病例报告:基因型和表现型DYNC1H1有关的脑皮质发育的畸形:病例报告和文献综述
Wen-Rong通用电气
裴傅1
张老板
光阳- 1儿科、北京友谊医院、首都医科大学,北京,中国
- 2神经学和ICCTR生物统计学和研究设计中心,波士顿儿童医院、哈佛医学院、波士顿,MA,美国
- 3高级儿科,第七人民解放军总医院医学中心,北京,中国
- 4儿科,第一个医疗中心,中国人民解放军总医院,北京,中国
- 5南方医科大学第二临床医学院,广州,中国
背景:动力蛋白突变细胞质1重链(DYNC1H1)基因与皮质发展畸形(MCD),这可能是伴随着中枢神经系统(CNS)表现。在这里,我们提出一个病人的情况下的窝藏的一个变体DYNC1H1和复习相关文献探讨genotype-phenotype关系。
案例介绍:一个女孩在婴儿痉挛症,是成功管理多个抗癫痫药物和发达的耐药性癫痫。脑磁共振成像(MRI)在14个月大的时候显示巨脑回。4年满病人表现出严重的发育迟缓,智力迟钝。一个新创杂合的变异(p.Arg292Trp)DYNC1H1基因被发现。多个数据库的搜索,包括PubMed和Embase,用搜索策略DYNC1H1(皮质畸形发展或癫痫、智力或临床症状)2022年6月,发现129例43个研究(包括本文提供的案例)。回顾这些情况表明,患者DYNC1H1有关的背景下有更高的风险癫痫(比值比(或)= 33.67,95%可信区间(CI) = 11.59, 97.84)和智力障碍/发育迟缓(或= 52.64,95% CI = 16.27, 170.38)。患者的变异区域编码蛋白质的茎或microtubule-binding领域最流行的背景下(95%)。
结论:背景下,特别是巨脑回,是一种常见的神经发育障碍患者DYNC1H1突变。文献搜索表明,大多数(95%)的患者进行基因突变的蛋白质茎或微管绑定域DYNC1H1-related MCD展出,而近三分之二(63%)的病人进行突变尾巴域不显示。患者DYNC1H1突变可能遇到由于中枢神经系统(CNS)表现。
介绍
动力蛋白胞质1重链(DYNC1H1)基因编码一个大(530 kDa)组件的multisubunit动力蛋白复杂,协调逆行轴突运输和其他细胞内的过程。这些过程包括高尔基体监管、货物运输、轴突运输、纺锤体极组织,细胞器的能动性,在有丝分裂和核迁移(1,2)。DYNC1H1变异与各种临床表现通常分为两大类:中枢神经系统(CNS)症状(例如,皮质发展畸形(MCD),智力发育障碍,发展和癫痫性脑病(迪))(3- - - - - -8);和神经肌肉疾病(如脊髓性肌萎缩(SMA)和下肢的优势(CMT),腓骨肌萎缩型20 (1,2,9,10)。
的DYNC1H1蛋白质有四个领域:尾巴(氨基酸(aa)残留1 - 1373和4222 - 4646年);磷酸腺苷AAA汽车域(残留1868 - 3168和3553 - 4221年);链接器(残留1374 - 1867);和茎或microtubule-binding域(MBD;残留3169 - 3552)(8)。与基因组中基因约束Z分数10.97聚合数据库(gnomAD),DYNC1H1是特别容易错义突变(11),占大多数DYNC1H1变异识别日期(11)。目前尚不清楚是否任何协会之间存在突变的位置DYNC1H1基因和复杂多变的临床症状观察到个人总是停留在这些变体。
mcd结构异常,妨碍正常的脑皮质发育,包括头小畸型,巨头,大脑过度生长,焦皮质发育不良,灰质异位,lissencephaly,鹅卵石畸形,polymicrogyria,放射光谱鹅卵石畸形和polymicrogyria schizencephaly和dysgyria (12)。mcd患者可无症状或表现出一系列的症状,包括认知障碍、发育迟缓和癫痫耐药(13)。债券是一种常见的(28%)与条件DYNC1H1突变(14)。然而,匆忙之间的关系和临床symptoms-especially那些影响CNS-has有待全面评估患者DYNC1H1突变。
在这项研究中,我们报告的情况下孩子的由于一个错义突变DYNC1H1基因和文献回顾探讨基因变异的位置和力之间的联系或其他临床症状。
案例展示
是一个4岁的女孩,是不相关的和健康的父母的唯一的孩子没有神经系统疾病的家族史。病人被自发的交付和足月出生的人没有产后出异常。癫痫的发作癫痫痉挛5个月时开始的。这时,脑电图(EEG) hypsarrhythmia披露,从而导致婴儿痉挛症的诊断。促肾上腺皮质激素和多种抗癫痫药物,包括氨己烯酸,未能控制癫痫发作。生酮饮食和迷走神经刺激在治疗无效的条件,和痉挛开始当孩子年满2 (图1一个,B)。随着时间的推移,癫痫发作的类型演变成失神发作(EEG)证实了。病人表现出严重的发育迟缓,独立坐在9个月,仍然无法独立行走。这些症状都是伴随着严重的智障和可怜的语言技能,只有10个词组成的词汇。
图1。个人的大脑核磁共振和脑电图DYNC1H1p.Arg292Trp变体。(一)发作脑电图显示多病灶的棘波复合物在2岁。(B)脑电图在痉挛发作(2岁)显示简短,高γ振荡结合缓慢δ波(红色箭头)。(C)(轴面,T1天赋),(D)(轴面,T1天赋),(E)(矢状面,T1天赋),(F)(矢状面T1天赋)(G)(矢状面、中线、T1天赋)。MRI表现在4岁和披露后主要巨脑回(红色箭头)。
脑磁共振成像(MRI)显示小,广泛,和平坦的双边多叶的脑回,表明巨脑回(图1 c- - - - - -F)。基因组DNA的渊源者和她的父母从外周血中提取了trio-whole-exome-sequencing(韦斯),使用方法类似于在我们先前的研究(15)。的results revealed a新创杂合的变体(p.Arg292Trp)DYNC1H1基因。在硅分析使用PolyPhen-2 MutationTaster进一步表明,p。一个rg292Trp mutation was “probably damaging,” which was consistent with the PROVEAN server data; the variant was categorized as probably pathogenic according to the American College of Medical Genetics and Genomics guidelines (补充图S1)。函数和stability-change预测进行了如前所述(16,17)。结果表明,这种变体编码蛋白质(引起了重大的损坏图2)。
图2。功能和稳定性的预测变量。(一)预测p。一个rg292Trp function.(B)预测变量的稳定性。
Genotype-phenotype分析
相关研究发现现有文献由两个独立的评论者(WG和PF,两个小儿神经科医师有超过10年的经验)通过搜索MEDLINE, PubMed、Embase,谷歌,和中国国家知识基础设施。大多数DYNC1H1研究发现大多数突变是错义突变,突变,显然导致蛋白质截断,如转移或无意义突变,是相对罕见的(14)。目前,DYNC1H1的致病机制并不完全理解。动物研究表明,杂合性空DYNC1H1不会引起明显的突变小鼠的表型(18)。根据这一点,我们只包括病人携带错义突变在目前的研究。搜索策略如下:利用DYNC1H1和/或错义和畸形的皮质开发或癫痫、智力或临床症状),直到2022年6月。搜索结果被局限于研究人类,发表在英文或中文。确保MCD作出准确的诊断,我们排除了受试者没有大脑核磁共振报告。
SPSS v26.0(美国、IBM、纽约Armonk)和棱镜(美国GraphPad拉霍亚,CA)软件被用于统计分析。数据分析与卡方测试。逻辑回归模型用于识别的风险因素。差异与p< 0.05被认为是具有统计学意义。
总的来说,我们发现129例(包括病人在当前的研究中报道)DYNC1H1错义突变和神经发育表型从43个研究(3- - - - - -5,8- - - - - -10,14,19- - - - - -54)。其中,有71个人的(55%)、81年(63%)与智力障碍/发育迟缓(ID / DD),与癫痫(59例(46%)补充表S1;图3一)。癫痫患者的比例MCD组高于那些没有背景;相同的是对患者与没有ID / DD (表1)。MCD有关癫痫的风险升高(比值比(或)= 33.67,95%可信区间(CI) = 11.59, 97.84)或ID / DD(或= 52.64,95% CI = 16.27, 170.38) (表1)。在这些MCD患者,58例MRI的细节报道,45了巨脑回(一个无脑回)(45/58,78%),和梯度信息用于35例;他们中的大多数(30/35,86%)后的,而其余五患者前主要。癫痫患者的45巨脑回,41 (41/45,91%)。此外,15例胼胝体发育不全的(15/58,26%)、11有polymicrogyria(11/58, 19%)和七个其中额(7/11,64%)(补充表S1;图3一)。的51例癫痫发作的时间报道,37有出现在婴儿期(37/51,73%)。的22名患者癫痫发作的结果,18发达耐药性癫痫(18/22,82%)。巨脑回有较高比例的癫痫患者和ID / DD相比那些没有背景下(表1)。巨脑回的风险升高有关癫痫(比值比(或)= 108.65,95%可信区间(CI) = 27.43, 430.38)或ID / DD(或= 44.00,95% CI = 11.79, 164.17) (表1)。的患者相比其他亚型的MCD (n = 13),患者巨脑回有较高比例和癫痫的风险升高(或= 11.96,95% CI = 2.67, 53.47) (表1)。
图3。(一)皮质发展畸形的比例,亚型患者DYNC1H1突变;(B)普遍存在的。流行的不同变体在4域DYNC1H1蛋白质;(C)巨脑回的患病率。流行的不同变体在4域DYNC1H1蛋白质。体,polymicrogyria;CC,胼胝体。
表1。比较患者的中枢神经系统疾病的DYNC1H1变异有或没有皮质发展畸形,有或没有巨脑回。
129个人有93突变鉴定:44突变位于尾部域(44/93,47%),10个在连接器领域(10/93,11%),25日在马达(AAA)域(25/93,27%),和14茎/ MBD (14/93, 15%)。有统计学意义的差异MCD患病率的流行的领域DYNC1H1变体。患病率最高的是观察患者的变体在茎/ MBD (95%;图3 b)。同样的现象也被报道在巨脑回的孩子变异患者的观察患病率最高茎/ MBD (84%,图3 c)。
讨论
DYNC1H1有关的疾病是异构的,可以影响中枢神经系统的发育和功能,周围神经系统(pn),或两者兼而有之(14)。从历史上看,更多的关注已经给pn SMA等疾病或CMT中枢神经系统表现。在这项研究中,我们报告一例DYNC1H1变体出现中枢神经系统症状,回顾了文献DYNC1H1突变力,确定了MCD患病率高于之前报道(14)。我们怀疑这种差异可能是因为我们没有大脑核磁共振数据排除对象。虽然DYNC1H1广泛表达于不同的组织,我们基于语义搜索(如Genotype-Tissue表达式,人类蛋白质图谱,哺乳动物基因组的功能注释,和ConsensusPathDB)表示,DYNC1H1表达式可能更高的大脑和肌肉组织,特别是在大脑皮层和骨骼肌。DYNC1H1蛋白还参与特异性神经元过程,特别是逆行轴突运输。细胞质DYNC1H1细胞质动态蛋白质复合体是一个重要的组成部分,是调节神经系统(在正常发展2,55)。在先前的研究中,黄平君等人怀疑中的突变DYNC1H1和相关疾病可能有显性负或功能占主导地位的影响(56)。他们的研究表明,这些突变强烈抑制微管动力蛋白固定在表面的滑动,妥协的激活前进的动力蛋白运动,减少运行的长度进行的dynein-dynactin-N-terminal卷曲螺旋Bicaudal-D2复合物的域,并最终妥协复杂动力蛋白的表达和活性在体外(56)。此外,黄平君等人发现,最强的突变影响动力蛋白活性有关的人(56)。突变检测在我们的病人(p.Arg292Trp)被本森et al。(之前报道43),一项研究报道,女性带有这种突变的局灶性癫痫(十三至十八之间出现个月)和智力残疾。类似的表型观察在我们的病人,她早发性癫痫和严重的智力障碍。
Lissencephaly亚型MCD,特点是增厚的皮层和旋转的巨脑回畸形从无脑回。这种情况通常涉及到整个大脑或大面积的脑半球前部或后部优势(12)。许多基因已确认为与lissencephaly有关,包括克莱斯勒,LIS1 ARX CDK5,DYNC1H1。各种基因可能导致梯度观测到的差异。LIS1相关lissencephaly更可能导致posterior-to-anterior梯度,而克莱斯勒相关lissencephaly与anterior-to-posterior梯度(57)。为DYNC1H1有关的背景下,Scoto et al。(10)证明后主要病变是最常见的表现。我们目前的分析表明,最常见的亚型DYNC1H1相关文章后主要巨脑回,这一发现是符合了Scoto所得出的结论等。10)。另一个亚型,polymicrogyria,与巨脑回iappears额地区更主要。价格上调之前的胼胝体发育不全。在这项研究中,我们发现15 MCD胼胝体发育不全的患者;因此,我们认为这可能是一个重要的特征DYNC1H1有关的。
除了成像异常、中枢神经系统症状在患者MCD和被观察到DYNC1H1突变。大多数人的癫痫和/或ID / DD。我们的文献综述发现,76%的患者mcd反复发作,这是符合75%的速度在一项研究报告(58)。癫痫的力是一个重要原因,特别是早期医学难治性癫痫(59)。在这项研究中,在临床的细节透露的情况表明,癫痫发病早期,病人后来出现耐药性。癫痫发生在超过90%的儿童lissencephaly (57)。相比于其他MCD亚型不同临床表现,如体和巨头,lissencephaly儿童有一个相对更高的患癫痫的风险(57)。在我们的研究中,91%(41/45)的患者巨脑回/无脑回有癫痫;此外,出现的风险和比例显著增加孩子与其他亚型的MCD相比,这一发现与先前的报告(是相一致的57)。MCD患者可能出现发育迟缓和认知障碍(60);然而,根据我们的文献综述,ID / DD的比例情况下患者MCD是高得惊人。我们认为有两个因素造成这一现象:神经功能障碍引起的DYNC1H1突变,癫痫发作引起的认知障碍。重要的是要考虑到小成像异常也可能参与其中,可能是忽略了在以前的调查。比较患者的症状后,没有背景下,我们认为中枢神经系统症状更可能是由于MCD所致DYNC1H1变异比突变本身。
虽然大多数人在汽车领域茎突变,突变患者DYNC1H1尾巴领域更有可能有孤立的神经肌肉症状如SMA和CMT (52)。此外,突变患者在电机领域(包括AAA域和MBD或茎)更容易患MCD (19,61年),这是由我们的文献回顾的结果。此外,我们发现变异患者在茎/ MBD更易患上巨脑回。然而,考虑到大尺寸的DYNC1H1蛋白质,及其与其他各种复杂的相互作用蛋白,影响三级结构的突变也可能导致改变功能结果和症状(54)。因此,这项研究的结果进行解释时应特别谨慎。
目前的研究也有一些局限性,需要考虑。首先,文献综述的性质没有允许我们获得任何额外的信息在报告病例。其次,为了确保MCD作出准确的诊断,我们排除了一些患者临床症状但没有大脑核磁共振检查,从而减少我们的结果的可靠性。第三,由于缺少一些颅MRI结果的详细信息,尤其是关于巨脑回的梯度,它是不可能确定精确的比例后主要在所有患者MCD巨脑回,即使它是最常见的表现,此外,分析结果与巨脑回也必须谨慎对待。尽管这些发现感兴趣的理论水平,他们在未来的研究需要实验验证。
总之,后主要巨脑回(MCD的子类型)是一种常见的神经发育障碍的病人拥有DYNC1H1突变。大多数病人(95%)携带突变蛋白茎或微管绑定域展览DYNC1H1-related MCD,而近三分之二(63%)携带突变的尾巴域不显示。患者的DYNC1H1有关的疾病,中枢神经系统症状往往是相关的,与癫痫发作通常发生在婴儿和耐药性发展随着时间的推移。
数据可用性声明
本文中给出的数据集是没有现成的,因为道德和隐私的限制。请求访问数据集应该指向相应的作者。
道德声明
涉及人类受试者的研究伦理委员会审查和批准的第一个医学中心的中国人民解放军总医院。书面知情同意参加本研究参与者提供的法定监护人/近亲。书面知情同意了小(s)的法定监护人/近亲的出版任何潜在的可识别的图像或数据包含在本文中。
作者的贡献
Y-XD GY参与研究和设计概念。P-PF W-RG, BZ获得数据。W-RG、W-NZ和热分析数据。W-RG起草的初始版本的手稿。所有作者参与手稿修改知识内容和批准最终的发布版本。
资金
本研究在一定程度上由北京自然科学基金资助(7222187号),医疗大数据和人工智能研究和开发项目的中国人民解放军总医院(mbd 2019号- 004),癫痫研究基金会中国抗癫痫协会(没有。铜- b - 2021 - 11)、和营养和保健的孕产妇和儿童研究基金项目广州合生元,营养和护理学院(2021号bincmcf030)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2023.1163803/full补充材料
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关键词:DYNC1H1基因,皮质发展的畸形,变异,microtubule-binding域,病例报告
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收到:2023年2月11日;接受:2023年4月11日;
发表:2023年4月25日。
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