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前面。>。,20 January 2023
秒。神经发育
卷16 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fnins.2022.1129414

下丘脑tanycytes和胚胎发育和功能关系径向神经胶质

和谐的方 ^1、2、3和

德博拉·m·Kurrasch ^{1、2、3 *}

¹医学遗传学、Cumming医学院的卡尔加里大学,卡尔加里,加拿大的AB
²阿尔伯塔省儿童医院研究所、卡尔加里大学,卡尔加里,加拿大的AB
³霍奇脑研究所,卡尔加里大学,卡尔加里,加拿大的AB

下丘脑是几个稳态过程的关键调节器,如昼夜节律,能量平衡,口渴,温度调节。最近,下丘脑第三脑室已成为产后神经发生和gliogenesis的网站。下丘脑神经干细胞可能驻留在一个异构的细胞称为tanycytes,,与径向神经胶质,行第三脑室的地板和腹外侧的墙壁和一个漫长的过程扩展到下丘脑的实质。在这里,我们将回顾tanycyte生物学历史和最近的数据在整个寿命,专注于这些不同的细胞胚胎的发育出现径向神经胶质和他们最终导致一个令人着迷的角色,但相对差的特点,成人神经干细胞利基。

介绍

下丘脑是一个小而强大的大脑区域,作为人体的自我平衡的控制中心,规范基本过程,如饲养,繁殖,和睡眠,以及社会行为包括育儿和附件(sap和洛厄尔,2014)。对应其精湛的功能多样性,下丘脑也包含了大量的独特的神经元和神经胶质,填充其前,tuberal, mammillary区域沿着rostrocaudal轴。有趣的是,尽管subventricular侧脑室区和海马subgranular区最著名的神经干细胞利基市场在成年人的啮齿动物的大脑,下丘脑室区越来越被认为是一个第三方网站产后神经发生和gliogenesis (古德曼和Hajihosseini, 2015年;柳街,2018年)。这些新生的神经元或神经胶质在下丘脑可以促进可塑性的电路控制各种生理机能和行为。

产后下丘脑神经干细胞可能在很大程度上是被认为居住在tanycytes(创造了希腊词塔纳,意思是“细长”),这显然是一个多功能的细胞群,可以导致各种生理过程(Horstmann 1954;古德曼和Hajihosseini, 2015年;Prevot et al ., 2018;柳街,2018年)。在本文中,我们概述tanycyte生物学从发展到成熟的下丘脑利基。

形态学、本地化和tanycytes的分子特征

在成年人的大脑,tanycytes像胚胎径向神经胶质不仅在功能上,而且在形态、位置和分子概要文件。Tanycytes位置沿墙细胞体的第三脑室和特点是长基底的过程,项目到下丘脑实质或向门户容器在正中隆起(罗德里格斯et al ., 2005)。一起multi-ciliated立方形的室管膜细胞,tanycytes室性脑脊液之间形成一个紧密的边界,直接接触细胞的大学——或者bi-ciliated顶端表面和侧面薄壁组织(Mirzadeh et al ., 2017)。沿着rostrocaudal轴,tanycytes tuberal下丘脑内的丰富,尤其是在正中隆起的水平(Millhouse 1971;罗德里格斯et al ., 2005;马修,2008)。此外,tanycytes被发现在大多数的下丘脑第三脑室的背腹侧的长度,包括地板的大多数细胞群和腹外侧的墙壁,然后逐步降低密度背;后tanycytes然后和室管膜细胞的过渡区,第三脑室的dorsal-most方面几乎完全由室管膜细胞(Millhouse 1971;马修,2008)。对基因表达,tanycytes似乎所有哺乳动物物种广泛表达无数下丘脑祖和/或成人神经干细胞标记(Pellegrino et al ., 2018),包括多种转录因子(Sox2,伸展,Lhx2 Sox9),中间丝(巢蛋白、波形蛋白)和Notch信号组件(Notch1 Hes5)等(李et al ., 2012;Miranda-Angulo et al ., 2014;萨尔瓦et al ., 2014)。

发展tanycytes

从发展来看,至少保留径向胶质形态和一些神经性和/或转变功能tanycytes尤其有趣,提高问题何时以及如何tanycytes区分从胚胎径向神经胶质。虽然tanycytes的发展比其他特征下丘脑细胞类型,有越来越多的数据改进当前的理解tanycyte个体发生。

生日研究使用³H-thymidine放射自显影法大鼠下丘脑表明第三脑室的内皮细胞在胚胎发育后期出现。Multi-ciliated室管膜细胞,这被认为拥有最少的,如果有的话,在成熟的下丘脑神经干细胞能力(知更鸟et al ., 2013),据报道tanycytes之前,生成大量老鼠ependymogenesis之间发生胚胎(E) 16 - E20和达到大约E18 (奥尔特曼和拜耳公司,1978年版;Das, 1979)。Tanycyte分化,另一方面,开始观察周围E19(相当于E17小鼠),继续通过第一次和第二次产后周(奥尔特曼和拜耳公司,1978年版;Das, 1979)。这些早期的调查得出结论,tanycytes晚期从相同的放射状胶质细胞分化,几天前,引起神经元的腹内侧和dorsomedial下丘脑核。相比之下,然而,最近的一项研究采用单细胞RNA序列(scRNA-seq)递交⁺谱系细胞和小鼠EdU生日表明径向神经胶质退出细胞周期的一个子集成为原始tanycytes早在E13,出生的大多数tanycytes E13和E15之间(Zhang et al ., 2021)。物种差异和/或生日追逐时间的持续时间的差异也许可以解释,至少在某种程度上,这些不同的结果;然而,看来tanycytes可能指定比我们之前所认为的要早,表明tanycytes形成并行,比after-neurons (岛田和中村,1973)和其他发展中下丘脑的神经胶质(masters et al ., 2016)。这些发现也提供证据为胚胎“state-switching”模型下丘脑祖细胞(Zhang et al ., 2021)。事实上,结果从一个基因诱导命运映射实验发展中老鼠的下丘脑符合这个推论,与Shh-expressing祖细胞标记之前E9.5贡献神经元和星形胶质细胞后tuberal mammillary地区,除了生成tanycytes第三脑室底,正中隆起附近(Alvarez-Bolado et al ., 2012)。

重要的是,发展项目管理从胚胎下丘脑tanycytes祖细胞的形成正在显现。对直接tanycyte发展的内在机制,最近转录分析下丘脑的全方位的胚胎和产后timespoints提供了有价值的见解调节子的组合代码,或转录因素指标基因调控网络,塑造下丘脑细胞类型标识(金正日et al ., 2020;罗曼诺夫et al ., 2020;Zhang et al ., 2021)。未来在下丘脑神经胶质显示高的活动Hes5,Sox9,Nfia调节子,在这个家族中,tanycytes进一步规定Nr1d1;值得注意的是,Nfia基因敲除的小鼠表现出受损的形成在E18.5 tanycytes和星形胶质细胞(罗曼诺夫et al ., 2020)。此外,在tanycyte和室管膜细胞发展的早期阶段,多种转录因子等Nr2f1和Nfib两种细胞类型之间的差异表达,因此候选人开车心室血统规范(金正日et al ., 2020)。符合一个tanycytes time-of-origin早些时候,这种发展tanycytes和室管膜细胞之间的分歧可能发生早在老鼠E13,的timespoints微分的表达递交和Foxj1完善tanycyte转录监管机构和室管膜细胞的命运,分别是第一个发现(Jacquet et al ., 2009;Miranda-Angulo et al ., 2014;金正日et al ., 2020)。在小鼠递交haploinsufficiency,腹侧扩张室管膜细胞的标记Rarres2是观察,选择淘汰赛的递交下丘脑早期祖细胞导致的损失tanycyte-specific第三脑室壁(基因表达Miranda-Angulo et al ., 2014;萨尔瓦et al ., 2014)。都是由删除拟表型的影响Lhx2上游激活的伸展,从tuberal下丘脑祖细胞,与假定tanycytes沿着第三脑室的腹侧方面也表现出混合tanycyte-ependymal细胞身份(萨尔瓦et al ., 2014)。事实上,这些混合细胞维持一个径向glia-like形态而成为multi-ciliated,表明Lhx2不仅促进tanycyte分化,而且压制发展中下丘脑(室管膜细胞的命运萨尔瓦et al ., 2014)。

少目前知道tanycytes的形成的外在因素的影响。scRNA-seq数据表明,各种地貌成因的和生长因子信号组件等Wnt7b,Ptch1,Igfbp2在早期阶段的发展轨迹丰富(金正日et al ., 2020),并在后来timespoints基因敲除小鼠模型表明,细胞粘附分子NrCAM扮演了一个角色在调节产后tanycyte号码(摩尔et al ., 2022)。此外,小胶质细胞可能调节tanycyte发展,因为这些吞噬细胞已成为不同的神经发育过程的关键调节器在中枢神经系统的许多领域,包括下丘脑(Bilimoria史蒂文斯,2015;松香和Kurrasch, 2021)。在发展中下丘脑,小胶质细胞影响gliogenesis和少突细胞前体细胞迁移从心室区(masters et al ., 2020),此外,逆境应答分组人口的小胶质细胞躺毗邻,影响神经干细胞的胚胎第三脑室(松香et al ., 2021)。这些影响,可能通过分泌细胞因子介导的,一起提高的可能性,相似的外在机制的发展贡献ventricle-residing tanycytes (masters et al ., 2020;松香et al ., 2021)。

规范后,tanycytes被认为成熟的旷日持久的产后一段时间,达到终端分化的啮齿动物出生后大约4周根据细胞学,组织化学和超微结构的标准(罗德里格斯et al ., 2005)。产后一天的顶端概要(P) 0鼠标tanycytes,例如,类似于胚胎径向神经胶质和成熟的顶端表面发生在生命的第一个月(Mirzadeh et al ., 2017)。此外,高尔基体的分析大鼠下丘脑表明P5 tanycyte过程往往较短,缺乏细刺相比,那些在P60 (奥尔特曼和拜耳公司,1978年版)。P0 - P10小鼠,细胞沿腹外侧的墙壁第三脑室证明径向神经胶质的差别逐渐对这些标记RC2,和伴随的upregulation GFAP GLUT1、符合进步的一代tanycytes从径向神经胶质(de Vitry et al ., 1981;Silva-Alvarez et al ., 2005;Mirzadeh et al ., 2017)。这些组织化学的变化也陪同在超微结构水平增加神经胶质的联系人、细胞器的内容,和脂质体的数量和规模,通过电子显微镜的tanycytes正中隆起E18 P7老鼠(Rutzel Schiebler, 1980)。

有趣的是,tanycyte发展在胚胎和产后阶段显示区域变异,表明在这一过程中未被欣赏的异质性。根据生日研究早期,偶然观察tanycytes位于下丘脑产生第三脑室的地板之前那些占据更背区域(奥尔特曼和拜耳公司,1978年版)。此外,tanycytes在弓状核的水平获得成人精细结构和潜在的功能早在第一个产后一周,而附近的腹内侧核需要更多时间来成熟,不得在产后早期手术(沃尔什et al ., 1978)。鉴于这些观察结果,很可能是在分子水平上,tanycyte发育调节子激活不同的函数沿着第三脑室背腹侧的定位,但这还有待确定。

Tanycyte亚型和异质性

虽然多样化的发育时间和机制仍不清楚,tanycytes成熟的下丘脑是截然不同的细胞。这种异质性是公认的即使在初始使用高尔基细胞方法的特征,提出,tanycytes“可能不是相同的细胞化学的单位”(Millhouse 1971)。在1970年代,一系列的酶组织化学研究老鼠tanycytes是生理和实验条件下进行的,并被证明是非常有影响力,建立四个亚型分类今天。传入神经阻滞的内侧基底下丘脑和双边肾上腺切除术导致tanycyte代谢活动的变化,随本地化沿着第三脑室(Akmayev et al ., 1973;Akmayev Fidelina, 1974)。此外,只有一个族群的罕见tanycytes显示性别差异在代谢活动的关键围产期下丘脑性分化(Akmayev Fidelina, 1976)。基于这些集体观测,tanycytes被分成四个subtypes-α1α2,β1,β2-according背腹侧的位置(Akmayev et al ., 1973;Akmayev Fidelina, 1974,1976年)。随后的超微结构分析采用和证实这个术语,描述不同的细如脂质包体结构特点,tanycyte亚型之间的内吞作用的机械,刺(罗德里格斯et al ., 1979,2005年,2019年)。

tuberal下丘脑,从背侧到腹侧,α1 tanycytes面对背内侧和腹内侧核,α2 tanycytes边境弓状核,β1 tanycytes占据第三脑室的横向扩展,和β2 tanycytes驻留在第三脑室底(图1;罗德里格斯et al ., 2005)。最近,四个经典tanycyte亚型已经划定基于基因表达谱。从交叉引用下丘脑scRNA-seq数据原位杂交数据形式艾伦老鼠大脑图集,潜在标记α1 tanycytes包括Slc17a8和Lyz2,α2 tanycytes可能的特征Vcan和Pdzph1表达式(坎贝尔et al ., 2017;陈et al ., 2017)。同样,可能的标记基因β1和β2 tanycytes包括Frzb和Scn7a分别为(坎贝尔et al ., 2017;陈et al ., 2017)。神经干细胞标记也在tanycyte亚型差异表达,这可能反映了不同的神经源性和/或转变潜力,有趣的是,一些出现特定于给定的子类型的小亚种群。例如,尽管GLAST表达式区分αtanycytes从βtanycytes,α的tanycyte人口本身还可以进一步细分为离散GFAP-expressing背和Prss56-expressing腹侧的子集(知更鸟et al ., 2013;Jourdon et al ., 2016)。此外,许多的表达tanycyte-enriched genes-neural stem-related或相反的观念也是分级与背腹侧的定位在第三脑室(古德曼和Hajihosseini, 2015年;坎贝尔et al ., 2017;陈et al ., 2017),更复杂的分配每个亚型不同的转录组的概要文件。这些表达式梯度可能反映tanycyte亚型之间的过渡区域的存在,或者,可能意味着tanycytes存在连续的表型(马修,2008;古德曼和Hajihosseini, 2015年)。

图1

图1所示。组织和标记tanycytes亚型的下丘脑第三脑室。Tanycytes分为四个亚型根据背腹侧的位置,和最近scRNA-seq研究为每个亚型识别标记基因(坎贝尔et al ., 2017;陈et al ., 2017;沙利文et al ., 2022)。α1 tanycytes是最背的亚型,其次是α2 tanycytes,然后β1 tanycytes,最后β2 tanycytes占领心室的地板上。3 v,第三脑室;弧,弓状核;DMH, dorsomedial下丘脑核;VMH、腹内侧下丘脑核。

完全,这是有可能的,甚至有可能的是,传统的四个亚型分类不完全由tanycytes捕捉分子异质性显示。子集non-neuronal细胞从弓状核和正中隆起scRNA-seq数据集,例如,确定的子类α1和β2 tanycytes,收益率共有六个潜在tanycyte亚型(坎贝尔et al ., 2017)。此外,Sprr1a记录被发现在一个小细胞的数量分配给β1或β2 tanycyte亚型,和Sprr1a免疫反应性正是局限于第三脑室底的外侧方面(坎贝尔et al ., 2017)。因此,Sprr1a表达式可以描述一个额外tanycyte亚型占领弓状核和正中隆起之间的边界,一个地区,传统上被视为β1 tanycyte域。进一步的分子分析可能会发现其他新的tanycyte亚型在下丘脑第三脑室,也可以提供洞察一个明显相关的细胞类型,存在于正中隆起;由于共享超微结构、基因表达和与心室tanycytes细长的形态,有些人将这些细胞称为γtanycytes (维特曼et al ., 2017;维特曼和Lechan, 2018),尽管其他人指定为垂体细胞(罗德里格斯et al ., 2019)。

考虑到令人费解和看似tanycytes异质性的增加,替代标准提出了促进这些细胞的分类。最近高级分类系统组tanycytes根据血管和神经内分泌轴突的性质,他们的基础与过程,区分四个亚种群tanycytes: dorsomedial和腹内侧核,dorsomedial弓状核、腹内侧弓状核,正中隆起tanycytes (Prevot et al ., 2018)。这四类主要是与古典α1全等,α2,β1,β2亚型,但这种方法可能会提供一个更健壮的任何新发现的tanycyte表型分类框架。在方差,编目tanycytes基于顶端组织与传统tanycyte分类(有些矛盾Mirzadeh et al ., 2017)。形态、超微结构、免疫组织化学特征的第三脑室顶表面识别三种细胞类型,称为E1, E2和E3细胞,对应于室管膜细胞,αtanycytes,和βtanycytes,分别为(Mirzadeh et al ., 2017)。尾的方向,E3域扩展背的E2域,但经典的亚型的严格背腹侧的任务意味着α和βtanycytes保持均匀分布沿着rostrocaudal轴(Mirzadeh et al ., 2017)。,进一步细化tanycyte分类可能需要更好的描绘这些细胞的异质性,和更可靠的识别tanycyte亚型,它们共同构成一个复杂的神经干细胞利基。

神经干细胞产后tanycytes的潜力

除了迷人的稳态过程tanycytes参与有牵涉,已经讨论了许多优秀的评论(罗德里格斯et al ., 2005;2013年Bolborea和戴尔;电子提单,2015;古德曼和Hajihosseini, 2015年;Prevot et al ., 2018;Bolborea Langlet, 2021),也许tanycytes最复杂的功能之一是在产后下丘脑神经源性和转变的潜力。这是更详细地探索其他地方(柳街,2018年;谢里夫et al ., 2021),但总之,tanycyte神经干细胞能力出现异构对时间和类型的神经细胞生成。出生后不久,Nestin-CreER^T2lineage-tracedβ2 tanycytes产生几乎完全在正中隆起神经元diet-responsive的方式(李et al ., 2012)。之后,早期post-weaning期间,Fgf10-expressingβtanycytes主要生成orexigenic弓状核神经元,但也造成腹内侧神经元,dorsomedial,和外侧下丘脑核,以及产生少量的实质星形胶质细胞(汗et al ., 2013)。大多数研究在成熟的下丘脑神经干细胞的潜力,另一方面,表明此功能驻留与αtanycytes。在活的有机体内,GLAST-expressingαtanycytes可以自我更新和产生β1 tanycytes,虽然大多数的实质后代星形胶质细胞而不是神经元(知更鸟et al ., 2013)。此外,的一个子集α2 tanycytes特征Prss56表达式被认为产生弧形和dorsomedial核神经元和星形胶质细胞,有可能通过短暂的人口实质tanycyte-like细胞,把他们从第三脑室壁soma (Jourdon et al ., 2016)。α的转变潜力tanycytes似乎下降随着时间的推移,然而,随着新生儿神经胶质少比neurons-presumedαtanycyte-derived基于接近相应的域沿着第三ventricle-are观察老鼠的下丘脑和16个月(9点当et al ., 2016)。总的来说,不同的亚种群tanycytes具有神经干细胞的潜力,这可能表明存在不同的神经源性和/或转变沿着第三脑室区,但他们的血统关系,如果有的话,仍不清楚。

目前,没有共识的层次组织下丘脑利基。有人猜测,αtanycytes构成了真正的神经干细胞和βtanycytes更坚定的神经祖细胞,鉴于αtanycytes可以生成β1 tanycytes,并进一步,只有αtanycytes neurospherogenic (知更鸟et al ., 2013;Prevot et al ., 2018)。然而,重要的是要注意,βtanycytes构成相对静止的,缓慢的分裂stem-population在生理条件下(μet al ., 2021),neurosphere化验不可靠地识别静止神经干细胞(Codega et al ., 2014)。据报道,事实上,Fgf10-expressingβtanycytes合并BrdU以较慢的速度比αtanycytes,并引起高度增殖的αtanycytes (古德曼et al ., 2020)。这些新生成的αtanycytes,随后类似的细胞,可以分裂产生的子细胞,横向迁移到下丘脑薄壁组织(古德曼et al ., 2020),这可能与Prss56有关⁺血统实质tanycyte-like细胞上面所提到的(Jourdon et al ., 2016)。虽然目前尚不清楚是否这些实质的后代分化进一步区分之前,或在所有相关报告的争议parenchyma-residing祖细胞(柳街,2018年这个模型),因此地方βtanycytes下丘脑神经干细胞的层次结构的顶部,其次是他们的αtanycyte后裔(图2;古德曼et al ., 2020)。有趣的是,RNA scRNA-seq数据集的速度分析还表明,产后tanycytes和tanycyte-derived细胞构成的神经元前体细胞源自α2 tanycytes进入增殖状态(Yoo et al ., 2021)。最后,也许不足为奇的是,ventricle-derived实质祖细胞也被观察到具有发展老鼠和人类下丘脑(周et al ., 2020),和监管机构的产后tanycyte神经发生,比如Fgf信号(古德曼et al ., 2020)和NFI家族转录因子(Yoo et al ., 2021在开发过程中),也调节下丘脑祖细胞(Burbridge et al ., 2016;罗曼诺夫et al ., 2020)。完全,这表明,虽然下丘脑利基的选民可能会随时间而进化,包括径向神经胶质细胞的不同组合,tanycytes和其他潜在的神经干细胞的数量(儿子et al ., 2021),在不同的发育阶段整个过程的神经发生和该地区gliogenesis可能仍然很大程度上是相同的。

图2

图2。潜在的神经发生和产后gliogenesis模型下丘脑。βtanycytes可能构成slow-dividing祖细胞,产生高度增殖的αtanycytes,然后生成细胞迁移到下丘脑的薄壁组织和分化成神经元或神经胶质(古德曼et al ., 2020;Yoo et al ., 2021)。目前尚不清楚的实质后代αtanycytes分裂分化前进一步。3 v,第三脑室;VZ心室区。

讨论

Tanycytes,熊形态、空间和胚胎径向神经胶质分子相似之处,都是独一无二的,它们不仅调节和参与各种下丘脑功能,而且改造相应的神经回路通过提供新的神经元和神经胶质。值得注意的是,发展项目控制tanycyte分化似乎开始相对早期神经发育,提高几个有趣的问题。例如,tanycytes下丘脑功能在胚胎神经干细胞,如果是这样,他们有助于发展神经发生和/或gliogenesis与古典径向神经胶质,可能以一种对环境响应的方式?在成熟的下丘脑,tanycytes异构的细胞,有可能是亚种群以外的四个经典subtypes-perhaps沿着常常被忽视的rostrocaudal axis将被识别。这种异质性复杂化努力了解产后下丘脑组织利基,但越来越多的证据表明,tanycyte-derived下丘脑神经元和神经胶质填充不同的地区。值得注意的是,考虑到基底tanycyte-derived神经发生和gliogenesis水平低,可能需要挑战或扰乱系统来确定这个神秘的生理相关性利基一系列发展阶段。

作者的贡献

高频准备手稿和人物,DMK的协助下帮助编辑。两位作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是由加拿大卫生研究院的研究(CIHR)操作格兰特DMK(拖把- 470608)。高频是由加拿大自然科学和工程研究理事会(NSERC)博士奖学金(pgsd - 569191 - 2022)和Cumming医学院的研究生奖学金。

确认

我们感谢Kurrasch实验室有益的讨论。

的利益冲突

DMK路径疗法的创始人之一,专注于罕见的小儿癫痫药物的发展。

其余作者宣称,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

Akmayev, G。,Fidelina, O. V. (1974). Morphological aspects of the hypothalamic-hypophyseal system. V. The tanycytes: Their relation to the hypophyseal adrenocorticotrophic function. An enzyme-histochemical study.细胞组织Res。152年,403 - 410。doi: 10.1007 / bf00223957