病例报告:纯合子组氨酸三nucleotide-binding蛋白1基因突变具有远端世袭motor-predominant神经病变有边缘的液泡
南姜
Rocio巴斯克斯做撒
穆罕默德Kazamel- 分工神经肌肉疾病,神经学部门,伯明翰阿拉巴马大学,伯明翰,美国
作品简介:隐性突变基因编码的组氨酸三nucleotide-binding蛋白1 (HINT1)与轴突motor-predominant neuromyotonia (CMT)腓骨肌萎缩疾病。总共24HINT1到目前为止已报告基因突变。有些情况下有轻度至中度海拔肌酐激酶没有早些时候的报道肌肉活检发现在这些情况下。在这项研究中,我们描述一个病人与轴突motor-predominant神经病变和肌病有边缘的液泡,可能是因为一本小说HINT1基因突变。
病例报告:一个35岁的非洲裔美国人面对阴险的出现和进步对称的远端腿软弱其次是手部肌肉萎缩和25岁以来的弱点。他没有肌肉痉挛或感官的投诉。他38岁的哥哥出现了类似症状开始30出头。神经系统检查,病人在所有四肢远端无力和萎缩,爪手,pes和,跟腱反射,缺席和正常感官检查。电诊法的研究显示缺失/减弱复合电机动作电位振幅远没有neuromyotonia正常感官反应。他的腓肠神经活检显示一种慢性非特异性轴突神经病变,胫骨前肌和活检证实肌病特性和几个肌肉纤维窝藏的有框的液泡没有除了慢性炎症去神经的变化。纯合子的变体,p。I63N (c。188T > A), in theHINT1基因被发现在这两个兄弟。
结论:我们描述一个小说,可能致病,HINT1pI63N (c。188T > A) homozygous variant associated with hereditary axonal motor-predominant neuropathy without neuromyotonia in two African American brothers. The presence of rimmed vacuoles on muscle biopsy raises the possibility that mutations in theHINT1基因也可能引起肌病。
介绍
遗传性疾病是进步禁用与各种各样的疾病表型和基因型,估计患病率在全球2500人(11)和28,00000人在欧洲(2)。(CMT)腓骨肌萎缩疾病,也称为遗传运动和感觉神经病变,是第一个被法国神经学家夏科和玛丽(3)和1886年英国神经学家牙(4);这是最常见的遗传性神经病变。临床征象包括远端肌无力和萎缩,脚部畸形如pes和手畸形如爪手,感觉异常,减少或没有反应。远端遗传性运动神经病变(dHMN)是一种不太常见的变体的CMT的特点是motor-predominant轴突参与缺失或最小感觉赤字(5,6)。已经有超过100个基因的突变与CMT (7)。CMT疾病可以再细分根据平均运动传导速度为脱髓鞘(< 35米/秒)、中级(35 - 45米/秒),和轴突(> 45米/秒)的形式。Zimon et al。(8)报道,隐性丧失突变基因编码的组氨酸三nucleotide-binding蛋白1 (HINT1)与一个特定形式的CMT neuromyotonia也称为常染色体隐性与neuromyotonia轴突神经病变。尽管越来越多的患者HINT1被诊断出在世界范围内,仍然是具有挑战性的评估小说的致病性变异。在这里,我们报告一个小说,可能致病,HINT1pI63N (c.188T > A)变异纯合子与dHMN /轴突motor-predominant神经病变在两个黑人兄弟。我们也报告病理痛特征包括有边缘的液泡肌肉活检的渊源者,提高突变的可能性HINT1基因可能引起肌病除了神经病变。
例描述
一个35岁的非洲裔美国人与无显著的过去病史是指我们的神经肌肉诊所频繁的瀑布和关心神经病变。他第一次注意到双边脚下降导致异常步态和频繁的25岁。他经历了缓慢进行性肌无力和33岁的手的参与。他没有感觉投诉和没有发生肌肉痉挛或刚度。他38岁的弟弟还下降了两脚,开始在他30多岁,两国的手的弱点。没有类似的历史条件在任何其他家庭成员,包括父母和两个父亲的同母异父的妹妹。他的神经系统检查发现正常认知和脑神经功能没有舌头的弱点,萎缩,或束状。人工肌肉测试显示正常肌肉力量在医学研究理事会的成绩除了手指扩展4/5,远端手指弯曲4/5,拇指绑架3/5,手骨间的肌肉4/5,髋关节屈曲5/5,踝关节背屈3/5,踝关节跖屈双边4/5。他在所有的四肢肌肉萎缩远侧地爪手和pes和。在除了深部腱反射是2 +跟腱反射双边缺席。 There was no percussion or handgrip myotonia, and the muscle tone was normal. Sensory examination was normal to pinprick, vibratory, and proprioceptive testing. He had a slow high steppage gait. He had bilateral contracture in the Achilles tendons with no gross spine deformity.
诊断评估
实验室工作是值得注意的一个高架肌酸激酶水平介于527和1019单位/ L(参考范围的35 - 250单位/ L)。完整的血细胞计数和综合代谢面板是正常的。疾病检查显示anti-Smith抗体升高(28台,正常范围< 19单元)-抗核抗体。炎症性肌病面板显示积极的橙汁IgG抗体和抗体anti-SRP抗体,重复时,后者是负数。上、下肢的神经传导研究表明正常感官反应减少下肢复合肌肉动作电位振幅和正常传导速度(表1)。针肌电图显示积极的大幅波和颤电位远手臂和腿部肌肉(右第一背侧骨间的、胫前肌和腓肠肌肌肉)和减少招聘长期运动单位电位远端和近端肌肉(右边第一背侧骨间的三角肌、胫前肌、腓肠肌、股外侧肌的肌肉)。没有短期运动单位电位、肌强直、肌纤维颤搐,或在任何测试neuromyotonia肌肉。腓肠神经活检胫骨前肌和指神经学家之前获得的病人在我们的诊所。前者显示适度的有髓纤维密度减少,轴突退化率的增加,和罕见的再生,这是符合非特异性慢性轴突神经病变(图1)。胫骨前肌活检的(图2)标志着肌纤维直径大小变化,肌肉纤维坏死、再生纤维,内化核和纤维分裂除了几个肌肉纤维窝藏有边缘的液泡没有炎症。有框的液泡被观察到在两个每束纤维。人肌内膜纤维结缔组织也增加了。轻度慢性去神经的变化被发现包括几角萎缩性的纤维组织化学纤维类型和纤维类型分组。
表1。神经传导研究(nc)。
图1。(一)腓肠神经活检semithin部分显示了一个温和的下降很大,有髓纤维密度对病人的年龄、再生轴突退化(黑色箭头),概要文件(白色箭头)。(B)Semithin部分正常腓肠神经活检在我们实验室处理。酒吧= 40μm。
图2。胫骨前肌活检。彩色部分)(一)显示不同的肌病功能,包括显著变化的肌纤维直径和肌肉纤维坏死、再生和分裂。肌肉纤维窝藏内化核和有框的液泡(黑色箭头)。修改Gomori三色的彩色部分(C)显示有边缘的液泡(黑色箭头)。刚果红染色部分(E)显示了突出的纤维分裂(白色箭头)。没有注意到在整个样本炎性变化。(B, D, F)代表正常控制肌肉biopsy-stained部分)、修改Gomori三色的,和刚果红,分别处理在我们的实验室。酒吧= 80μm。
全面为遗传疾病基因检测面板中执行两个我们的病人和他的兄弟显示相同的纯合子的错义变体编码外显子2的HINT1基因p。I63N (c。188T > A) in both siblings. While the在网上预测是不确定的,具体编码的氨基酸(异亮氨酸)据报道是守恒的脊椎动物物种,这变种可能不是在健康人群中找到。此外,我们发现两个意义不明的杂合变异体,一个神经生长因子基因,c。482G > C (population frequency in Africans/African Americans according to the gnomAD database is 0.008%) and another variant in the对于SETX基因,c。5473A > G (population frequency in Africans/African Americans is 0.164%). These are associated with autosomal recessive hereditary sensory and autonomic neuropathy type V and autosomal dominant juvenile amyotrophic lateral sclerosis, respectively, none of which fits his clinical picture. A comprehensive neuromuscular genetic panel obtained in the proband also reported another heterozygous variant of unknown significance inAMPD1c。1162C > T, and p.Arg421Trp (population frequency in Africans/African Americans is % 0.713) missense variant in the patient, but not tested in his sibling (see补充材料)。特定的基因测试显示正常脊髓性肌萎缩症SMN1 / SMN2基因分析。我们的病人接受支持性护理包括订单物理治疗,踝足矫正法,沃克。
讨论
初步报告以来的八个突变HINT1与常染色体隐性基因相关轴突与2012年neuromyotonia motor-predominant CMT (8),24个不同的因果关系HINT1描述了突变。在这项研究中,我们报告一个小说,可能致病,纯合子的变体HINT1基因p。I63N (c.188T >)未包含在公共数据库。这个病人的临床表现类似于先前报告的病例中,包括进步对称的阴险的出现远端肌无力和萎缩以及脚和手畸形没有感官参与的临床检查。电诊法的测试显示电动机轴突多神经病但是腓肠神经活检证实的感官参与。此外,他的哥哥相似但不太严重的临床特征(没有提供更多的细节由于缺乏从哥哥同意)也有同样的纯合子HINT1变体。根据临床表现、分子遗传分析、和家族史HINT1由于小说相关dHMN / motor-predominant多神经病p。I63N (c.188T >)突变在这个病人诊断。
Neuromyotonia代表高频(150 - 220赫兹)重复发射一个运动单位。临床表现与肌肉僵硬,痉挛/痛苦,和延迟性肌肉收缩后松弛。据报道在70 - 80%的患者HINT1和被认为是诊断疾病的标志(2)。我们的病人否认重要的肌肉痉挛,肌肉放松僵硬,没有麻烦。他没有证据的neuromyotonia电诊法的研究。HINT1mutation-related motor-predominant轴突神经病变都有或没有neuromyotonia已报告与广泛的地理分布,包括欧洲中部和东南部(2,8,9);俄罗斯和斯堪的纳维亚(5,10,11);中国(6,12);和南美洲(13)和北美30岁的斯洛文尼亚遗产的人(14)。在这里,我们报告的另一个案件dHMN / motor-predominant轴突神经病变由于小说HINT1变异在一个非洲裔美国人家庭。我们的研究结果拓宽的遗传流行病学HINT1神经病变,影响遗传外周神经病变的分子诊断在非洲裔美国人没有明显的欧洲血统。
胫骨前肌活检显示非特异性慢性肌病变化和几个肌肉纤维窝藏的有框的液泡,没有炎症。有框的液泡是小范围的局部破坏的肌肉纤维,包涵体肌炎,肌纤维肌肉疾病,某些远端肌肉疾病(15)。痛的变化中看到肌肉活检发现变异不太可能解释的未知的意义AMPD1常染色体隐性基因在病例myoadenylate脱氨酶缺乏通常表现为横纹肌溶解与正常肌肉活检。我们只发现了一个病例报告文学的个体肌病和复合杂合的AMPD1变体包括相同的突变,c。1162C > T (p.Arg421Trp), in addition to another mutation, c.1274G > A (p.Arg425His) (16)。积极的橙汁免疫球蛋白,一次性积极anti-SRP, anti-Smith抗体临床意义不明的负面安娜和肌肉活检的设置缺乏炎症的证据。我们患者的肌酐激酶(CK)水平轻度至中度升高,这与先前的报道是一致的患者HINT1(2,8,12,13)。基于重大肌病发现在我们的情况下的肌肉活检和CK水平升高,肢体的缺点在我们的病人可能代表了神经性和肌痛参与相结合。尽管这些发现的意义仍不确定,它提高的可能性HINT1基因突变可能与肌病除了神经病变有关。
所确定的HINT1外显子突变非常接近的位置到另一个之前报道的突变,c。182 c > T, p . Gln62*(复合杂合的c。278 g > A, p . Gly93Asp)据报道,导致表型的远端遗传性运动神经病变在两个病人来自同一个家庭(8)。引发的神经性机制HINT1突变仍不清楚。HINT1与DNA解旋酶庞丁Reptin,从而调节β-catenin转录活动,这是至关重要的wnt /β-catenin通路调节雪旺细胞迁移和增殖(17)。与IGHMBP2庞丁Reptin也形成一个复杂的,这是涉及一种常染色体隐性的远端运动神经病变与呼吸窘迫(SMARD1) (18)。此外,HINT1结合lysyl-tRNA合成酶和水解生成的lysyl-AMP这种酶。同样,HINT1提出调节活动的其他氨酰合成酶,蛋白质家族的四个成员(GlyRS, TyrRS、腋下和LysRS),直接涉及遗传周边神经病变(19)。
HINT1蛋白质广泛表达在中枢神经系统和其他组织(20.,21)。是至关重要的维持运动神经元的正常功能(22)。它建立了一系列的监管与运动神经元的信号蛋白质丰富的互动,如1型西格玛受体或细胞内跨膜域teneurin 1,这两个也涉及运动功能障碍。HINT1也可以把小ubiquitin-like修饰符从一系列的底物,可能会受到影响HINT1突变(23)。HINT1也涉及情绪和行为的规定,表明额外的作用在中枢神经系统(2)。背外侧前额叶皮层的HINT1水平增加重度抑郁障碍患者(24),据报道,一个HINT1神经病变患者出现精神症状(25)。在我们的病人,没有注意到异常行为或精神异常。
尽管越来越多的患者HINT1神经病变被诊断出在世界范围内,它仍然是具有挑战性的致病性的小说HINT1变体。我们不能得到整个基因组测序的渊源者。然而,在缺乏公正的渊源者的全基因组测序,发现可能的致病突变加上病人的临床表型,基于基因分型平台使用,强烈建议这纯合子HINT1突变诱发/神经病变导致。我们的结论是,这种变异是最有可能致病,导致神经病变。大多数的HINT1相关障碍的病例报告,包括我们,表示CK的高度,有框的空泡的存在在肌肉活检取自我们的情况下增加的可能性HINT1突变可以引起肌病除了神经病变。早期的案例研究没有包括肌肉活检结果,并进一步调查需要建立更坚固的关系。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。
道德声明
伦理审查和批准没有所需的研究对人类参与者按照地方立法和制度的要求。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
NJ:写作和编辑初稿和表。房车:讨论、审查和编辑草案。可:准备数据,审查和编辑草案。所有作者的文章和批准提交的版本。
的利益冲突
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补充材料
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引用
1。Boaretto F, Cacciavillani M, Mostacciuolo ML, Spalletta, Piscosquito G, Pareyson D, et al。小说丧失HINT1基因的突变患者远没有neuromyotonia电机轴突神经病变。肌肉神经。(2015)52:688-9。doi: 10.1002 / mus.24720
2。此人K, Chamova T, Tournev我Jordanova neuromyotonia a轴突神经病变:有一个提示。大脑。(2017)140:868 - 77。大脑/ aww301 doi: 10.1093 /
3所示。夏科JM,玛丽·p·苏尔一个印版particuliere d 'atrophie musculaire进步可是familiale初次登台的人一样les斑驳的et侧柱等atteignant + tard les电源。牧师地中海巴黎。(1886)6:97 - 138。
5。Lassuthova P Brozkova DS Krutova M, Neupauerova J, Haberlova J, Mazanec R, et al。突变HINT1是最常见的遗传性神经病变的原因之一在捷克病人和neuromyotonia相当一个诊断的症状。神经遗传学。(2015)16:43-54。doi: 10.1007 / s10048 - 014 - 0427 - 8
6。赵H、种族V, Matthijs G, De Jonghe P, Robberecht W, Lambrechts D, et al .外显子组测序揭示HINT1突变引起的远端遗传性运动神经病变。欧元J哼麝猫。(2014)22:847-50。doi: 10.1038 / ejhg.2013.231
7所示。钟,罗问,你们T,朱X,陈X,刘j .识别候选基因与疾病通过网络和通路分析腓骨肌萎缩有关。生物医学Res Int。(2020)2020:1353516。doi: 10.1155 / 2020/1353516
8。Zimon M, Baets J, Almeida-Souza L, De Vriendt E, Nikodinovic J, Parman Y, et al .丧失突变与neuromyotonia HINT1导致轴突神经病变。Nat麝猫。(2012)44:1080-3。doi: 10.1038 / ng.2406
9。Horga A、E Cottenie Tomaselli PJ, Rojas-Garcia R, Salvado M, Villarreal-Perez L, et al .缺乏HINT1突变在英国和西班牙的遗传性疾病患者。J神经。(2015)262:1984-6。doi: 10.1007 / s00415 - 015 - 7851 - z
10。Shchagina OA, Milovidova结核病、Murtazina AF Rudenskaya通用电气、尼基丁党卫军,Dadali EL, et al . HINT1基因致病变种:隐性遗传性运动和感觉神经病变最常见的原因在俄罗斯的病人。杂志的代表。(2020)47:1331-7。doi: 10.1007 / s11033 - 019 - 05238 - z
11。Amor-Barris年代,霍耶H, Brauteset LV,德Vriendt E,链L, Jordanova, et al。在挪威HINT1神经病变:临床、遗传和功能分析。Orphanet J罕见的说。(2021)16:116。doi: 10.1186 / s13023 - 021 - 01746 - z
12。王Z,林J,乔K, Cai年代,张大众,赵C, et al。小说在HINT1基因突变引起的常染色体隐性与neuromyotonia轴突神经病变。欧元J地中海麝猫。(2019)62:190-4。doi: 10.1016 / j.ejmg.2018.07.009
13。德•阿吉亚尔科埃略席尔瓦Madeiro B,此人K,桑托斯de,利马EL Amor-Barris年代,de Vriendt E, Jordanova, et al . HINT1创始人与南美neuromyotonia突变导致轴突神经病变:一个案例报告。摩尔麝猫基因组地中海。(2021)9:e1783。doi: 10.1002 / mgg3.1783
14。Jerathν,害羞的我,主梁T,古特曼l . neuromyotonia和轴突运动神经病变:HINT1突变的报告在美国。肌肉神经。(2015)52:1110-3。doi: 10.1002 / mus.24774
15。维拉诺瓦米、卡瓦依米Lubke U,哦,SJ,佩里G 6 J, et al。有边缘的液泡的包涵体肌炎和oculopharyngeal肌肉萎缩症包含淀粉样前体蛋白和溶酶体标记。大脑Res。(1993)603:343-7。0006 - 8993 . doi: 10.1016 / (93) 91260 - y
16。Morisaki H, Higuchi我,安米,Osame M, Morisaki t .第一个错义突变(R388W和R425H) AMPD1伴随着肌病发现在日本病人。哼Mutat。(2000)16:467 - 72。doi: 10.1002 / 1098 - 1004 (200012) 16:6< 467:: AID-HUMU3> 3.0.CO; 2 v
17所示。Weiske J, Huber o .组氨酸三和弦蛋白Hint1与庞丁Reptin和抑制TCF-beta-catenin-mediated转录。J细胞科学。(2005)118:3117-29。doi: 10.1242 / jcs.02437
18岁。de Planell-Saguer M,施罗德DG Rodicio MC,考克斯,Mourelatos z生化和遗传学证据转化IGHMBP2的机械作用。哼摩尔麝猫。(2009)18:2115-26。doi: 10.1093 /物流/ ddp134
19所示。周TF,瓦格纳CR。Lysyl-tRNA synthetase-generated lysyl-adenylate是组氨酸的基质三核苷酸结合蛋白。J临床生物化学。(2007)282:4719-27。doi: 10.1074 / jbc.M610530200
20.麦当劳小Groschel-Stewart U,沃尔什MP。蛋白质的性质和分布的蛋白激酶C抑制剂(17000)先生。生物化学J。(1987)242:695 - 705。doi: 10.1042 / bj2420695
21。克莱恩毫克,姚明Y, Slosberg ED,利马CD, Doki Y,温斯坦IB。描述PKCI和FHIT基因比较研究,相关打蛋白家族的成员。实验细胞Res。(1998)244:26-32。doi: 10.1006 / excr.1998.4153
22。Cortes-Montero E, Rodriguez-Munoz M, Sanchez-Blazquez P, Garzon-Nino j .人类HINT1突变蛋白质导致轴突运动神经病变表现出异常与伴侣蛋白的相互作用。摩尔一般。(2021)58:1834-45。doi: 10.1007 / s12035 - 020 - 02265 - x
23。Cortes-Montero E, Rodriguez-Munoz M,加尔松Sanchez-Blazquez P j .轴突电动机neuropathy-related HINT1蛋白质是锌,calmodulin-regulated半胱氨酸相扑蛋白酶。Antioxid氧化还原信号。(2019)31:503-20。doi: 10.1089 / ars.2019.7724
24。客人电脑,哈里斯LW。Vanattou-Saifoudine N,韦伯斯特MJ, Rahmoune H, et al。蛋白质组学鉴定签名与抑郁和精神抑郁死后大脑的重度抑郁症患者。Transl精神病学。。英镑(2012)2:共有财产占有一席之地doi: 10.1038 / tp.2012.13
关键词:(CMT),腓骨肌萎缩HINT1突变,neuromyotonia,有框的液泡,motor-predominant神经病变
引用:江N,巴斯克斯做Campo R和Kazamel M(2023)病例报告:小说纯合子组氨酸三nucleotide-binding蛋白1基因突变具有远端世袭motor-predominant神经病变和有框的液泡。前面。神经。14:1007051。doi: 10.3389 / fneur.2023.1007051
收到:2022年7月29日;接受:2023年1月17日;
发表:2023年2月06。
编辑:
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