遗传和pediatric-onset遗传性痉挛性截瘫的临床特征:在日本一项单中心研究

1。介绍

遗传性痉挛性下肢瘫痪(休克)是一种异构神经退行性疾病影响到100000年的1.8人(1)。他们现在与双边下肢痉挛状态,反射亢进,伸肌足底反射(2)。病理上,热休克的特点是length-dependent逆行轴突退化的皮质脊髓的和后大片(2)。他们分为纯(症状局限于下肢痉挛状态和弱点)或复杂的(额外的神经系统症状如癫痫、认知障碍、共济失调、耳聋,锥体束外的障碍,和周围神经病变)(3)。下一代基因组和外显子组测序的进步已经导致超过80 HSP-related基因的识别(4- - - - - -6),与多个模式的继承,包括常染色体显性遗传、常染色体隐性,x染色体和线粒体。

热休克可以出席任何年龄,从幼年起,发病的平均年龄是10到30年(6,7),根据致病基因(8)。然而,几乎没有研究特别关注pediatric-onset休克蛋白(9- - - - - -12),我们不知道任何大规模的分析。儿童HSP症状类似于痉挛性脑瘫(13);因此,症状的特异性较低。

我们调查了基因诊断产量、遗传背景,临床特征确定pediatric-onset热休克的独特特点。

2。材料和方法

2.1。研究设计和参与者

这单中心回顾性研究分析数据(≤18岁)诊断为儿童HSP在神奈川儿童医学中心,日本三级儿童医院之间的1月1日,2012年,和2021年12月31日。两国开始下肢痉挛状态和HSP诊断患者包括使用一个搜索“遗传性痉挛性截瘫”或“痉挛性截瘫”机构的医疗记录。那些只有开始下肢痉挛状态分为纯粹类型,和那些开始下肢痉挛状态和其他神经系统症状,如癫痫、认知障碍、共济失调、锥体外系症状,和听力损失,被归类为复杂类型。我们排除了系统性疾病,患者代谢紊乱和收购等中枢神经系统疾病。患者医疗数据,包括遗传分析结果,家族病史,临床信息(神经障碍发病的时候,改良Rankin量表(夫人)分数,神经系统症状,治疗和管理),大脑和脊髓MRI发现,和电生理学的研究结果,从机构获得的医疗记录。

2.2。道德声明

本研究是根据2013年修订的原则进行的《赫尔辛基宣言》。这是神奈川的伦理委员会批准儿童医学中心(批准号:2101 - 5)。病人的父母或监护人提供书面知情同意孩子的参与和本研究的出版物。

2.3。基因分析

基因分析的结果得到病人的记录。我们使用外显子组分析、直接测序,或为外周血whole-exome测序。纯粹类型的家族史,SPAST首先进行测序,外显子组面板进行了分析或全外显子组的分析负面情况。纯粹类型没有家族病史和所有复杂类型,外显子组面板分析或全外显子组进行分析。三个分析包括父母在所有情况下执行。没有病人接受了线粒体序列。外显子组测序进行使用TruSight测序面板和MiSeq平台(Illumina公司Inc .)、圣地亚哥、钙、美国)。外显子组数据对齐、变体的召唤,和变异注释进行评估(如前所述)(14)。全外显子组分析(如前所述)(15)。测序数据分析burrows - wheeler对齐工具映射到参考序列,SAMTools SAM转换文件BAM文件,皮卡德来消除重复测序地区,变体叫基因组分析工具包,ANNOVAR4注释或SnpEff5变体。此外,排除常见变异,我们使用的数据NHLBI外显子组测序项目,¹基因聚合数据库,²1000人基因工程,³外显子组聚合财团,人类遗传变异数据库,⁴和jMorp。⁵所有外显子内称为变体或从exon-intron±10个基点,在上述数据库中注册的常见变异被淘汰加0.01或更高的标准。变体被Sanger测序确认为真阳性。我们使用了综合基因组学数据可视化的观众。拷贝数变异分析使用log2-ratio阅读的深度在每个外显子如前所述和eXome-Hidden马尔可夫模型方法。

确定的致病性变异评估根据指南的美国大学医学遗传学和基因组学(16)。变异是注释与参考以下记录:SPAST(NM_014946.4),KIF1A(NM_001244008.2),ALS2(NM_020919.4),囊(NM_014363.6),L1CAM(NM_001278116.2),ATL1(NM_015915.5)。微阵列测试执行与安捷伦SurePrint G3人类全息微阵列设备8 60 K(安捷伦科技公司,圣克拉拉,CA,美国),每个制造商的指示,确定删除和复制(17)。

2.4。统计分析

使用v进行了统计分析。24of SPSS for Windows (IBM Corp., Armonk, NY, United States) software. Comparisons of patients’ ages at the time of investigation and time of onset, and the mRS scores of children with pure- and complex-type HSPs were made with the Mann–WhitneyU测试。确切概率法是用来比较基因诊断产量,家庭历史,大脑和脊髓磁共振成像结果,周围神经病变,智障。所有的统计检验是双面的。p -< 0.05的值被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。研究人口和临床背景

37岁的患者纳入本研究,14热休克的家族史,23日是没有一个明确的家族史。有20个纯粹类型患者HSP在队列和17复杂类型。纯粹类型的遗传数据可供11和16的复杂类型的病人。其中,5(45%)和13例(81%)患者,分别有遗传诊断(p= 0.11)(图1)。

病人平均年龄为11年第5 - 13(四分位差范围,年)的调查,并发病的平均年龄是18个月(差13-33)。这些孩子们之间没有显著差异纯粹类型和复杂类型休克蛋白(表1)。脑MRI异常的发生率明显高于儿童比纯粹类型和复杂类型休克。与纯粹类型没有孩子,只有一个孩子复杂类型,HSP脊髓异常。在24个病人电生理学的测试,周围神经病变确诊7(29%)总体而言,与纯——和复杂类型的患者之间没有显著差异。总体的平均分数为2.8(±1.2)夫人,和复杂类型患者的平均高于纯粹类型患者(3.5(±1.0)和2.1 (±0.9),p< 0.001)。复杂类型的17个孩子热休克,13例(76%)有一个智力残疾。最常见的神经系统表现复杂类型热休克是肌张力障碍和癫痫。

最常见的治疗是康复治疗,其次是肉毒杆菌毒素A型管理和外科治疗(包括下肢腱延长和肌肉解剖)(表2)。巴氯芬规定四个病人(11%)或左旋多巴治疗痉挛状态和肌张力障碍,分别。

3.2。遗传背景

图2和表3显示确定致病基因和致病变种。SPAST变异被认为在物质本身四个纯粹类型和一个复杂类型。ALT1只在纯粹类型热休克发生。KIF1A,ALS2,囊,L1CAM变异被发现只有在复杂类型休克。10 p15.3p13重复在一个复杂类型HSP患者被发现。

的产业SPAST常染色体显性遗传和变异被发现曾被报导过。变异是多样化的,包括错义,胡说,intronic突变,一个沉默突变。4名患者有家族史的热休克。唯一复杂类型的病人SPAST变体也有一个SOX10变体,在华尔登布尔氏综合症的致病基因。病人也有单边色彩差异虹膜、严重耳聋,和巨结肠疾病,所有的华尔登布尔氏综合症的症状(18)。发病的年龄和热休克的严重程度不同的患者。在所有患者错义突变,HSP发病发生在生命的第一年,有一个高度的痉挛状态(夫人得分3 - 4)。沉默突变患者,热休克的发病是在18个月,轻微的症状,1的分数夫人。

所有KIFIA变异显示常染色体显性遗传,新创。所有的四个病人这种变体HSP的家族史。一个病人有一个以前未报告的错义突变(308 > G)和其他三个先前报道错义突变。所有患者KIFIA变异复杂类型热休克。小脑萎缩患者的三核磁共振结果,其中两个有经历了连续的评估,表明热休克是进步的。所有患者的发病年龄≤1年和夫人都有严重的成绩(3,4),智障。

的产业ALS2变异是常染色体隐性。两三个复杂类型的患者ALS2变异是经历diamniotic双胞胎和共享以前未报告的错义(c.470G > T)和移码突变(2325 _2326del)与热休克(表3)。同样的密码子突变已经报道infantile-onset提升痉挛性截瘫患者(19)。除了下肢痉挛状态,症状包括上肢痉挛状态和构音障碍。没有智力障碍。第三个病人以前未报告的移码突变的等位基因,上肢痉挛状态,眼球运动障碍、构音障碍。两种表型匹配infantile-onset提升HSP造成的ALS2变体(20.,21)。所有三个患者肌张力障碍。

遗传变异的囊是常染色体隐性。这些变异的两个病人是兄弟姐妹与复合杂合的报道无稽之谈和移码突变(表3)。都有锥体,小脑症状,和周围神经病变的三个标志Charlevoix-Saguenay常染色体隐性痉挛性共济失调所致囊变异(22)。都表现出桥的线性低强度在t2加权MRI病灶。这是患者的特征囊变异(23)。病人表现出任何恶化他们的病情,都能够独立行走。

继承的L1CAM变异是x连锁隐性。这是x连锁遗传致病基因脑积水和x连锁痉挛性下肢瘫痪(24)。两个影响患者的发病年龄10 - 11个月,都有先天性脑积水和严重的运动障碍。其中一个已经被手术periarticular臀部的肌肉解剖严重的痉挛状态。两个病人有严重智力障碍和癫痫。

的ATL1变异发生在一个病人和常染色体显性遗传。这是诊断后,母亲的影响。孩子有纯粹类型HSP轻度痉挛状态和一个2分的夫人。

10 p15.3p13重复我们发现以前未报告的12.3 Mb重复。受影响的病人有轻度智力障碍。病人的大脑核磁共振结果显示胼胝体的变薄。发病的年龄是33个月,年底相比其他病人的发病年龄在这项研究中。病人的得分是两个夫人,和轻微的痉挛状态。

4所示。讨论

回顾性分析,我们发现基因诊断产量很高pediatric-onset HSP的患者,尤其是在那些有复杂类型休克。SPAST和KIF1A是最常见的致病基因纯粹类型和复杂类型休克,分别。后者没有之前报道。

在成人与热休克,整个基因诊断产量被估计为29 - 58%纯粹类型休克蛋白(5,8,25复杂类型)和49% (26)。我们的研究结果反映了这种模式,但我们的价值观是更高,整体以67%的收益率,和一个复杂类型热休克患儿中81%的收益率。

总体而言,62%的病人在我们组没有明显的家族史。这是一种发病率高于报道成人HSP患者(13 - 40%)(5)。致病性变异往往是在一个常染色体显性遗传方式新创,就像所有的KIF1A变异识别。因此,在儿童相关症状,pediatric-onset休克应怀疑即使没有家族病史。

我们发现SPAST在纯粹类型HSP最突出的致病基因,诊断的遗传率为36%。这大致对应于之前报道的收益率在成人和child-onset休克蛋白(5,8)。一致的发现之前的研究,我们发现不同年龄的发病和HSP患者的严重程度SPAST变异(8,27)。ATL1曾被报道在pediatric-onset HSP (28);然而,只有一个孩子的ATL1在这项研究中。

我们发现KIF1A是最常见的病因与复杂类型热休克基因的儿童。这是与先前的报道相反,包括那些与成人HSP的病人,发现SPG11是最常见的致病基因复杂类型休克蛋白(26)。在目前的研究中,没有病人SPG11变体。的表型KIF1A包括上海、共济失调、神经病变,发育迟缓/智力障碍,视神经萎缩,小脑萎缩,遗传性感觉自主神经病变(29日)。HSP,尤其是复杂类型,是最常见的表型,特点是高易患小脑萎缩,癫痫、周围神经病变、共济失调(30.)。KIF1A变异之前被发现与确认6 - 7%的热休克基因原因(31日)。考虑到KIF1A相关热休克主要体现在童年(29日- - - - - -31日),它可以被视为在pediatric-onset热休克基因的主要病因之一。所有三个患者在我们的研究中KIF1A变种人接受脑部MRI扫描发现小脑萎缩,和这些患者的两个串行扫描显示进展。小脑萎缩的发病率KIF1A有关的疾病已经报告给35 - 90%之间(29日,30.),可能随着时间的进展(32)。这样的影像学表现可以帮助区分KIF1A相关热休克。

患者中ALS2囊,和L1CAM变异在我们的群体中,几个展出痉挛性截瘫的临床症状特征。所有三个患者致病变种ALS2有上肢痉挛状态和构音障碍,infantile-onset提升HSP的典型特征。他们也有肌张力障碍。多个研究报告肌张力障碍infantile-onset提升HSP与青少年相关的肌萎缩性脊髓侧索硬化症ALS2变异(19,33,34)。根据以前的报告囊变异(22,23),我们的病人有锥体束症状,小脑症状,周围神经病变,典型的桥的线性hypointense发现病变在脑磁共振t2加权。因此,这些功能可能是有用的作为基因的验证指标的原因。在男孩先天性脑积水,严重的运动和智力障碍,癫痫,L1CAM变异应该怀疑。

我们识别10 p15.3p13重复的痉挛性截瘫的诱发因素是一个独特的发现,和没有已知的基因与同一地区的痉挛性截瘫。然而,ZMYND11基因在该地区的10个p15.3p13重复此前被认定为智障的致病基因,自闭症,癫痫,张力减退和先天性畸形(35,36)。因此,潜在的这种基因之间的关联、痉挛性截瘫表型需要进一步调查。

表4显示了致病基因的比较中确定先前的报道pediatric-onset热休克和这项研究。SPAST, ALT1,SPG11往往是相对频繁,但其他诱发基因多样化,其中大部分是罕见的致病性变异1 - 2例。在我们的群体中,频率SPAST和KIF1A是高,但其他各种致病变种1 - 2例。致病基因pediatric-onset热休克被假定是多样化,然而,报告致病基因pediatric-onset热休克是有限的,需要更多的案例来描述趋势。

本研究是有限的回顾,单中心的设计,它的小样本大小。病人的选择是基于医疗记录搜索,可能不包括所有的病人。由于小样本大小,它可能很难概括诱发基因的频率。此外,患者在我们的样例都是日本,限制遗传背景的概括性的结果,其中可能包括特定的种族特征。

5。结论

我们的研究表明,pediatric-onset休克蛋白更容易体现在零星的形式。我们发现它有一个高的基因诊断产量。SPAST和KIF1A儿童是最常见的致病基因与纯粹类型和复杂类型休克,分别。复杂类型热休克的临床症状可能有助于区分病因病原变异等ALS2,囊,L1CAM。与更大的群组研究中进行进一步的研究是需要调查临床表现,基因引起,儿童和成人病例之间的遗传差异。

数据可用性声明

在这项研究中提出的数据集可以在网上找到存储库。库的名称/存储库和加入数量(s)中可以找到这篇文章/补充材料。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和神奈川儿童医学中心伦理委员会批准(批准号:2101 - 5)。书面知情同意参加本研究参与者提供的法定监护人/近亲。书面知情同意从个人(s),获得和次要(s)的法定监护人/近亲,出版的任何潜在的可识别的图像或数据包含在本文中。

作者的贡献

人工智能的研究和设计概念。基因分析是由TK,你们,房颤,HS,纳米,KK。病人诊断和跟进是由人工智能,欧美,太,TG。数据收集是人工智能。第一稿的手稿是AI写的。手稿被山和TG回顾和修订。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作得到了日本医学研究和开发署(格兰特数字:JP22ek0109486、JP22ek0109549 JP22ek0109493 (NM)和JP20ek0109301 (KK));jsp KAKENHI(格兰特数字:JP20K17936和JP22K15901 (AF)、JP20H03641 (HS), JP18K07864(你们),和JP20K08270 (KK));武田科学基金会(NM)。

确认

作者感谢病人和他们的家庭成员参与这项研究。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

脚注

引用