强劲的候选人语言发展和演化明显血液中特异表达患有威廉姆斯综合症的人
安东尼奥Benitez-Burraco
1 *和
良木村
2
- 1部门的西班牙、语言学和文学理论(语言学),学院语言学,塞维利亚大学西班牙塞维利亚
- 2解剖学系和发育生物学,医学研究生院,京都大学、日本京都
威廉斯综合症(WS)是一种临床状况,涉及认知缺陷和不均匀的语言形象,已经强烈的调查的对象在过去几十年。尽管WS结果hemideletion约24个基因在染色体7中,占基因尚未探测,或贡献显著,语言问题表现出受影响的人。在本文中,我们依靠在WS患者的外周血基因表达谱获得的微阵列分析和显示一些强劲的候选人语言障碍和/或语言进化的物种,它们都位于hemideleted地区外,——或表达下调与WS受试者的血。大部分这些基因发挥作用的发育和功能脑区参与语言处理,具有结构和功能异常的人。总的来说,这些基因成为强劲的候选人在WS语言障碍。
介绍
威廉斯综合症(WS)是一种临床状况造成的半合子的删除1.5到1.8 Mb q11.23 7日,包括近30个基因(Korenberg et al ., 2000;pob et al ., 2010)。受影响的人表现出一种独特的行为和认知形象,增强社交能力,精神发育迟滞,受损的空间认知,使音乐能力(赖利et al ., 1990;Udwin圣诞,1991;Bellugi et al ., 1999;Galaburda et al ., 2002;列维京et al ., 2005)。语言能力明显保存在WS相比于其他神经发育障碍患者,在某种程度上,这种综合症经常被用来支持认为语言可以嘲笑除了其他方面的认知。WS语言尽管如此,最近,细粒度的分析得出结论,WS语言是推迟或受损的不同水平与正常人群相比,(Karmiloff-Smith和作坊,2006年;布洛克2007;他一步,2007;Martens et al ., 2008好评)。具体地说,儿童WS经验不规则单词形式问题和复杂的语法;同样地,他们的词定义有问题,尽管他们通常excel表达词汇(包括语义组织和流利)(沃尔泰拉et al ., 1996;他et al ., 1999;管事et al ., 2011;Van Den Heuvel et al ., 2016;看到他一步,2007讨论)。然而,与其他方面的认知的这个条件,没有健壮的gene-to-phenotype协会成立于语言领域。到目前为止,最有前途的候选人语言障碍在WSGTF2I,BAZ1B,LIMK1。特别是,GTF2I编码转录的调节器,一再相关行为和认知障碍通常是发现在这种情况下,对语言产生影响函数(莫里斯et al ., 2003;Tassabehji et al ., 2005;樱井et al ., 2011;Hoeft et al ., 2014)。其相邻的假字,GTF2IRD1已经改变了声音以及其他相关功能(霍华德et al ., 2012)。有趣的是,BAZ1Bhaploinsufficiency解释了几乎50%的转录失调WS神经元,BAZ1B目标相关的基因被浓缩在功能神经发生和神经元分化(Lalli et al ., 2016)。关于LIMK1,它调节突触可塑性和长期记忆(Todorovski et al ., 2015),其hemideletion假设来解释观察到的赤字在空间认知结合其他基因(灰色et al ., 2006;史密斯et al ., 2009)。不过,这些潜在的语言(来)函数的联系方面似乎很模糊,特别是如果我们考虑一个显著的基因基础的理解人类语言,语言障碍,和语言进化沙尔夫和白色,2004年;李和巴特利特,2012年;Benitez-Burraco 2013;格雷厄姆et al ., 2015;费舍尔,2017;墨菲和Benitez-Burraco, 2017年,2018年评论)。检查如何健壮的候选基因语言障碍和语言进化的行为在WS的人应该帮助我们完善的分子语言赤字的原因证明在这种情况下。一个一般的理由支持这种方法是深层链接之间存在进化和发展(异常),今晚的精神理论。一个特定的理由支持这种方法,尽管WS hemideleted基因的数量小,用量的变化数百,甚至数千,其他基因可以预期,对语言能力的潜在影响,omnigenic理论的复杂的精神疾病(博伊尔et al ., 2017;Peedicayil和格雷森,2018年)。最近木村et al。(2018)确认几个co-expression模块涉及到许多基因的失调7 q11.23以外的地区看似复杂的表型观察到WS占病人。重要的是,他们发现BCL11A,与言语障碍相关基因,基因在前中心WS-related模块。
在本文中,我们进行了更多的研究集中于潜在的基因失调相关语言WS以外地区作为一个可能的解释的独特的语言形象受影响的人们。类似于木村et al。(2018),我们依靠在WS患者的外周血基因表达谱获得的微阵列分析。我们发现显著差异存在于受试者的血WS相比正常控制语言发展强劲的候选人的表达水平,语言进化、语言障碍。
方法
核心的候选语言列表(异常)发展和语言进化(补充表S1)包含两个子集的基因。第一子集包含强大的语言障碍,特别是,发展性阅读障碍(DD)和特定的语言障碍(SLI),所列出的Paracchini et al。(2016),小矮星et al。(2016)和陈et al。(2017)。第二子集由强有力的候选语言进化、编制的Boeckx和Benitez-Burraco (2014 a,b),Benitez-Burraco和Boeckx (2015)。这些基因在人类头骨的globularization /大脑和认知变化占我们特有的学习和使用语言的能力(也就是我们的语言——准备)。总的来说,基因组成的第二子集满足几个条件。首先,他们已经改变了(和/或与基因相互作用改变了)我们从尼安德特人/丹尼索瓦人分手后,包括编码区域的变化和/或他们的表观遗传资料。其次,他们在大脑发育中发挥一些已知的作用,区域化,布线和/或函数。第三,他们的候选语言障碍在广泛的认知障碍,尤其是自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症(深圳)(见Benitez-Burraco和墨菲,2016;墨菲和Benitez-Burraco, 2016年,2017年他们的角色在语言处理的详细信息)。
外周血基因表达分析数据的获得我们之前的研究(木村et al ., 2018),可以在基因表达综合(GSE89594)。短暂,总RNA从32 WS患者和30名健康对照进行了分析使用一个安捷伦人类通用电气v2 8×60 k微阵列(安捷伦科技)。正常化后一步,差异表达基因(度)计算使用Limma R包(史密斯,2005)。Benjamini-Hochberg方法被用来评估错误发现率(罗斯福)(Benjamini和业务,1995年)。度被定义为罗斯福< 0.05和|褶皱变化(FC) | > 1.2。基因列表使用确切概率法富集分析。所有的表达基因被用作背景基因列表。
结果
我们发现候选语言(异常)发展和语言进化明显血液中特异表达的主题与WS (p= 1.1 e确切概率法)。图1显示了明显的基因,或衰减与控制(罗斯福< 0.05,FC | | > 1.2)。
图1所示。血液中显著的基因特异表达的主题与WS(罗斯福< 0.05,FC | | > 1.2)。候选基因语言障碍(SLI DD)显示红色,而候选人语言进化是浅蓝色的颜色。
为了检查这组基因的特异性与语言进行功能富集分析Enrichr (amp.pharm.mssm.edu/Enrichr;陈et al ., 2013;Kuleshov et al ., 2016),这表明他们是显著相关的生物过程,分子功能,和表型异常感兴趣的语言(表1)。最后,这些基因将被优先用身体部位表达重要的语言处理或语言发展,特别是,小脑和丘脑(表1和补充表S2)。我们现在提供的详细讨论我们的结果。
表1。功能富集分析根据Enrichr组基因与WS明显血液中特异表达的主题。
讨论
单个基因的功能特性
近三分之一的受试者的血液中与语言表达下调基因与WS候选DD (DOCK4,ZNF385D,CEP63SLI)和/或(DOCK4,NFXL1)。作为码头的其他家庭成员,DOCK4调节细胞骨架组装和细胞粘附和迁移(Gadea Blangy, 2014)。具体来说,DOCK4已被证明是参与神经元迁移和神经突分化(建筑师et al ., 2008;肖et al ., 2013),通过与蛋白质actin-binding cortactin交互(建筑师et al ., 2013)。击倒的Dock4采用小鼠废除合缝处的轴突由嘘吸引力(Makihara et al ., 2018)。相关的基因被神经元迁移和神经突结果异常与DD (邵et al ., 2016),尽管它也涉及ASD (Pagnamenta et al ., 2010)、深圳(Alkelai et al ., 2012)。GWAs有相关联的标记ZNF385D同现的阅读障碍和语言障碍(可以忍受et al ., 2013),但也在深圳阴性症状(徐et al ., 2013)。CEP63需要正常的纺锤体组装,参与维护中心体数目和在中心体建立事件的顺序形成(布朗et al ., 2013)。除了其与DD (Einarsdottir et al ., 2015),该基因也是一个主要候选人头小畸型(Marjanovićet al ., 2015),一个常见的特性主题与WS (Jernigan Bellugi, 1990;施密特et al ., 2001;汤普森et al ., 2005;Jackowski et al ., 2009)。最后,变异NFXL1预测编码转录因子,赋予SLI的风险(维兰纽瓦et al ., 2015)。小脑(表达的基因是高度Nudel 2016)。
关于候选人语言进化,我们发现血液中表达下调与WS的主题,DUSP1参与声乐学习在鸣禽(Horita et al ., 2010,2012年)。PVALB编码一种钙结合蛋白,在结构上和功能上类似于钙调蛋白参与海马可塑性,学习和记忆(Donato et al ., 2013)。有趣的是,失活的Pvalb-expressing听觉皮层中间神经元的改变对声音的反应,加强镇压和改变其频率依赖(菲利普斯et al ., 2017)。PVALB-expressing gaba ergic抑制中间神经元导致复杂行为变化相关行为表型与深圳的人(布朗et al ., 2015)。重要的是,一些关键的变化,导致我们的出现language-readiness gaba ergic信号(详细讨论Boeckx Benitez-Burraco 2014 b),这是至关重要的振荡过程底层语言处理(Bae et al ., 2010;看到墨菲和Benitez-Burraco, 2018年详情)。减少PVALB表达中间神经元也被发现在小鼠模型的ASD (Filice et al ., 2016),具体地说,在Cntnap2 - / -模型(到来et al ., 2018)。CNTNAP2FOXP2的直接目标,著名的“语言基因”(凡尔纳et al ., 2008;亚当et al ., 2017),调节语言发展非病理性人群(怀特豪斯et al ., 2011;惠利et al ., 2011,科斯et al ., 2012)。老鼠也缺乏PLAUR皮层parvalbumin-containing gaba ergic中间神经元明显减少,减少关联与受损的社会交往(Bruneau Szepetowski, 2011)。PLAUR目标的FOXP2基因(辊et al ., 2010),但也是SRPX2效应,FOXP2基因的另一个目标(Royer-Zemmour et al ., 2008)和一个候选人的演讲障碍(辊et al ., 2006)。关于PAX3,这个基因表达在神经嵴和候选人华尔登布尔氏综合症,临床条件必然会导致感音神经性听力损失和发育迟缓(Tassabehji et al ., 1992;陈et al ., 2010)。最后,ITGB4编码整合素β4单元,对层粘连蛋白受体,包括FLNA (特拉维斯et al ., 2004),一个actin-binding所需蛋白细胞骨架重塑和神经元迁移(福克斯et al ., 1998)FLNA结合的生产商(福克斯et al ., 1998),一个候选人SLI (纽伯里et al ., 2009)。有趣的是,ITGB4轴承固定蛋白质的变化之一在人类灭绝的古人类(相比Paabo 2014;补充表S1)。
最后,在血液中发现的基因调节在WS主题,我们发现SLI候选人SETBP1,以及FGFR1和SIX3。SETBP1也是一个候选人schinzel - giedion综合症,临床条件必然要偶尔癫痫和严重的发育迟缓(Ko et al ., 2013;宅一生et al ., 2015)。在这种基因突变相关行为和社会赤字(Coe et al ., 2014)。综合核FGFR1信号(正)假设之一的神经发育途径多个深圳候选人收敛,调节许多神经递质系统和神经回路(Stachowiak et al ., 2013)。最后,SIX3有助于调节的相对大小端脑和丘脑(Lavado et al ., 2008;西尔维斯特et al ., 2010)。有趣的是,Six3调节嘘(宋et al ., 2008),一名健壮的候选人小头畸形,一直在积极选择人类血统(年纪et al ., 2004),但它也与多个基因相互作用与我们相关language-ready大脑(Benitez-Burraco Boeckx, 2015)。
组特异表达基因的功能特性
我们的功能富集分析结果(表1)表明,血液中特异表达的基因与语言的WS主要为细胞骨架的活动,被显著参与细胞增殖和迁移,包括成神经细胞增殖。关于他们的分子功能,他们通常参与蛋白质改性,特别是通过酪氨酸激酶磷酸酶和(酪氨酸激酶)绑定活动,而且在基因调控,通过转录代数余子式绑定。有趣的是,这些基因对大脑的发育异常的过程影响显著相关,神经管形态异常和神经嵴细胞的迁移,以及减少前脑大小和中脑发育异常。同样,他们相关的临床症状主要影响颅面形态、颧骨压扁,中脸后移,浅轨道,或沮丧鼻桥。最后,这些基因预测是优先表达外胚层,头盖骨、视网膜和神经嵴。根据人类的大脑转录组数据库1所有这些大脑中的基因表达,特别是在丘脑、小脑(补充表S2)。丘脑功能作为一种继电器的中心连接许多大脑区域参与语言处理(Wahl et al ., 2008;默多克,2010;大卫et al ., 2011)和丘脑的变化一直声称有助于进化的出现我们language-ready大脑(见Boeckx Benitez-Burraco 2014 b详情)。同样,小脑中扮演着重要角色在语言处理和受损与语言病理(通过和迪克,2017年;Marien Borgatti, 2018)。WS展览小脑体积改变的人似乎与他们的认知,情感和运动独特的特性(奥索里奥et al ., 2014)。同样,丘脑展品与正常的结构和功能上的差异,人口,包括不成比例的减少量和减少灰质(蒋介石et al ., 2007;坎贝尔et al ., 2009),以及增强丘脑活动(Mobbs et al ., 2007;Bodizs et al ., 2012)。
结论
最后,的确,破译的确切分子导致语言障碍在WS仍悬而未决,特别,因为目前所有的基因hemideleted在这种情况下已经证明在语言处理中发挥核心作用。尽管如此,在本文中,我们表明,特异表达的基因与WS明显丰富学科核心候选人语言障碍和语言进化。这些基因成为强劲的候选人在WS语言障碍。未来的研究应该深入研究这些基因的表达模式与WS大脑的人,以及他们在正常大脑发育中的作用。同样,改变这些基因在动物模型的WS应该有助于获得更好的理解他们的生物作用,最终,他们的贡献在WS语言障碍。
数据可用性
公开的数据集进行分析。这些数据可以在这里找到:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE89594。
作者的贡献
AB-B构思和写的手稿。RK进行表达研究和分析数据。两位作者对稿件的修改,并且阅读和批准提交的版本。
资金
这项研究是由西班牙经济和竞争力(格兰特ffi2016 - 78034 c2 - 2 - p (AEI /菲德尔,问题)AB-B]。
利益冲突声明
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00258/full补充材料
脚注
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关键字:威廉斯综合症,血液转录概况,语言障碍,语言进化、候选基因
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收到:2019年1月10日;接受:2019年3月05;
发表:2019年3月26日。
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*通信:安东尼奥·Benitez-Burracoabenitez8@us.es