体在年轻的皮质神经元树突形态发生显著缺陷(图3;在2 - 3 DIV P0-P2文化,使转染;Sceniak et al ., 2019;Bahry et al ., 2021)。树突发育不良发生突变GluN2B表达野生型神经元时,建议一个显性负机制。突变GluN2B稀疏表达在神经元;因此,观察对树突细胞自动增长的影响。如上所述的贩卖这种突变,删除一部分S2细胞外循环是足以繁殖异常的树突形态发生与截断GluN2B观察,提出的问题是否有变异,消除了配体结合可能产生相似的树突形态表型(Sceniak et al ., 2019)。
图3。表达GluN2B变体干扰树突形态发生。(一)主要从野生型鼠皮层神经元的文化准备,在产后一天0 - 1 (P0-1),然后在2天转染在体外(DIV)与野生型GluN2B或GluN2B轴承截断氨基酸724 (724 t),在小黑裙(Sceniak et al ., 2019;Bahry et al ., 2021)。并行,GluN2B大损耗的小黑裙也检查,产生类似的结果。(B)只与神经元表达野生型GluN2B,表达突变GluN2B神经元树突发育受损,一些神经元出现欠发达和其他人出现畸形(显示不同寻常的树状结构)。总的来说,GluN2B变异产生更少的分支和分支长度减少。插图是部分创建BioRender.com。图片(B)来自Sceniak et al。(2019)。
表达GluN2B截断的S2 (724 t)或轴承的大量删除S2导致树突长度,减少复杂性和分支模式(Sceniak et al ., 2019;Bahry et al ., 2021)。在一些神经元树突出现不发达,而其他神经元的树突是畸形,出现严重异常。总的来说,神经元的树突总杆长度大幅减少表达突变GluN2B神经元表达野生型相比GluN2B (Sceniak et al ., 2019)。减少树突长度明显在初级,中级,和终端树突段。神经元表达突变GluN2B也显示分支点和中间值和分支越来越少,而主要分支是相似的神经元表达野生型和突变体GluN2B (Sceniak et al ., 2019)。
在皮质锥体神经元,顶端和基底树突是不同的亚细胞车厢,和表达的变异GluN2B导致终端树突的净亏损,但是顶端/主树突分支机构未受影响Bahry et al ., 2021)。这个观察表明,亚细胞的区别是重要的考虑在未来的研究GRIN2B病理生理学。
树突乔木建立通过新分支的形成遵循分支伸长和随后的稳定或消除(罗曼和黄,2005;Yoong et al ., 2019)。在活体成像实验,GluN2B截断氨基酸724年阻碍树突发展通过减少伸长、促进树突修剪(Bahry et al ., 2021)。这些数据表明,这类GluN2B变异导致自闭症和ID的病理生理学改变的动态树突增长远离向分支扩展和消除,从而减少树突分枝大小和复杂性,扰乱正常电路开发和功能。树突形态直接影响突触连接的程度,神经元突触的潜在伴侣的数量与,和树突突触后反应过滤(雷达和Paratcha, 2017;Martinez-Cerdeno 2017)。这就提出了一个问题:是否观察树突形态缺陷导致改变电路组成、突触集成和可塑性。
2.6.3变量GluN2B变异对突触数量和密度的影响
在突触发生,突触的形成和消除竞争过程确定最终数量和突触的密度。最近的报告揭示出GluN2B变异如何影响突触数量和密度。例如,树突棘密度不变的GluN2B截断在氨基酸724或删除部分S2的小黑裙,在树突乔木小(Sceniak et al ., 2019),这表明总突触数量减少。此外,树突棘似乎不太成熟的表达相比突变GluN2B树突棘树突只表达野生型GluN2B (Sceniak et al ., 2019)。
在这项研究中,树突棘突触被用作一个代理。值得注意的是,在突触后的正常发展,不成熟的突触往往在树突形成轴,而不是树突棘,那么刺成为神经元成熟。鉴于GluN2B的主要表达在产后早期发展,这将是有趣的使用突触标记,让不成熟的突触后结构的分析来确定GluN2B变异不同影响轴和棘突触。
刘et al。(2017)研究一个变种被发现在自闭症患者,虽然还没有证明,这种变异是致病性(GRINdb2)。分离海马神经元细胞转染S1415L (S1413L啮齿动物)显示,树突棘密度适度下降20%相比,野生型GluN2B(培养E18,转染14岁在17个DIV DIV和分析;刘et al ., 2017),可能由于减少走私到突触后质膜。有趣的是,一个类似的减少脊柱密度与删除整个CTD(观察刘et al ., 2017)。鉴于GluN2B的主要表达在产后早期发展,是很有知道如何影响突触发生突变GluN2B子单元表示早在发展。有趣也将决定是否类似脊椎密度的变化是由额外的变种,显然是致病性和产生突触后质膜定位的减少。
最近,柯尔尼et al。(2021)检查两个不同的变量的影响在同一残留在小黑裙,G689C G689S,自发的突触传递(图4)。个人经历严重的ID和弟弟以及运动异常。G689C病人也有皮质畸形的MRI和视力损害(柯尔尼et al ., 2021)。当这些变异表现在分离大鼠海马文化(镀在P0,转染在7 - 9 DIV,并记录post-transfection 3 - 4天),NMDA-mEPSC频率显著降低G689C和G689S (柯尔尼et al ., 2021)。传统上,迷你的变化频率解释为突触前改变或改变突触的数。然而,AMPAR-mEPSC频率不受这些变体。假设几乎所有突触包含AMPARs,将由自发激活谷氨酸释放,这意味着突触数量和释放的概率不变的变体。因为这些实验在野生型神经元,这表达野生型GluN2B,戏剧性的影响突触NMDAR-mEPSCs表明了这些变异的显性负影响GluN2B变体。符合这一机制,在非洲爪蟾蜍卵母细胞,与野生型突变子单元能够co-assemble GluN2B和表现出显性负效果(柯尔尼et al ., 2021)。
图4。表达GluN2B变异不影响突触数量但减少NMDARs突触。主要从P0鼠海马神经元的文化生成,然后转染与疾病有关的GluN2B变异,7 - 9 DIV G689C或G689S,小黑裙(柯尔尼et al ., 2021)。3 - 4天后,小兴奋性突触后电流(mEPSCs)受到膜片箝记录,分离NMDAR AMPAR-mediated mEPSCs的组件。AMPAR-mEPSC频率不变,表明突触的数量没有变化。然而,NMDAR-mEPSCs的频率降低,可能是由于缺乏NMDARs突触的增加。插图是部分创建BioRender.com。录音是柯尔尼et al。(2021)。
两个看似合理的解释mEPSCs频率降低突触的存在,缺乏功能NMDARs或减少NMDAR-mEPSCs的振幅,呈现更EPSCs探测不到。NMDAR-mEPSC振幅量化时,G689 mEPSC振幅降低,而适度G689C mEPSC振幅增加。两种变体产生更快的失活动力学,与野生型NMDAR-mEPSCs相比,这可能是由于增加补偿GluN2A-containing受体。这些观察表明,这些突变导致突触的形成,缺乏功能NMDARs。有趣的是,在不同的实验在非洲爪蟾蜍卵母细胞,G689C G689S变异极大地降低了谷氨酸的效力,与1000 - 2000倍降低谷氨酸的EC50。因此,突触功能没有NMDARs可能主要填充包含突变GluN2B di-heteromeric受体,对突触谷氨酸。值得注意的是,G689C效率运输到质膜在不同的表达系统,而贩卖G689S出现正常的(柯尔尼et al ., 2021)。因此,这两种机制是可能的。
在一起,目前的数据表明,突触发生的一些变种可能扰乱方面,而其他人可能对突触的形成和消除影响甚微。对于改变突触密度或数量的变异,这将是重要的决定观察突触数量/密度的变化是由于突触的形成和/或消除缺陷。区分这些可能性,它将需要执行live-imaging直接观察每一个过程。这也将是有用的检查GluN2B的早期表达变异如何影响这些过程由于突触形成表达式窗口前开始上述实验S1415/1413L和G689C / S。鉴于NMDAR半衰期,早些时候表达突变GluN2B可能增加的百分比NMDARs包含突变体受体在突触发生和产生更明显的影响突触密度或成熟。
2.6.4 GluN2B变体限制突触可塑性
GluN2B的作用在突触可塑性是行之有效的。检查的影响GRIN2B疾病变异在突触可塑性,Shin et al。(2020)生成敲入鼠标线来代替野生型与突变GluN2B GluN2B (C456Y,坐落在小黑裙)在活的有机体内(图5)。这变种最初被确定为一个新创男性患者的突变和ID (O 'Roak et al ., 2012)。之间的重要的是,比较了野生动物和那些杂合的C456Y变体,密切反映出人类GRIN2B遗传状态。敲入的突变GluN2B减少EPSCs GluN2B-mediated组件的海马SC-CA1突触,P19-23评估。NMDAR-dependent长期抑郁(有限公司)在这些突触也大大受损。有趣的是,一个更强的NMDAR-dependent损失有限公司是观察到突触mPFC图层1,强调考虑大脑区域和细胞类型的重要性。令人惊讶的是,C456Y突变GluN2B并不影响在CA1 PSDs的密度或超微结构。mEPSC频率和振幅也不变,符合没有区别在突触数量或AMPA受体介导的反应。这些观察电生理的变化主要是由传统的并行GluN2B杂合的基因敲除实验拟表型和先前的报道(Kutsuwada et al ., 1996)。
图5。GluN2B变体的表达减少有限公司老鼠产生变异错义的杂合的变体,C456Y,小黑裙(Shin et al ., 2020)。在产后一天19号,球场EPSPs (fEPSPs)记录在急性海马CA1神经元片。神经元表达C456Y变体NMDAR-dependent有限公司受损,引起低频刺激(LFS)。突触密度和突触后超微结构的影响。插图是部分创建BioRender.com。录音是Shin et al。(2020)。
突变的一个关键问题在于表达GluN2B导致补偿其他GluN亚基的表达的变化。尽管C456Y突变蛋白表达水平低于野生型GluN2B,全脑匀浆和突触体,GluN2A不是GluN2B调节来弥补减少的(Shin et al ., 2020)。有趣的是,在产后年龄段NMDA受体在海马和皮层主要包含GluN2B(而不是GluN2A),相应减少GluN1被观察到。随着年龄的增长相比之下,当GluN2A通常替换GluN2B在许多突触NMDARs, GluN1持平,尽管GluN2B持续下降(Shin et al ., 2020)。在未来,这将是重要的,以确定野生型亚单位的表达是否受到额外GluN2B变异的影响。此外,鉴于2 a / b转换发生在时间窗检查C456Y敲入小鼠,仍可能补偿亚基表达变化可能仍然发生在年轻的年龄,当突触包含GluN2B为主,有可能加速或延迟的时间开关。
3描述的GRIN2B不同病理生理学为个性化药物奠定了基础
最近的研究探索潜在的患者的治疗方案露齿而笑通过考虑特定的影响有关的疾病露齿而笑NMDAR功能变体。这样的研究表明,治疗可以指导下的分类GoF或LoF一个变体。在一些病人的研究中,分子模拟露齿而笑变异是用来预测功能性质变异强加于NMDARs为了创建一个个性化的治疗方案(皮尔森et al ., 2014;索托et al ., 2019;徐et al ., 2021;克雷et al ., 2022)。GoF患者露齿而笑变异,一个有趣的可能性是使用NMDAR拮抗剂,美金刚胺,抑制过度活动。一项研究报道的实验治疗儿科患者GoFGRIN2A变体,其特点是癫痫脑病和严重的认知障碍。2周后的日常治疗美金刚胺(滴定~ 0.5毫克/公斤),癫痫发作的频率大幅下降。减少癫痫发作期间被记录一年多的时期(皮尔森et al ., 2014)。另一项研究跟踪日常治疗美金刚胺(~ 0.4毫克/公斤)在小儿患者GoFGRIN1变体。这个病人还出现癫痫脑病和严重的发育迟缓。每周3个月美金刚胺治疗后,患者的发作率显著降低,改善行为被认为(徐et al ., 2021)。LoF患者治疗露齿而笑变异,研究评估与L-serine促进NMDAR活动的影响,D-serine co-agonist先驱。一项研究报道在儿科病人LoF L-serine治疗GRIN2B变体。后每天L-serine补充(~ 500毫克/公斤)为17个月,改进电机,行为和社会功能,包括新和手势交流的能力(索托et al ., 2019)。另一篇文章报道,经过2年的L-serine治疗(~ 600毫克/公斤),一个LoF病人GRIN2B变异显示改善行为和认知症状(克雷et al ., 2022)。相比之下,L-serine治疗(~ 500毫克/公斤)导致病人GoF行为迅速衰退GRIN2B变异仅仅两天之后,意味着病人个体化治疗的重要性露齿而笑有关的疾病(克雷et al ., 2022)。尽管上述观察仅限于少量个体在某些情况下也服用其他药物,这些研究支持使用精密的医学治疗露齿而笑有关的疾病。因此,对个人未来的治疗方案露齿而笑有关的疾病应该考虑后果强加于一个变体NMDAR函数。
4讨论
在一起,现有的数据开始提供洞察背后的病理生理机制GRIN2B有关的神经发育障碍和链接特定变异对临床症状的发展。迄今为止,观察强调NMDAR生物学的复杂性和强调的重要性比较的影响多种疾病有关的变异在评估潜在疾病的细胞机制。因此,该领域还没有准备推广观察由个体变异广泛类型的突变体。然而,它可能是有用的分类将在未来可能的收集更多的信息关于各种变体的后果在每一步的神经元和突触的发展。研究个体变异有助于领域走向识别核心描述疾病的神经发育表型和导致其症状。此外,定义常见细胞表型和病理生理机制将信息关于潜在的治疗方法可能对个别患者是有益的。
有几个点是重要的考虑在将来的研究中GluN2B-related神经发育障碍的变体:
在一个病理生理机制的分析GRIN2B有关的神经发育障碍,重要的是要考虑临床表型的变化观察到患有这种疾病。目前还不清楚是什么原因导致这种可变性在症状和并发症。一种可能性是,变化源于突变的性质(即。域的GluN2B改变,氨基酸的严重程度变化,变异对蛋白表达的影响,定位和功能等…)。另一个可能性是临床变化源于个人的遗传背景轴承GRIN2B变体。环境因素也可能导致症状的变化。符合这个想法,是行之有效的NMDAR表达式和函数调制的经验和各种环境因素,包括发育神经毒素和一些治疗(Neal et al ., 2011;遗嘱et al ., 2012;Alavian-Ghavanini et al ., 2018;Repouskou et al ., 2020;Engdahl et al ., 2021 a;盛et al ., 2022)。此外,GRIN2B是表观遗传控制的目标Rodenas-Ruano et al ., 2012;Gulchina et al ., 2017;Alavian-Ghavanini et al ., 2018;Loureiro et al ., 2020;Engdahl et al ., 2021 a,b;盛et al ., 2022)。目前尚不清楚×基因环境交互作用的程度确定这种疾病的症状,但这将是未来研究的重要途径。最后,如果单个细胞优先利用GRIN2B等位基因,变异性疾病症状可能会在一定程度上源自使用野生型与突变等位基因的差异。据我们所知,这个想法还没有探索。
完全定义链接的机制GRIN2B临床表型变异,它将基本比较GluN2B变异的影响在不同类型的神经元和临床相关的电路。绝大多数的研究GRIN2B变异在使用海马体神经元模型,但其他大脑区域可能影响不同疾病有关的变异。支持这个想法,Shin et al。(2020)报道C456Y变体的强大影响mPFC第一层神经元相比,海马CA1神经元。同样,对变异导致视觉上的缺陷,研究这些变量的影响是有意义的视觉皮层神经元。此外,内皮层,glutamatergic和gaba ergic神经元表达GluN2B树突;然而,绝大多数的研究GluN2B变异和功能都集中在glutamatergic神经元。另外一个例子,它提出了监管的dendritogenesis NMDARs特异性(罗曼和黄,2005;埃斯皮诺萨et al ., 2009),所以疾病变异可能只调节一个子集的神经元树突形态发生。
同样值得注意的是,不同的脑区有独特的时空GluN2B表达谱在不同年龄和成熟。例如,自从PFC的成熟比初级感觉皮层,后来PFC神经元可能在GluN2B敏感中断在更高级的年龄相比,视觉皮层神经元。这也突显出表达突变的重要性在敏感时期GluN2B子单元,最有可能当内源性合成GluN2B通常开始和出现率最高,当研究神经发育表型。
在解释实验评估疾病相关变异GluN2B神经元,本应考虑NMDARs的函数。近年来它已成为越来越明显,NMDARs服务功能是独立的离子通道活动(多尔et al ., 2017;Montes de亚奥理事会Balderas, 2018年;Burket多伊奇,2019;基斯et al ., 2019)。因此,ionotropic和非常规、离子flux-independent NMDARs代表可能的细胞机制的功能链接致病性GRIN2B临床表型变异。
另一个要考虑的问题在评估疾病有关的变异的影响神经发展是截断GluN2B蛋白质的表达是否合适的模型GRIN2B变异产生过早停止密码子。在大多数细胞过早终止密码子(ptc)招募废话介导衰变(NMD)机械,然后降低截断的mRNA防止生产蛋白(Kurosaki et al ., 2019;李et al ., 2021)。一般来说,NMD不目标记录的PTC发生在50 - 55核苷酸最后exon-exon结或在过去的外显子,除非长3 'utr生成(Kurosaki et al ., 2019;李et al ., 2021)。这就提出了一个可能性,记录来自许多GRIN2B变异与ptc针对降解,生产haploinsufficiency而非截断GluN2B蛋白质。然而,NMD似乎更健壮的神经元与大多数细胞相比,可能呈现神经元容易从PTC-containing成绩单截短蛋白的生产(李et al ., 2021)。引人注目的是,NMD尤其抑制神经元在胚胎和产后发展(李et al ., 2021),一致的高GluN2B表达式。这些观察表明,截断GluN2B期间可能产生神经元的发展。NMD在开发期间的差别有趣的是,对这些神经元分化和成熟是必要的(布鲁诺et al ., 2011;卢et al ., 2014),神经元发育阶段的表达负面影响的疾病有关的GluN2B变异,如上所述。最终,经验证据是必要的程度,以确定截断GluN2B从每个截断产生变异。
最后一个重要的问题是使用Grin2b基因敲除动物理解GRIN2B有关的神经发育障碍病理生理学。这是常见的做法在单基因疾病的研究利用基因敲除小鼠模型疾病发病机理。而淘汰赛动物是一个宝贵的工具,他们不是没有警告疾病病理生理学的研究。考虑到个人,港口新创GRIN2B变异有野生型等位基因和突变等位基因,杂合的基因敲除动物提供高表面有效性haploinsufficiency任何结果的变异。然而,值得注意的是,从一个等位基因的表达可能不损失自动减半GluN2B-containing NMDARs突触后质膜。例如,消除Grin2b等位基因的杂合的基因敲除神经元突触后反应没有减少GluN2B-dependent (埃斯皮诺萨et al ., 2009)或导致部分haploinsufficiency关于NMDAR-EPSC属性(Elmasri et al ., 2022)。这可能是由于细胞机制控制的GluN2B-containing NMDARs突触。例如,转译后的修改和蛋白质相互作用动态调节贩卖NMDARs通过生物合成途径,表面交付和亚细胞车厢之间的流动,如突触与extrasynaptic域或之间的质膜和回收核内体(Sanz-Clemente et al ., 2013;霍et al ., 2014;Gardoni迪卢卡,2021)。此外,杂合的基因敲除的水平的最终影响GluN2B-containing NMDARs与脑区突触可能不同,神经元类型和年龄。这是说明了在视觉皮层神经元的观察,表达GluN2B突触是影响转基因GluN2B mRNA的表达(Philpot et al ., 2001),而表达GluN2B增加海马和纹状体神经元的突触NMDARs (唐et al ., 1999;段et al ., 2018)。因此,它是至关重要的经验判断杂合的Grin2b淘汰赛的数量影响GluN2B-containing NMDARs每个神经元亚型在突触,突触类型和年龄进行了研究。
杂合的Grin2b基因敲除模型可能不足以模型变异产生GluN2B子单元与野生型能够co-assembly子单元与GluN2B-binding伙伴或竞争交互。如上所述,如果突变子单元co-assemble与野生型子单元,突变GluN2B可能以显性负的方式行事,而不是简单haploinsufficiency反映。与这个想法一致,上面所述的一些研究报道的证据显性负影响各种GluN2B变异(李et al ., 2019;Sceniak et al ., 2019;Bahry et al ., 2021;柯尔尼et al ., 2021)。对比的表达突变GluN2B(在野生型GluN2)和杂合的淘汰赛Grin2b将用于确定细胞表型的程度最好的反映haploinsufficiency或显性负效果。
作者的贡献
所有作者的写作和编辑的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
这项工作是由中央密歇根大学神经科学的资助项目和教师研究和学生创造性的尝试。
确认
我们感谢吉莉安Palmos和塞布丽娜Fluharty有益的讨论。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
脚注
- ^https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/?gr=0
- ^https://alf06.uab.es/grindb/home
- ^https://www.curegrin.org
- ^http://GRIN2B.com
- ^https://grin-portal.broadinstitute.org
- ^https://www.simonssearchlight.org
- ^https://webapp2.pharm.emory.edu/cferv/
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关键词:GRIN2B GluN2B (NMDA受体亚基NR2B),树突发育,孤独症(自闭症),神经元的发展,疾病变异,突触的发展,NMDAR(门冬氨酸受体)
引用:Weekes Sabo SL, Lahr JM,提供M,阿拉巴马州和Sceniak MP (2023)GRIN2B有关的神经发育障碍:目前了解的病理生理机制。前面。突触>。14:1090865。doi: 10.3389 / fnsyn.2022.1090865
收到:2022年11月06;接受:2022年12月19日;
发表:2023年1月10
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