不断升级的连续的学习和关注困难前突变完全突变女性携带者FMR1扩张

介绍

脆性X综合征(FXS)是最常见的孤独症和智力障碍的基因遗传的原因。脆性X前突变携带者相当普遍(全球1:259)和普遍在以色列的两倍(1:140)(1)。

脆性X综合征是由于异常的脆性X信使核糖核蛋白1 (FMR1)基因。FMR1在Xq27.3基因位于X染色体上,通常是由40或更少cytosine-guanine-guanine CGG重复。CGG重复定义正常等位基因的数量,前突变(“航母”),和完整的突变(2)。

脆性X前突变的特征是一个大型CGG重复跟踪(55 - 199重复)5 'utr的FMR1基因。在先前的研究中,表型的载体状态一直呈现无症状,和它的主要意义是有限的进一步扩张的风险完全变异后代的运营商。最近的研究表明,前突变的等位基因FMR1基因与一些医疗条件(1,3,4),这两个研究最多的话题是脆弱的X-associated震颤、共济失调综合征(FXTAS)和脆弱X-associated原发性卵巢功能不全(FXPOI) (5)。premutated的主要临床表现患者FXTAS步态,内存和执行功能障碍。这种综合症报道40%的男性和8%的女性年龄超过50年,携带前突变(6,7)。

原发性卵巢功能不全(POI)是一个条件被认为是现在当一个女人40岁以下闭经了4个月或以上,与两种类型的血清卵泡刺激激素(FSH)的水平(至少获得1个月除外)在更年期的范围内。大约有2%的女性孤立自发46,XX POI和14%家庭自发46,XX POI被诊断为FMR1前突变(8)。POI发生在大约20%的妇女携带前突变等位基因与普通人群的1%,并被指定为FXPOI (2,9)。

风险发展FXTAS相反,CGG重复数和风险之间的关系发展FXPOI不是线性的,风险最大的运营商与扩大80 - 100 CGG重复(10,11)。

然而,现在证据确凿的,无论男性还是女性前突变携带者可能受到相关医学并存病除了FXTAS和FXPOI (12,13)。

脆性X前突变是否有一个微妙的影响认知一直在争论了好几年。最近的结果指向特定的学习障碍,包括重要的计算障碍和多动症(主要是漫不经心亚型)。完整的脆弱X-associated发育问题的范围,包括自闭症谱系和注意缺陷/多动障碍,出现的频率增加男性前突变携带者。女性,如果它存在,症状更为微妙,虽然报道航母脆性X综合征的母亲的孩子,有时,报道指女性全面扩张(1)。

与FXPOI的风险是与一个特定范围的前突变和影响高等一系列前突变和整突变载体女性,研究发现负线性CGG重复的重复长度之间的关联和言语智商、工作记忆、和letter-number测序,以及重复长度和算术成绩显著负相关性(14,15)。利率升高亚临床ASD-related女性个性和语言特性与前突变最近报道,以及提高执行能力方面存在的困难(16)。

在脆性X的孩子的家庭,一些妇女透露的一个孩子被诊断出患有FXS后航空公司。这样,孩子的母亲FXS被认为是无症状携带者,如果检查时,他们的基因结果可能显示的三核苷酸重复前突变到完整的突变(1)。这些母亲可能有细微的症状,他们可能不知道或能够连接到脆性X直到孩子被诊断出。除了脆性X前突变症状的负担,儿童和成人的母亲FXS面临日常挑战当养育一个身有残疾的人(17)。认知特征、注意力和执行功能FMR1前突变的女性研究和讨论;然而,它可以假定它可能会影响孩子的母亲的生活满意度与参与与脆性X (18)。

虽然重要的发现,这些研究有许多方法论的问题,迫切需要进行更多的研究检查phenotype-genotype相关性的FMR1前突变(19)。

研究大脑神经变性的发病过程,它不同于完整的突变表观遗传过程中,可能会揭示常见疾病如智力障碍、自闭症谱系障碍,多动症。然而,新一代的FXS药物治疗可能在学习障碍的治疗中发挥作用,FXTAS等神经精神症状的改变的人。

此外,如果女性FMR1前突变有微妙的困难影响功能和参与,是非常重要的提高认识并与脆性X为家庭提供适当的支持。

我们假设有一个连续的学习和注意力不集中,数量的增加与重复。特定的赤字左边/右边定向障碍等一般症状的焦虑和关注可能影响重要的日常工作,如开车的能力,和导致更少的参与(20.,21)。

材料和方法

当前研究的目的

本研究旨在描述FMR1孩子的母亲FXS CGG的全部范围FMR1从55重复扩张到200多女性之间的重复和比较功能和参与有前突变的女性完整的FMR1基因突变但没有表现出脆性X综合征或FXTAS表型。

参与者

总共有108妇女被称为Keshet自闭症由于相关中心FXS病人,主要是子女或兄弟姐妹。参与者的年龄23 - 77岁(M = 44, SD = 11.5)。只有健康的妇女被包括在研究载体;女性FXS包括公开的自闭症和/或智力障碍,FXTAS症状的女性,女性报告最近的功能或行为的变化被排除在研究之外。

研究设计

数据收集从索引病例FXS病人和家属的脆性X Keshet诊所和国家资源中心在以色列中心自闭症。CGG重复的信息包括遗传的结果,不同的调查问卷,在语言学习障碍的存在和/或数学,左翼和右翼迷失方向,和开车的能力(如以下规定)。该集团携带FMR1前突变分别进行了分析和比较组携带完整的突变FMR1基因。

工具和方法

一个结构化的自我报告电话问卷。大部分的问题都是非问题。调查问卷包括几个部分:人口统计、信息关于生育能力,学习能力包括正式诊断学习障碍和多动症,日常功能的技能,和参与,如结果部分中指定。参与者填写一般人口问卷包括职业信息、教育和心理社会家族信息包括与FXS一级亲属的信息。

心理和精神的历史的困难,内分泌功能障碍,过去和现在的生育率检索,包括使用药物。

注意评估关于正式的过去或现在的诊断,药物的使用,并通过评级成人ADHD症状自陈量表清单。学习评估通过分析年的正规教育,学校的历史援助和辍学的原因如果发生,阅读练习,和简单的数学任务。

日常生活技能评估的具体能力,如开车,写检查,地图和定位、和组织任务和时间表。例如,你很难保持集中在活动在工作或在家吗?你很难区分左和右吗?你感到困惑与日期和时间导致错过了约会吗?可能出现的临床特征FMR1运营商的上下文中进行日常生活技能对参与和功能的影响。

影响日常生活技能的学习和关注困难评估特定问题有关的记忆电话号码;驾驶;空间定位混乱(左、右);内存向前和向后的月订单命名;注意力分散在日常任务;阅读的困难,使一个时间表,并写检查;得到错误的公交车在阅读自己的笔迹;和困难的阅读形式和文档,和传送消息,和在公共场合演讲。

应该注意的是,回答问卷上可用的数量并不总是反映全部人群中一些女性没有提供信息的一部分。一个完整的表(表1)的测试技能和人口数量内容的答案根据集团大小可用如下报道。

统计分析

使用皮尔逊相关分析测试和分析差异组与非参数比较,每一对的Wilcoxon(平均分数差异)测试使用。

参与者的CGG重复数不同群体研究在三个方面:作为一个独立的名义因素将参与者分成两组重复的< 200和≥200重复和测试与问卷反应的意义。补充分析,我们给出了重复的数量连续依赖因素问卷调查的结果。第三,在< 200重复一个子集作为因变量进行了分析。

我们在选择的基本原理提出我们的各种分析的CGG重复数作为一个解释(独立)变量和因变量,CGG重复测试应该每天一些低技能的“司机”功能通过使用二项比较(皮尔森的测试)或多项式回归模型的重复作为自变量。然而,通过使用重复的数量作为因变量,我们可以进一步支持和建议CGG重复有一个协会和相关测试子组内的日常功能。

结果

人口统计资料

从150年女性同意,凭有效基因数据数据分析了108名妇女(42没有规范CGG重复的数量被排除在外)。群体的年龄从23到77不等(调查问卷的时候,M = 44, SD = 11.5)。

共有九名女性(8.6%)报告说,他们从未听说过前突变FXTAS等并发症。总共20妇女报医学治疗甲状腺功能减退,2型糖尿病,高血压,高胆固醇血症,并为焦虑或抑郁(见药物表1利率的精神投诉)。

婚姻状况

总数的受访者中,有62人结婚(59%)、14是离婚(13.3%),五是单身(4.8%),一个是丧偶的,1是在一个关系。参与者之间的社会经济地位:24属于低于平均水平的类别(22.9%),属于类别(26.7%),平均28日和28属于类别高于平均水平(26.7%)。

总共有101名女性的母亲,和五个母亲没有儿童(两个母亲没有脆弱的信息)。总的来说,之间的妇女在我们的样例有307儿童每名妇女1和7个孩子,或平均有3.2个孩子。总的来说,81母亲健康的儿童(共有175名健康儿童,平均1.8个孩子);八十八的妇女儿童FXS,总共有122名儿童FXS,平均有1.3个孩子(10个孩子没有信息)。

遗传的结果

的CGG重复数是55 - 700 (M = 138.2, SD = 111.5)。大多数女性(n = 97, 82.9%)不执行基因检测在怀孕期间或之前和之后执行的孩子FXS出生和诊断。FXS患儿的数量为每个女人在0和6之间,与整体之间的儿童数量0和8。

共有84名女性进行的前突变56 - 199 CGG重复,和24岁女性进行一个完整的突变超过200 CGG重复FMR1基因,没有会议FXS诊断的标准。

生育和产科信息

共有78名妇女(57.4%)有一个自然分娩,14例(20.6%)有凯撒的部分;在10(22.1%)的女性,一个真空辅助阴道提取使用。总共114名妇女(97.4%)自然怀孕,3例(2.6%),使用IUI,药物,或体外受精。

当分析作为连续变量在< 200 CGG重复组,有显著增加剖腹产交付报告,与更多的重复。使用Wilcoxon方法对于每一个成对比较,我们观察到更多的重复与剖腹产交付相关显著,即。自然分娩,N = 47;剖腹产,N = 5;真空,N = 7,剖腹产似乎是更重要的比真空和自然分娩;Z(剖腹产顺产)= 1.57,p= 0.11(见表2)。

教育

女性的教育)M = 15.4十到二十五年,SD = 2.7), 23%的女性(N = 23)开始,但没有完成学业。少了多年的教育明显与高等CGG重复虽然低符合(二元正态椭圆R =−0.22,p< 0.05,图1)。

关注和学习

关注和学习进行调查问卷和直接管理简单的数学任务的练习和阅读和记忆任务:

一个相当简单的数学练习,需要一些计算数据进行了测试。组在这个测试是“没有回答,“N = 2;”花了几秒钟来回答,“N = 14;”很快就回答说,“N = 16;和“错了”,N = 2。在< 200 CGG重复组,女性更多的重复显示长时间回答或者不回答比那些回答迅速(Z(花了一些时间在快速回答)=−2.04,p < 0.05;Z(没有回答回答迅速)=−1.62p= 0.1)。同样的观察是重复200年>分类比较(Z =−1.65,p= 0.1)。

女性在< 200组和更多的重复有更强的趋势有拼写错误(“没有拼写错误,”N = 67;“有拼写错误,”N = 9;Z = 1.91,p= 0.056)。女性在< 200组与高CGG重复有较高倾向于犯错误而写检查(N = 5) (Wilcoxon Z = 1.79,p= 0.074)(见表2)。

女性在更广泛的群CGG重复(< 200和≥200,N = 17)也有困难发音更长的词正确(Wilcoxon Z = 1.69,p= 0.09)。

女性在< 200组困难的左与右(N = 16) (Wilcoxon Z = 2.25,p< 0.05);他们也有困难记住阅读的内容当被问及它几分钟之后(Wilcoxon Z = 1.67,p= 0.1)。

当被问及他们是否有ADHD的诊断或其他学习障碍在过去,女性> 200组与一个肯定的答复(皮尔逊卡方= 5.2,p= 0.02)。

日常功能技能

驾驶体验

执行Wilcoxon CGG重复测试在测试差异意味着没有驾照的女人往往显得更加高的参与者中CGG重复(Z =−2.22,p< 0.05)。此外,持有驾照,我们发现女性避免驾驶CGG重复平均比女性高驱动(Z =−2.53,p< 0.05)。

所有其他的测试参数没有意义的女性更多的重复。然而,没有重复的低数量呈现出意义测试技能,进一步支持假设的困难在日常技能更与更高的重复数量密切相关。

讨论

越来越多的证据表明,前突变的女性面临医疗和情感的挑战在他们的生活之外的风险与FXS轴承一个孩子。之前的研究表明,前突变携带者有不孕的风险增加有关FXPOI,学习障碍,神经精神问题,多动症,内分泌功能障碍。有些impairments-mainly生育问题,称为前突变载体特性只和女性携带者中描述不完整的突变。FXTAS一样,我们的研究支持发现特定的学习障碍的表型特征的高端CGG重复包括女性完整的突变携带者和没有前突变携带者的特征较低数量的重复。

metabotropic谷氨酸受体(mGluR)假说认为,患者的神经赤字FXS主要由于下游mGluR通路的过度刺激的后果。赤字的GABA受体在大脑的不同区域与行为和注意力处理赤字与焦虑和自闭症行为(22)。我们假定神经精神并发症可以增加CGG重复数和严重性增加前突变之间的连续和完整的突变FMR1。我们航空公司的飞行员流行病学评估前突变,突变导致多种症状:特定的学习障碍(主要是计算障碍),左、右混乱,注意力不集中。

最近的一项研究证明CGG重复数和强调独立导致执行功能障碍的女性FMR1前突变载体(23)。在我们的研究中,一个更高层次的教育强调的“保护性因素”(24)。

另一个最近的研究发现三个集群FMR1前突变携带者:集群1代表一个精神功能组;集群2代表一组与执行功能障碍和提高高频神经振荡活动;和集群3代表一个群体的影响相对较小。女性在集群1中,更高的CGG重复数显著相关的更严重的注意力分散。集群2定义了执行功能障碍和电生理状况减少θ和增加γ1和γ2波(25)。

困难在一些日常生活技能显示意义向更高的CGG重复数,一个类似的趋势没有观察到一个较低的CGG数,进一步加强我们的假设所面临的困难与FXS母亲的孩子。

数学技能和计算障碍可能与左、右混乱,作为发展中描述实体的“发展型Gerstman综合症。Kinsbourne创造的”这个词是在1963年,此后与学习障碍(26)。实体理论自从公开解剖异常角回附近的优势半球缺席在发展实体(27)。这种联系可能会影响功能和影响空间定位,驾驶能力,和阅读地图。关注和阅读技巧可能会影响记忆电话号码和信息,组织日历和日常任务。

令人鼓舞的研究结果,尽管证据的学习和关注困难,大多数航空公司的前突变和完整的突变女性函数在最日常的技能。这些发现符合几项研究发现,女性的神经功能FMR1前突变携带者相对相似匹配控制(12,28)。不过,他们面临重大困难等功能的特定区域开车,和混乱的时间和日程安排。这些日常功能技能大多是计算障碍的影响,左、右定向障碍、和区域的困难。这个结论可以帮助设计特定的干预措施来解决教育和技能发展为了改善前突变携带者的日常运作。

我们的研究支持之前的发现,前突变等位基因可能导致其他疾病除了FXTAS和FXPOI。一些关注和学习困难与CGG重复数的增加,实际上是女性前突变的普遍特征。这些困难可能会干扰日常任务的性能,但即使是很小的困难应该强调并发表讲话,特别是认为许多载体的母亲也照顾残疾儿童。

限制

该研究使用主要是自我报告问卷。参与者被问及ADHD的诊断或其他学习障碍已经收到,关于他们的主观感知困难,并没有额外的正式诊断为多动症或学习障碍在整个队列。详细的检查包括多动症,执行功能任务,数学,和口头练习进行前突变携带者在较小的子组,和考试结果相关问卷的自我报告的答案。特定数据只能从有限数量的参与者,因此,一些研究结果没有达到意义。这项研究应该被复制在一个更大的群体。另一个限制是,我们把CGG重复数,但很明显,遗传和表观遗传机制要复杂得多。当讨论女性前突变携带者,我们必须考虑X失活的过程。我们在研究中没有检查失活的百分比。然而,外周血测量可能不是激活大脑中组织的代表。因此,由于大样本大小和假设随机失活在大多数情况下,我们考虑的CGG数是一个粗略的表示突变负担(29日)。

影响

这项研究集中在各领域的能力,技能,和生活的脆性X前突变和完整的突变女性参与。学习困难的具体配置文件中发现的研究直接影响日常生活技能,比如开车。这是旨在发现领域需要解决为了提高他们的生活质量,技能,和参与。

数据可用性声明

原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。

道德声明

这项研究已通过适当的制度研究伦理委员会“示巴医学中心”的机构审查委员会——赫尔辛基批准号码9187 - 11 - smc。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

LG设计研究和数据收集工具,导致了概念设计的研究,写了初稿的手稿。女士进行了统计学分析和写的手稿。OA协调和监督数据收集和撰写的手稿。TK, SD, YB-L DM-T收集数据,进行初步分析,并组织数据库。党卫军负责这项研究的伦理审批和数据管理。DG导致文献更新和审查和修订后的手稿。马、OB和操作系统导致了研究的构思和设计,监督数据分析和批判性的修订后的手稿。所有作者导致手稿修改和批准提交的手稿的最终版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用