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前面。中国。>。,17 April 2023
体积17 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fnint.2023.1146687

γ感官夹带来改善认知能力在神经退行性疾病:机遇和挑战

Prangya Parimita Sahu^1、2和

菲利普曾 ^{3、4 *}

¹研究所的思维,大脑和意识,台北医学大学,台北,台湾
²大脑和意识研究中心,双Ho医院,台北医学大学,台北,台湾
³十字学院精英计划,国立成功大学,台南,台湾
⁴研究中心思想,大脑和学习,国立政治大学,台北,台湾

神经振荡被分为各种频段的机械化与不同的认知功能。具体来说,伽玛乐队频率被广泛涉及参与广泛的认知过程。因此,减少伽马振荡与认知下降有关神经系统疾病,如阿尔茨海默病(AD)的记忆障碍。最近,研究试图人为诱导伽马振荡通过使用40 Hz夹杂感官刺激。这些研究报道衰减的淀粉样蛋白负荷,hyper-phosphorylationτ蛋白,改善整体认知在AD患者和小鼠模型。在本文中,我们讨论的进步在动物模型中使用感官刺激的广告和AD患者的治疗策略。我们也讨论未来的机遇以及挑战,使用这些策略在其他神经退行性和神经精神疾病。

介绍

gamma-band中神经网络的同步振荡频率范围与关键身体和认知过程。因为伽马振荡的功能在不同的大脑区域,伽马振荡在大脑不同区域进行了广泛的调查,包括大脑皮层、海马、杏仁核,纹状体和脑干。这些振荡广泛连接的感觉,识别、记忆、情感、运动、睡眠和清醒的控制(关et al ., 2022)。提出了机械化、伽马振荡调解各种认知过程通过神经网络的同步,从而影响神经兴奋和抑制的平衡(E / I)。病态,损失的神经元在神经退行性疾病如阿尔茨海默病(AD)也会导致受损的E /我体内平衡和改变的伽玛电源(Ribary et al ., 1991;斯塔姆et al ., 2002;Osipova et al ., 2006;罗西尼et al ., 2006;van Deursen et al ., 2008,2011年;刘易斯et al ., 2012;Başar et al ., 2016;Başar et al ., 2017;摘要马布利和蔻金2018;关et al ., 2022),最终导致神经元完整性(结构和功能的丧失Querfurth LaFerla, 2010)。

40 Hz的感官刺激

最近,研究探讨了使用40 Hz的感官刺激通过神经刺激大脑中伽马振荡夹带。神经夹带可以广泛地定义为神经网络的进步同步节律,而感官夹带指的是当这些节奏对应外部的刺激。感觉夹带可以通过任何感觉器官发生,尽管在神经科学研究通常是实现通过听觉和视觉刺激的形式的声音和光线闪烁,分别在所需的频率(Sameiro-Barbosa和盖斯,2016年;Hanslmayr et al ., 2019;拉卡托斯et al ., 2019)。这是推测,感官刺激可以调节功能锥体神经元和抑制性中间神经元之间的连接,如小清蛋白、生长激素抑制素,和——血管活性肠肽中间神经元,调节神经回路内实时交互和维护伽玛乐队的力量。

一个特定的新创战略感官夹带,称为伽马夹带使用感官刺激(属),包括听觉和视觉夹带,被用在许多研究阿尔茨海默病(AD)的动物模型(Iaccarino et al ., 2016;Adaikkan et al ., 2019;Martorell et al ., 2019;陈et al ., 2021 a)以及在AD患者(Suk et al ., 2020;陈et al ., 2021 b;他et al ., 2021年)。属的视觉方面是由将动物在一个黑暗的房间,用发光二极管(LED)照明灯泡闪烁在所需的频率(例如,40 Hz)。同样,听觉方面是当动物被放置在一个昏暗的房间隔热隔音泡沫然后接受所需的音调的频率通过扬声器放在遥不可及的动物(Adaikkan et al ., 2019;Martorell et al ., 2019)。重要的是要注意,40 Hz不是指距;相反,任何音调的语气可以间歇性地每秒40倍。在人类中,这种视觉听觉的设置可以用便携式头盔显示器(HMD)和耳机。

最初的和一个主要的研究是由感官刺激Iaccarino et al。(2016)用5 xfad AD小鼠模型和操纵动物的伽马振荡通过光闪烁。作者一系列伽马频率夹带相比,如20、40、80 Hz,以及随机闪烁和黑暗(控制)条件。他们观察到,只有40 Hz夹带表现出积极的结果在动物模型中,而不是其他频率或随机频率控制。重要的是要注意,5 xfad老鼠港三个时尚突变在人类应用,如瑞典(K670N和M671L),佛罗里达州(I716V)和伦敦(V7171)突变,和两个时尚人类PSEN1突变,如M146L和L286V (奥克利et al ., 2006)。因此,该模型显示显著的β-淀粉样蛋白斑块形成及相关病理生理学和症状。Iaccarino及其同事报告说,只有1 h夹杂40 Hz的视觉刺激能显著减少β-淀粉样蛋白斑块负荷的视觉皮层5 xfad动物相比,黑暗的控制。减少的机械化,这是由于小神经胶质细胞的激活和形态变换,增加吞噬活动,以及他们与β-淀粉样蛋白增加互动集群。此外,40 Hz夹带的应用相同的动物每日1 h, 7天的方案进一步减少β-淀粉样蛋白的负载。这包括减少可溶性和不可溶性Aβ1-40和Aβ1-42亚型,从而减少广告病理生理学和增强认知能力的动物。作者继续表明40赫兹感觉夹带的治疗效果是不限于β-amyloid,而且还将极大地减少tau-phosphorylation视觉皮层的P301S tauopathy动物模型,大概也通过激活的小胶质细胞吞噬活动增加(Iaccarino et al ., 2016)。

在另一项研究(Adaikkan et al ., 2019),同一组调查P301S tauopathy模型和另一个模型称为CK-p25,来表现出神经退化(突触和神经损失)和认知赤字在早期由于τhyperphosphorylation和神经原纤维缠结的形成。作者应用40 Hz视觉夹带广告这些神经退行性变的动物模型,观察到的γ夹带在40 Hz的范围不仅视觉皮层,而且海马体,前额叶皮层和躯体感觉皮质。这样的雾沫也观察到这些大脑区域之间除了当地的区域,表明40 Hz伽马刺激可能增加功能性大脑神经元之间的连接而这一作法非常健康的认知功能的标志。长期刺激时的方案1 h每天22天P301S动物和6周CK-p25动物,作者观察到显著减少神经退化及相关认知症状而无刺激的动物。重要的是,这种保护神经效应中,并未观察到80 Hz刺激,这表明效果是特定于40 Hz。

在一个最近的研究Martorell et al。(2019),作者应用一系列的听觉刺激(8赫兹,40 Hz, 80 Hz,随机刺激,也没有刺激)1 h在7天每天5 xfad广告小鼠模型,其中只有40 Hz听觉刺激显示显著减少β-amyloid斑块相比其他包括刺激,这是相似的Iaccarino et al。(2016)研究。与Iaccarino等人的发现,视觉刺激只携入的枕叶皮质区,Martorell et al。(2019)发现,不仅携入的听觉皮层听觉刺激,但也延伸到海马的CA1区以及内侧前额叶皮层(mPFC)。一致,作者观察到显著减少β-amyloid负载在所有提到的大脑区域的5 xfad老鼠造成40 Hz听觉属应用程序相比,随机刺激或无刺激。作者进一步证实,减少β-amyloid负载在这些领域是由于显著增加40 Hz属引起的神经胶质细胞反应。此外,该地区还表现出增强的脉管系统和直径的增加,这进一步增加了β-amyloid斑块和血管之间的联系。作者还应用40 Hz属P301S tauopathy老鼠,显示减少tau-phosphorylation在听觉皮层和海马的CA1区mPFC。执行认知任务如小说对象识别(也)和小说对象位置(NOL) 5 xfad老鼠证实改进识别和空间记忆的动物治疗40 Hz属。

重要的是,Martorell et al。(2019)也用40 Hz的听觉和视觉刺激5 xfad老鼠1 h每日连续7天,并观察到显著减少β-amyloid负载不仅在整个大脑皮层感觉皮质也。Aβ斑块的减少这样的联合刺激相比明显高于听觉或视觉刺激。作者得出的结论是,观察减少β-amyloid负荷在整个大脑皮层是由于周围的几个小神经胶质细胞集群的Aβ斑块强烈up-surged小胶质细胞的反应。因此,40赫兹感觉夹杂在各种动物模型的广告导致显著减少Aβ斑块和tau-phosphorylation由于小胶质细胞反应的增加和增强血管,血管舒张,所有这一切最终导致认知改善动物模型(陈et al ., 2021 a)。等的研究也报道称,夹带效应可以增加当结合其他因素,如运动。一项研究使用了一个3 x-tg鼠广告模式和应用40赫兹光闪烁的3个月,而动物受到日常体育锻炼。研究报道,不仅锻炼或40 Hz闪烁可以减少Aβ斑块和tau-phosphorylation和改善认知障碍,如空间学习和长期记忆,40 Hz闪烁和运动的结合进一步提高疗效(公园et al ., 2020)。

为了复制的研究Iaccarino et al。(2016),Bobola et al。(2020)使用经颅聚焦超声(tFUS)脉冲40 Hz(400μs脉冲5 s和5 s)在同一5 xfad小鼠模型为5天每天1 h。结果显示显著激活的小胶质细胞及其co-localization Aβ斑块整个ultrasound-exposed大脑(Bobola et al ., 2020)。同样的,(埃特尔et al ., 2019)使用J20-APP动物模型显示空间记忆的损失以及减少低伽马振幅和optogenetic方法进行激活内侧间隔小清蛋白(PV)海马的中间神经元有不同的频率。作者报道,γ刺激仅40 Hz可以挽救海马缓慢伽马振荡,从而提高空间记忆性能(埃特尔et al ., 2019)。相比之下,(威尔逊et al ., 2020)使用5 xfad小鼠模型和optogenetically激活光伏+基底前脑的中间神经元。令人惊讶的是,与先前的研究,作者报道增加Aβ斑块沉积在光伏+基底前脑神经元(威尔逊et al ., 2020)。这些看似矛盾的结果表明,伽马振荡的确切机制参与广告病理仍不清楚,因此需要进一步的研究。此外,在另一项研究使用two-vessel闭塞(2 vo)脑缺血小鼠模型,(郑et al ., 2020)报道,视觉刺激与40赫兹光闪烁的救了减少伽玛乐队在海马的CA1区,从而保护神经元免受2 vo-induced变性。这个保护属性的机制被发现40赫兹感觉夹带,这可能增加RGS12-regulated CA3-CA1 pre-synaptic n型钙channel-dependent短期突触可塑性突触后长期势差(LTP)以及相关two-vessel阻塞后(郑et al ., 2020)。

AD患者40 Hz的感官刺激疗法

基于40 Hz的感官刺激的结果在各种动物模型的广告,一直努力测试属在人类患者。虽然这些研究还处于早期阶段,一些报告已经出版,结果出现有效的神经病理学,并承诺在阻碍广告。一个试点研究18 AD患者(6温和,6温和,6严重的患者),受到40 Hz音频刺激(通过扬声器)6周的每周两次。测量结果进行使用圣路易斯大学精神状态测试(贫民窟)和一个观察情绪评定量表。结果表明,40 Hz听觉刺激有显著积极影响轻度至中度AD患者相比,随机视觉刺激(Clements-Cortes et al ., 2016)。

一项研究由Suk et al。(2020)交付40 Hz的感官刺激(视听)健康的个人和AD患者并发脑电图(EEG)记录,和癫痫患者并发颅内脑电图记录(iEEG)。结果证实,刺激诱导协调40 Hz夹带在所有学科组,没有任何发作或发作的高峰期间或之后的刺激。结果iEEG确认40 Hz的刺激也可能使我们更深层次的大脑区域没有任何安全问题(Suk et al ., 2020)。在这种情况下,另一项研究测试了40 Hz刺激前驱的AD患者长时间(他et al ., 2021年)。患者接受40 Hz闪烁1 h每日4周或8周没有任何显著的安全隐患或临床耐受性。磁共振成像(MRI)的数据和脑脊髓液蛋白质组学分析(CSF)表明,长期接触(8周后)γ感官闪烁会增加神经网络连通性以及改变细胞因子和免疫因素在CSF (他et al ., 2021年)。

综合来看,这些研究进一步表明可能的临床疗效在各种疾病条件下40 Hz的感官刺激,可以接受临床试验建立治疗平台。事实上,最近的一项随机安慰剂对照临床试验(临床试验没有:NCT04055376)进行(n= 15)轻度AD病人志愿者收到1 h(每天40 Hz的感官刺激使用前面介绍的设备为4个月(陈et al ., 2021 b)。结果表明,40 Hz属设备安全有效地携入的40 Hz振荡在皮质和皮质下区域。治疗组显示减少心室扩张和海马萎缩与对照组相比,经过3个月的刺激。此外,治疗组显示增强的功能连通性在默认模式网络(静)以及内侧视觉网络(MVN),也改善了昼夜节律,改善认知功能(即。,名脸配对在内回忆测试),对照组(陈et al ., 2021 b)。

挑战

尽管上面的一些成功的研究综述,重要的是要注意,一些团体也未能复制原始的结果。例如,在最近的一项研究中,Soula et al。(2023)使用APP / PS1和5 xfad动物模型和显示应用程序的急性(10分钟基线紧随其后1 h刺激动物牺牲之前)和长期(1 h刺激动物牺牲前连续7天)40 Hz视觉闪烁不乘火车更深层次的结构。结果进一步显示没有明显的变化Aβ负载或小胶质细胞形态的动物(Soula et al ., 2023)。另一项研究报道,optogenetic刺激光伏+神经元5 xfad老鼠Aβ斑块增加基底前脑而不是减少负载(威尔逊et al ., 2020)。这种差异一个可能的原因是,因为我们的背后的精确神经机制缺乏理解γ夹带,缺乏标准化的程序在当前文学实现精度(甚至定制)刺激/夹带。因此,或许比其他人更优一些参数在诱导40 Hz夹带。例如,在最近的一项研究中,(李et al ., 2021)交付γ(32赫兹到50 Hz)闪烁光刺激使用有机发光二极管连接到眼镜为了测试的最佳颜色,强度和频率的刺激健康成人进行比较与事件相关同步携入的γ波(ERS)值。虽然比较γ波的传播的视觉皮层其他大脑区域,这些作者注意到红灯携入的γ波最有效,其次是白光,而绿色和蓝色光携入的γ波。此外,灯光亮度较高的强度(700和400 cd / m²)交付强γ波比强度较低(100年和10 cd / m²)(李et al ., 2021)。因此,定做的参数对最佳视觉和听觉夹带可能是下一个里程碑。

除了刺激参数,另一个可能的原因之间的可变性的研究参与者/病人特异性和响应。40 Hz的感官刺激的精度和功能可能有所不同在AD发病机理的不同阶段,随着Aβ负载变化过程中。虽然动物研究的结果暗示40 Hz的感官刺激可能是有效的在早期阶段的广告,这可能不是真正的病人在其他阶段。此外,它已被证明,并非所有广告病人遭受同样的病理伽马振荡。例如,一些研究报道全面降低伽玛乐队权力或一致性在皮质患者(Ribary et al ., 1991;斯塔姆et al ., 2002;Başar et al ., 2016),而其他人则报道全面增加(Osipova et al ., 2006;罗西尼et al ., 2006;van Deursen et al ., 2008,2011年;Başar et al ., 2017)。这些结果表明,可能有多种类型的γ病理,并不是所有的响应可能是40 Hz感官夹带。领域的脑电图,这就是所谓的“反问题”,在γ频率在头皮可以来自无数的组合不同的偶极子和波形,我们将无法知道哪个是哪个。这样,也许多种形式的广告病理都可以产生各种伽马振荡变化,这可能有助于增加变异性之间的研究,并可能进一步凸显了需要更多的机械的研究(例如,动物模型)。在这种情况下,到目前为止,我们知道转基因AD动物模型的研究已经证实的应用无关的40 Hzγ可以显著降低Aβ负载和超级tau-phosphorylation通过血管舒张和激活的小胶质细胞,尽管这些研究不打算透露的机械参与γ在AD发病机制(Iaccarino et al ., 2016;Adaikkan et al ., 2019;Martorell et al ., 2019;陈et al ., 2021 a)。最近的一份报告•高柏et al。(2019)在临床前研究对象群体的阐明了如何伽马振荡贡献在AD发病机制试图识别Aβ沉积和伽马权力之间的因果关系。研究显示一个倒“u”关系,增加一个初始Aβ沉积导致增加伽马权力,然而,减少Aβ沉积超过一个阈值,导致崩溃的神经回路和充实AD病理生理学(•高柏et al ., 2019)。这些结果或许意味着代偿机制在AD发病的早期阶段(临床前阶段)当神经元响应Aβ沉积增加伽马权力。相比之下,进一步增加慢性Aβ加载破坏和退化的神经网络开始机械,导致进一步降低γ的力量。

认知和行为,研究也表明,变化在病人的认知状态也可以显著调节干预的有效性。例如,我们曾报道,θ或伽玛波的应用通过tac方法能够改善短期记忆只在低效绩,则各有千秋显示可以忽略或没有改善(曾et al ., 2016,2018年;胡安et al ., 2017;Sahu曾,2021)。这可能是一个类似的可能性为AD患者,可能对神经夹带则各有千秋,留下个人变化作为主要协变量被认为是在未来的研究。

机会就在眼前

我们认为一个有趣的和感官刺激的可能有利的特性在于其高度扩散性质。以前的非侵入性脑刺激技术,如经颅磁刺激(TMS)和经颅直流电刺激(tDCS)应用在头骨,因此他们的影响是最小的皮质和有限的。其他的技术,例如脑深部电刺激(DBS),可以达到皮质下区域但一直在设计时考虑到focality和需要手术植入。这样,感觉夹带的缺乏焦精度(由于传播)实际上使它有别于其他技术,和一个好方法:非感官或皮层下海马等领域也可以接收来自高度的伽马夹带gamma-entrained感官信号的传播的本质。在这种背景下,据报道,感觉夹带从感官(听觉、视觉)大脑皮层,然后传播到其他地区,包括内侧前额叶皮层(mPFC)和海马的CA1区动物模型(Adaikkan et al ., 2019;Martorell et al ., 2019)以及更深层次的人类大脑区域(Suk et al ., 2020)。这可能是一个主要的优势应用感官夹带在神经退化疾病,如广告发生全球大脑中导致零星的积累β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和神经元纤维缠结。事实上,这样的应用程序已经成功测试了AD患者(Clements-Cortes et al ., 2016;陈et al ., 2021 b),广告是目前大多数人口调查的40 Hz的感官刺激。

一个未知的,但可能非常广阔,人口40 Hz的感官刺激可能是创伤性脑损伤(TBI)。创伤性脑损伤是由头部钝外力引起的,导致危及生命的疾病,导致严重的残疾和展品严重的神经损伤由于hyper-phosphorylated病理(慢性创伤性脑病)和Aβ形成素以区域(Blennow et al ., 2016)。什么使创伤性脑损伤的有别于其他神经退行性疾病,然而,其宽的方差在每个病人病变位置。因此,没有真正相同的创伤性脑损伤的患者由于各种头部创伤的人能遇到。尽管有这样的变化,轻度创伤性脑损伤患者的脑电图记录显示显著降低低伽玛乐队频率的同步(25 Hz−40 Hz)整个头皮健康对照组相比,(王et al ., 2017)。同样,最近的一项研究显示,降低γ在创伤性脑损伤的大鼠模型在这种情况下,40 Hz视觉夹带的蓝色LED灯可以重振γ在大脑的损伤方面为了提高整体预后(杨et al ., 2022)。因此,很有可能感觉夹带的传播的性质可能适合lesion-diverse条件如创伤性脑损伤,而且它也可以是非常有益的清除hyper-phosphorylated tau蛋白质和Aβ集群,因此有重要的预后价值。据我们所知没有研究到目前为止已属应用于创伤性脑损伤的病人,尽管这是值得一试的结果到目前为止,我们回顾了40 Hz夹带。

另一个潜在的有趣,但是高度投机性,方向,也许40夹带不会为其他疾病的工作/障碍疾病因为每个障碍都有自己的特定频率。例如,帕金森病(PD),表现为静止震颤、动作迟缓,和刚度,据报道,异常伽马振荡不是40 Hz,但是从41赫兹到45赫兹,这与地震相关(Brazhnik et al ., 2021)。同样,60赫兹的频率范围- 90 Hz参与运动徐缓(斯万et al ., 2016)。同样,创伤性脑损伤病人的研究显示频率相对较低伽马Hz-40 25 Hz范围相比健康受试者(王et al ., 2017)。或者,精神分裂症患者显示赤字高伽马(≥60 Hz),加上视觉处理(Grutzner et al ., 2013)。此外,精神分裂症患者也可以表现出低伽马范围(24 Hz-48 Hz)枕诱发活动,在γ范围在40 - 100赫兹也与光谱异常有关的疾病(Hirano Uhlhaas, 2021)。因此,γ频率变化的各种疾病可能证实的应用感官disease-tailored方式夹带。这样的感觉夹杂在各种病人中的应用可能建立新的方向发现进一步的治疗策略。不过,重要的是要注意,脑电图信号本身并不能反映病因,但一些下游表现实际的原因。因此,针对特定异常振荡频率与感官夹带可能成功地乘火车一个脑电图但同时无法改善现状的(即。在EEG)、逆推理问题。因此,更多的动物模型研究需要画一个完整的神经机制(s)潜在的感官夹带。

结论

总之,40 Hz的感官刺激表明AD患者有前途的影响(Clements-Cortes et al ., 2016;陈et al ., 2021 b;他et al ., 2021年),我们认为感官刺激的扩散性质使其成为一个独特的工具除了TMS, tDCS,星展银行,可能潜在的治疗创伤性脑损伤。需要更多的动物模型研究提供更深入的了解其潜在的机制,因此其转化潜力的程度,不同的患者群体。

作者的贡献

PS和PT进行了文献综述,写的手稿。两位作者的文章和批准提交的版本。

资金

本研究支持资金来自台湾的国家科学和技术顾问,为PT(大多数106 - 2410 h - 038 - 005 my2大多数108 - 2410 h - 038 - 009,和109年NSTC - 2423 h - 006 - 003 - my4)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

Adaikkan C。,Middleton, S. J., Marco, A., Pao, P.-C., Mathys, H., Kim, D. N.-W., et al. (2019). Gamma entrainment binds higher-order brain regions and offers neuroprotection.神经元102:11。doi: 10.1016 / j.neuron.2019.04.011