病例报告:环孢霉素A-induced造血干细胞移植后锥体外系综合征

1。介绍

环孢霉素关联的神经毒性已经报道多达40%的病人(1)。这个神经毒性可以危及生命,需要调整剂量或完整的药物停药(1)。广泛的神经环孢霉素的副作用报道,从轻微的震动到致命的脑白质病(1,2)。环孢霉素的使用可能会导致癫痫发作,皮质盲,锥体的弱点,失语症,共济失调(1,2)。锥体束外的(EP)不利影响环孢霉素是一种罕见的表现神经毒性(1,2)。EP的副作用可能包括运动功能减退、orolingual失用症,帕金森症,严重的吞咽困难,orofacial运动障碍(3- - - - - -6)。Cyclosporine-induced舞蹈病仍然是一个罕见的不良反应。

这份报告描述了锥体束外的环孢霉素引起的神经毒性和对临床课程推荐给这个罕见的神经系统表现。

2。情况下

一个8岁男孩beta-thalassemia主要接受造血干细胞移植和当时的环孢霉素75毫克每日两次。移植后50天,他提出了血液学临床历史的发烧和被检查。

移植后60天,他不自主运动发达急性上、下肢(远端和近端)从睡眠和醒来后出现在睡眠时消失。

他表现出随机的,不带,背出来高烈度,semi-purposeful运动。病人的父母也连续报道眼皮眨眼睛当他打算闭上眼睛与保护意识。此外,他说步行大约在同一时间开始的困难以及异常不自主运动。他很难站从一个坐着的位置和需要援助站立和行走。父母认知缓慢和迟钝的演讲报告。

这个演讲之前,他接受了一个正常的神经系统检查;所有属上述症状是急性。出现症状时,他受到以下药物:叶酸,艾美,左氧氟沙星,泊沙康唑延迟推出平板电脑,熊去氧胆酸胶囊和氨氯地平。

体检显示病人的连贯性,但他反应慢的问题。他汽车impersistence体现在闭目,追求眼球运动。在垂直和水平的目光观察Hypometric跳阅。他有一个戴面具的脸缺乏面部表情没有面部肌肉的弱点。无意识的眼球运动在体检中发现。他有一个不自觉的和突然的令人瞠目结舌,显然当他试图闭上他的眼睛。Orobuccal运动障碍是注意到在考试和在非自愿的舌头突出体现不同的方向,舔嘴唇,嘴唇追求。突然病人无意识的动作,包括颈部和上、下肢近端。他缓慢的扭动涉及远端上、下肢的运动。检查显示,下肢刚度,语气正常功率没有弱点,没有和轻快的深部腱反射不对称。 Planters were flexors, and there was no clonus. Gait examination showed a shuffling gait with clear difficulties in movement initiation and turning during walking. The septic workup was negative as was a throat swab. Anti-streptolysin antibody titer was negative. An echocardiogram showed normal heart structures with no evidence of rheumatic heart disease. Magnetic resonance imaging (MRI) of the brain and spectroscopy was normal. Blood investigations, including electrolytes, extended lytes, liver function tests, and ceruloplasmin were all within normal limits. However, the cyclosporine level during the patients' symptoms was above the normal range (图1)。环孢霉素是停止,病人的症状完全消失后3天环孢霉素停止(图1)。体格检查显示正常和连贯的演讲。没有证据表明电机impersistence在闭目或追求眼球运动。病人眼跳眼球运动正常。没有眼睛的不自主运动的证据,orobuccal,躯干或四肢。步态检查显示正常步态没有证据表明洗牌或小步步态。

3所示。系统性的文献综述

搜索所有年龄段的患者与环孢霉素A-induced锥体外系综合征英文出版物(Embase、中线和PubMed)执行所有年。以下医学主题词(网)使用关键字:环孢霉素A,舞蹈病,锥体外系综合征,神经毒性,紧张症,缄默症和帕金森症。共10篇文章被发现。一个彻底的对这些文章进行提取的数据报道患者检查是否建立了协会之间发现了环孢霉素A和锥体束外的综合症。总共16个病人被发现有锥体外系症状环孢霉素引起的神经毒性(表1)。年龄数据表示、患者的性别、临床症状、主要疾病,器官移植,从移植日出现症状,环孢霉素剂量,环孢霉素水平出现症状,神经影像发现,脑电图的发现,天环孢霉素的停止,并为每个病人收集的结果。进一步比较不同的参数。

4所示。讨论

锥体束外的表现是罕见的不良事件的环孢霉素神经毒性,其中包括一系列的症状从无着丝粒的哑震动(1,2)。然而,报道患者稀缺,症状时间、神经影像学发现,和恢复药物停药后不是很清楚(3- - - - - -10)。共有17个病人报告在文献中与环孢霉素neurotoxicity-induced EP信号,包括我们的病人(3- - - - - -12)。这些患者的临床症状可能是毁灭性的和可以包括严重的功能障碍。这些极端临床症状已报告在10的17个缄默症患者和减少自发运动持续至少几天(3,4,8,9,11)(表1)。七的患者有正常的书面和口头报告的理解以及完整的定位(3)。相比之下,3例患者被报道有脑病(一个搅拌和奇怪的怪癖其次是缄默症,有10个月出现症状后不省人事的,卧床不起的进步运动障碍,和一个减少响应和右臂的异常运动)(8,9,11)。10缄默症患者中,5开始演讲/构音障碍和困难进展完成缄默症与降低自发的运动。此外,五10缄默症患者出现严重的吞咽困难和吞咽困难,需要插入胃管喂养(3,4)(表1)。虽然这些症状似乎出现在大多数患者(10/17),这些症状是出现在我们的病人。然而,引人注目的表现症状主要是球的兴趣。基于这种情况下很难推测系列环孢素神经毒性是否更偏好积聚在前扣带皮层和纹状体,导致影响neuro-circuit随后导致这个症状的星座。这可能是支持的单光子发射计算机断层扫描低灌注在左额叶后部的一个受影响的病人(3)。此外,这些症状可能是由于基底神经节的直接毒性作用在基于两个患者基底神经节(据报道,信号变化表1)(8,10)。然而,很难得出由于少数病人在这个研究。此外,EP不利影响可能是由于环孢霉素直接毒害神经的影响细胞功能的调节多巴胺的神经递质在纹状体神经元传输(10)。我们病人连续眼睛闪烁,加剧了当病人想要闭上眼睛,在睡眠中消失了。这个有趣的现象报道之前(6)。此外,我们的病人orofacial /舌运动障碍出现在之前报道3例;这似乎并未普遍在所有患者(3,4,6)。此外,四17患者舞蹈手足徐动症包括四肢、包括我们的病人(4- - - - - -6)。这个舞蹈手足徐动症是严重的在我们的病人和日常活动造成障碍。一个病人有动眼神经危象(4)。六17个病人的报道有帕金森症(7- - - - - -10,12)。震颤麻痹症状从静止震颤严重刚度不同,运动障碍,反应迟钝。在他的演讲表现我们的病人表现出一些帕金森症的特性如减少面部表情,动作迟缓,刚度和洗牌步态异常。据说四17患者癫痫发作的EP信号(焦广义癫痫发作(3/17)和[1/17])(3,4)。只有两个病人有轻度小脑性共济失调(4)(表1)。

我们病人的临床症状和帕金森症症状和体征非常类似于病人的报道Combarros et al。(6)。协会是否相关的年轻患者相比,提出的老年无着丝粒的缄默症/球严重症状是未知的。目前尚不清楚它有一个与环孢霉素神经毒性偏爱积累在不同脑组织与成人相比,儿童/老年人口。很难猜测基于本系列小的情况下,但这是一个有趣的观察,值得进一步系统性评估在未来。

大多数患者(9/17)接受了肝移植。我们的病人是最年轻的儿科病人出现症状post-hematopoietic干细胞移植。似乎没有一个特定的剂量的患者出现神经毒性。7个17 supratherapeutic水平的环孢霉素在出现症状。相比之下,两个病人开始环孢霉素水平。七17个病人在治疗范围内,一个没有报道环孢霉素水平(表1)。因此,EP信号可能引发高治疗水平。然而,可能的其他风险因素,在发展中也扮演了一定的角色环孢霉素神经毒性。此外,环孢霉素水平的阶段可能不反映准确的神经毒性症状可能与环孢霉素代谢物(9)。八17 post-transplantation 3-30天内出现症状的患者。此外,五个病人出现症状后D30但D60从移植前。数据不能用于一个病人。两名患者至少4年post-transplantation(19日出现症状5,9)。作者推测,这延迟的环孢霉素神经毒性可能是由于多年来积累的神经毒性(5)。

十六17病人接受神经影像学在症状阶段,神经影像并没有一个病人。神经影像学在症状阶段显示异常MRI结果12例(6与基底神经节(BG)异常,与中央桥的两个myelinolysis,缺血性改变,有非特异性与非特异性变化突出脑脊液空间和胼胝体变薄,有双边硬膜下出血,出现之前,和一个非特异性T2 hyperintensities在室周的白质)。正常MRI在4名患者(表1)。六BG异常患者中,两人由于慢性肝病,一个是不变的威尔逊疾病异常,两人在MRI变化的背景下,兼容后部可逆性脑病综合征(总统),和一个据报道,BG变化高度符合帕金森症(3,4,8- - - - - -10)。BG参与报道作为一种常见模式在总统(13)。Miklavčič等人报道,患者MRI变化都符合总统(8)。这是感兴趣的高血压的可能机制提出了环孢霉素神经毒性(2)。这可能导致血脑屏障的破坏和参与的BG和随后的直接毒性作用的BG和发展临床症状。然而,很难有一个结论基于观察17例(只有两个的8)。此外,一个病人从六BG参与报道,有可逆BG变化报告为高信号强度和作者声称它是高度符合帕金森症(10)。然而,目前还不清楚哪些序列,哪些特定的原子核受到高信号强度的影响。此外,帕金森症的症状很多潜在的病因。因此,神经影像学结果取决于潜在的病因。此外,中央桥的myelinolysis提出了模式的神经影像学发现患者的环孢霉素A-induced EP综合症。然而,这种模式是在两个16个病人,可能是巧合的发现,而不是一个一致的模式与环孢素神经毒性有关。可能没有一致的磁共振成像模式与环孢霉素相关的神经毒性本身。建立一个特定的核磁共振成像模式环孢霉素神经毒性将需要更大规模的研究。脑电图(EEG)进行六个病人。三个有异常脑电图慢和三个正常脑电图。所有患者异常脑电图癫痫症状阶段。在三个病人脑脊液检查执行;结果是正常的,没有报告异常。所有的调查上执行我们的病人包括大脑核磁共振,超声心动图,麻生太郎效价,和喉咙培养结果为阴性。

我们的病人完全康复和停止环孢霉素后完全恢复了功能。总的来说,似乎是预后均良好环孢霉素神经毒性与EP的迹象。十一17患者没有症状的全面复苏停止后的药物(表1)。5继续有症状的患者停药后环孢霉素(五个病人有轻微的构音障碍之一,舌头的不自主运动的五个患者有轻度发声困难和小脑性共济失调,他未能恢复一个完整的认知功能,有残余共济失调,和一个与轻微的震颤麻痹肌张力障碍)(3- - - - - -5,8,9)(表1)。

时间完全恢复不同从2到90天(表1)。然而,在短期内实现改进的发病时间的中止在大多数病人(2-47天停用)。

环孢霉素对神经毒性倾向是由于多个风险因素,没有我们的病人似乎(2)。环孢霉素引起神经毒性的机制导致广泛的症状一直是一个活跃的研究领域。神经毒性的确切机制还不清楚。然而,有几个假说解释这种可能的机制。提出的一种假说是26-hydroxylase活动的抑制肝细胞,除了鹅去氧胆酸合成的抑制,导致异常固醇的积累。随后,这导致血脑屏障的破坏和积累在中枢神经系统的细胞。在讨论的三个假设,这个假设可以解释我们的病人的症状。第二个假说提出高血压、低镁症或肾功能不全作为神经毒性的可能机制;然而,我们的病人没有任何这些因素。第三个假说提出血管病变或任何血管并发症作为神经毒性的可能机制,如药物引起大脑微血管病,类似于溶血性尿毒症综合征(9)。我们的病人没有任何症状的溶血性尿毒症综合征。最后两个假说解释环孢霉素不太可能在我们的病人神经毒性(2)。虽然这损失是暂时的在大多数报道患者,它可以永久在其他(4,5)。长期结果的差异还没有理解。然而,有证据表明,环孢霉素诱导神经细胞凋亡和选择性少突细胞死亡(13)。其它可能造成永久性伤害的因素还有待澄清。

很难猜测是否是一种机制或所有机制导致了环孢霉素在我们的病人神经毒性。中提出的三个机制,然而,第一个假说似乎解释我们的病人的症状最好的。

总之,环孢霉素能引起神经毒性导致不同的症状。EP的迹象是罕见的环孢霉素的表现神经毒性,应考虑当评估移植后受者的环孢霉素时,存在与任何EP的症状。

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