一本小说MYORG突变原因主要家族与偏头痛脑钙化:病例报告和文献综述

介绍

主要家族脑钙化(PFBC人类# 213600)是主要的障碍病理发现是基底神经节的钙化,小脑或其他大脑区域与双边对称(1- - - - - -3)。PFBC的遗传因素是一个重要的原因,它可以表现出两个常染色体显性(广告)和常染色体隐性遗传(AR)。常染色体recessive-primary家族脑钙化(AR-PFBC)通常有更高的临床外显率和更严重的钙化模式相比,常染色体dominant-primary家族脑钙化(AD-PFBC) (1,3,4)。基因参与AD-PFBC包括SLC20A2(NM_001257180.2),PDGFB(NM_002608.4),PDGFRB(NM_001355016.2),XPR1(NM_001135669.2)与钙和磷代谢和血脑屏障(5- - - - - -7)。相反,在AR-PFBC包括基因MYORG(NM_020702.5)和JAM2(NM_001270407.2)。的myogenesis-regulated糖苷酶(MYORG)基因在2018年被首次发现(8)。的典型迹象AR-PFBC慢性进行性运动障碍,认知障碍、构音障碍、偏头痛和小脑症状,而表示是罕见的(8- - - - - -10)。在这里,我们报告的情况下一个24岁的女人和AR-PFBC 16岁窝藏偏头痛发作MYORG复合杂合变异体,其中一个以前没有报道。

案例展示

一个24岁的中国女人是承认我们的门诊偏头痛,据报道经历了8年了。她第一次开发的反复发作的头痛在16岁的时候,与没有明显诱因。这些症状发生一年一到两次,每次持续1 - 2天,自发地解决。病人的职业中学的美术老师,和她在学校期间学习成绩一直很好,没有心理疾病或精神疾病的历史。患者出生non-consanguineous父母,她的身体检查没有异常,除了小膝盖和二头肌快反应。

患者的内分泌检查显示正常血清异位甲状旁腺激素、钙和磷的水平。此外,发泡实验的结果和右心对比超声心动图是正常的。计算机断层扫描(CT)和磁共振成像显示在双边对称的斑片状钙化小脑桥脑核,丘脑、基底神经节和radiocoronal地区(图1)。病人有一个蒙特利尔认知评估分数26(延迟记忆- 4点不符合认知功能障碍的诊断标准),28的细微精神状态检查和评分。病人也有migraine-specific生活质量问卷得分21日和头痛影响测试6分51。我们管理Oxiracetam和麦角溴烟酯神经营养治疗和改善脑血管循环,和患者症状的改善报告。病人的弟弟也经历了CT检查在另一家医院由于偶尔的头痛,这显示多个对称双边基底神经节的钙化,背侧丘脑、小脑半球、小脑蚓体。两兄弟姐妹的钙化网站和形态学表现出高度的相似性(图1)。

然后执行whole-exome测序对病人,识别,渊源者潜在的复合杂合变异体MYORG基因,包括两个杂合变异体,即c.348_c。349 insctggccttccgc (p.116_117insLAFR)和c。580 g > T (p.Q194^*),经Sanger测序(图1)。插入c.348_c。349insCTGGCCTTCCGC variant is a known pathogenic mutation (8)。然而,功能丧失。580 g > TMYORGClinVar基因没有被报道,没有出版迄今报道这种突变(1- - - - - -3,8,11)。两种变体被多个预测破坏在网上预测工具,包括筛选、Polyphen2 CADD, MutationTaster。此外,这部小说变异(c。580 g > T) is not listed in the 1,000 Genomes, NHLBI GO Exome Sequencing Project, and Exome Aggregation Consortium databases. According to the American College of Medical Genetics guidelines, the non-sense c.580G > T mutant is considered “potentially pathogenic: PVS1-Strong + PM2,” whereas the insertional c.348_c.349insCTGGCCTTCCGC mutant is considered “possibly pathogenic: PM3-Strong + PM4.” With consent, we also performed whole-exome sequencing on the patient's parents and brother. We found that the father carried only the non-sense c.580G > T variant, while the mother carried only the insertion c.348_c.349insCTGGCCTTCCGC variant. The brother carried both variants identified in the proband. Collectively, this information confirmed the two variants as the compound heterozygous variants in theMYORG基因和致病MYORG变异与PFBC有关。

讨论

常染色体recessive-primary家族脑钙化(AR-PFBC)是由突变引起的MYORG之间的基因,有发病的年龄38岁和53年(1)。AR-PFBC和典型的迹象MYORG变体:口头赤字,慢性进行性电动机赤字,共济失调,认知障碍和精神症状(8,10,12)。其中,语言障碍通常是第一个PFBC由于的症状MYORG变体(12,13),而认知障碍通常是比AD-PFBC AR-PFBC温和,不会导致主要神经认知障碍(8,14)。在AR-PFBC偏头痛的主要症状是罕见,只有一个类似的案例被报道一个12岁的土耳其女孩AR-PFBC (10)。认知障碍和抑郁的非机动车被记录为主要症状和体征PFBC;而不是头痛不常见,观察在~ 8%的情况下(1)。

在这里,我们报告一位24岁的女性,其症状的情况下开始在16岁。偏头痛病人报道在过去的8年,连同其他一些认知症状但没有运动症状。病人有一个蒙特利尔认知评估得分与延迟记忆26影响得分最多,尽管这并不符合病理标准。然而,进一步跟踪的认知能力是十分必要的。

我们也回顾了现有文献有关PFBC患者MYORG变异(表1)。通过分析这些信息,我们发现患者吞咽困难,语言障碍、认知障碍、运动障碍为主要症状主要是中老年(14- - - - - -18)。相反,头痛患者的主要临床症状通常是年轻(10,19)。因此,我们假设早期发病的年龄与头痛和偏头痛的风险增加有关,而其他相应的症状可能会随着年龄的增长而发展。

患者的头颅CT和MRI显示钙化病灶的双边对称的补丁小脑齿状核、丘脑、基底神经节,和radiocoronal地区典型PFBC。然而,病人的脑钙化程度相对温和,这可能与年龄、疾病持续时间和突变模式。根据之前的报道,发病后,大脑在PFBC钙化的程度MYORG与时间(基因变异逐渐变得更加严重4,16,20.)。内分泌的分析发现,正常水平的血清同素异形甲状旁腺激素、钙和磷。这也是一个重要的点之间的分化MYORG突变类型的PFBC AD-PFBC,涉及基因等PIT2(也称为SLC20A2),XPR1与甲状旁腺调节相关的钙和磷的新陈代谢。因此,AD-PFBC往往伴随着hypoparathyroidism或pseudohypoparathyroidism和细胞内沉积的钙和磷(5,7)。

Whole-exome基因测序揭示化合物上的杂合突变MYORGc突变问题基因:即,一个貌似没有任何意义的。580 g > T (p.Q194^*),和一个c.348_c插入突变。349年insctggcc TTCCGC (p。116年_117ins LAFR)。两种突变位于c端微管蛋白的MYORG(8,13)。我们总结了变体在以前的报告(表1),包括复合杂合的和纯合突变,和确定的分布MYORG突变主要是隔离的c端腔的片段MYORG相关的蛋白质,其糖苷酶域(图2)。此外,我们发现,我们总结了9/42的突变功能丧失(LOF)突变,而错义突变(27/42图2一个)。MYORG特别表现在星形胶质细胞,并可能调节蛋白质糖基化在脑星形胶质细胞的内质网(8,13,15)。MYORG糖苷酶的失活函数可能会导致异常的蛋白质糖基化和新陈代谢,这可能为脑钙化的形成奠定基础8)。此外,星形胶质细胞是神经血管单元的重要组成部分。突变MYORG可能会导致损伤神经血管单元,并加速钙和其他矿物质的沉积在小动脉,毛细血管、小静脉和血管周的空间;这样的神经与血管的单元损伤可能导致损害血脑屏障(8,17)。MYORG突变也被报道在脑灌注不足和脑梗死(12,14,21)。然而,血管理论中提到,颅内血管收缩引起偏头痛先兆症状,其次是颅内和颅外血管舒张导致生产搏动性头痛。同样值得注意的是,根据最近的多个成像研究,血管扩张并不是认为是必然呈现在偏头痛发作(22,23)。此外,由于星形胶质细胞的细胞膜富含钠和钾泵,星形胶质细胞维持一个稳定的K⁺在细胞外液中的浓度。因此,当星形胶质细胞受损神经元的电活动可能受到影响。然而,确切的机制MYORG突变导致偏头痛尚不清楚,和进一步的研究将有助于阐明这些机制。

结论

病人一个新的突变MYORG岁时被诊断出患有AR-PFBC 24年,偏头痛是唯一的主要临床症状。我们的案例强调了致病的MYORG和临床表型的基因MYORG突变。它还展示了需要排除的钙沉积在大脑对偏头痛患者基于“增大化现实”技术的继承。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在本文/辅料,可以针对相应的作者进一步询问。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和湘雅医院的伦理委员会批准,中南大学。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。书面知情同意了个人(s)的出版的任何潜在的可识别的图像或数据包含在本文中。

作者的贡献

QX研究构想。TS起草了手稿。TS, YZ, GW参与患者的临床管理和数据收集。QX和JD修订后的手稿。QX接受负责最终批准。作者通过文章的最终版本。

资金

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号82071437),湖南省自然科学基金(批准号2021 jj31115),中国国家重点研究和发展计划(批准号2021 yfc2501200),和项目计划的国家临床研究中心老年疾病(湘雅医院)(批准号2021 kfjj10)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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