原始研究的文章

前面。神经。,13January 2023
秒。Neurocritical和Neurohospitalist护理
卷13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fneur.2022.1066724

浓度的升高血清中巨噬细胞迁移抑制因子和脑microdialysate与动脉瘤性蛛网膜下腔出血后延迟脑缺血

Felix Neumaier ^1、2、3,

基督教Stoppe ^{4、5、6所示},

Anzhela Stoykova ¹,

米利暗韦斯^1、7,

迈克尔Veldeman ¹,

Anke Hollig ¹,

胡珊Aldin Hamou ¹,

亚辛Temel⁸,

Catharina Conzen ¹,

托拜厄斯菲利普•施密特 ¹,

早春作物多根¹,

马丁Wiesmann ⁹,

汉斯Clusmann ¹,

Gerrit亚历山大·舒伯特 ^1、7,

Roel休伯特路易Haeren ⁸和

瓦利德Albanna ¹ ^*

¹神经外科学系,亚琛工业大学医院,德国亚琛
²放射化学和实验研究所分子成像,医学院和科隆大学医院,科隆大学,德国科隆
³神经科学和医学研究所核化学(INM-5), j Forschungszentrum GmbH德国j
⁴心脏麻醉和重症监护医学部门查利特,德国柏林
⁵重症监护和中级护理,亚琛工业大学,德国亚琛
⁶麻醉和重症监护医学、维尔茨堡大学,德国维尔茨堡
⁷神经外科学系Kantonsspital阿劳、阿劳、瑞士
⁸神经外科学系马斯特里赫特,荷兰马斯特里赫特大学医学中心
⁹介入神经放射学诊断和部门,亚琛工业大学,德国亚琛

摘要目的:越来越认识到参与炎症的病理生理学动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH表示),可能会增加对延迟脑缺血(DCI)。巨噬细胞移动抑制因子(MIF)已被证明是升高血清和脑脊液(CSF) aSAH表示。这里,我们决定MIF水平血清、脑脊液和脑microdialysate (MD)在不同跨度为后aSAH表示和评价其临床意义。

方法:MIF水平测定血清、脑脊液和MD获得30 aSAH表示病人在早期(EP_d1−4(CP),至关重要的_d5−15)和后期(LP_d16−21出血后)阶段。子群分析,基于人口统计学和临床患者分层数据。

结果:MIF在增加血清CP水平_d5−15在LP又下降_d16−21随着时间的推移,CSF水平显示小的变化。在EP医学水平达到顶峰_d1−4,在CP有所下降_d5−15LP期间又增加了_d16−21。亚组分析显示动脉瘤患者明显高于血清水平位于前vs。后循环在CP_d5−15(17.3 [15.1—-21.1]vs。10.0 (8.4 - -11.5)ng / ml,p= 0.009)和DCI患者vs。期间没有DCI CP_d5−15(17.9 [15.1—-22.7]vs。11.9 (8.9 - -15.9)ng / ml,p= 0.026)和LP_d16−21(17.4 [11.7—-27.9]vs。11.3 (9.2 - -12.2)ng / ml,p= 0.021)。此外,MIF在MD CP水平_d5−15DCI患者明显高于吗vs。没有DCI (3.6 [1.8—-10.7]vs。0.2 (0.1 - -0.7)ng / ml,p= 0.026),CSF水平在整个观测期间在所有子组相似。

结论:我们的发现在一个小群aSAH表示病人提供系统性的初步数据,全球脑和地方aSAH表示后大脑MIF水平及其临床意义。

临床试验注册:ClinicalTrials.gov标识符:NCT02142166。

1。介绍

尽管积极的多学科治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH表示)仍然与高总发病率和死亡率(1)。除了早期脑损伤(EBI),大量aSAH表示患者出现延迟脑缺血(DCI);一个可能导致继发性脑损伤的并发症(2)。虽然长归因于血管造影血管痉挛,DCI现在公认的反映一连串的事件,还包括微血管功能障碍是由于炎症、氧化应激和其他因素(3- - - - - -5)。DCI的及时治疗是至关重要的,防止长期损伤,但其检测仍然是一个诊断的挑战,尤其是在无意识的病人。例如,因为DCI也发生在缺乏血管造影血管痉挛(6),利用近红外光谱测量(7,8)或经颅多普勒(9,10)经常缺乏足够的忠诚检测的特异性。

鉴于炎症的病理生理学的新兴角色aSAH表示,炎性细胞因子越来越被认为是潜在的预测和/或诊断生物标记物在低分aSAH表示DCI患者(11)。巨噬细胞移动抑制因子(MIF)是一种细胞因子表达的范围广泛的细胞类型(包括免疫细胞、内分泌细胞、上皮细胞和内皮细胞,以及神经元和神经胶质细胞)和分泌缺氧等病理生理刺激,手术压力或感染。MIF的上游调节免疫反应和局部和全身炎症反应的关键中介(12,13)涉及大量免疫介导性疾病(14- - - - - -16)。先前的研究表明,高浓度的MIF在血清和脑脊液(CSF)可能与DCI和糟糕的功能结果后aSAH表示17- - - - - -19)。但是,没有先前的研究已经检查系统(即之间的关系。、血清)和脑(即。,CSF) MIF concentrations in the same group of patients, which could provide insight into the exact origin of MIF released in response to aSAH. In addition, there is still a lack of data on local MIF concentrations in the brain and their potential association with DCI and functional impairments after aSAH. Therefore, we evaluated MIF levels in serum, CSF and cerebral microdialysate (MD) in patients after aSAH and evaluated their clinical significance.

2。方法

2.1。道德的考虑

研究协议是经当地伦理委员会批准(EK062/14)和书面同意的研究包含了所有的病人或其法定代表人。这个队列观察研究已经注册ClinicalTrials.gov(NCT02142166)大规模前瞻性数据收集的一部分。

2.2。病人的人口和人口

目前的研究是基于30 aSAH表示患者在我们工厂12/2014和06/2017之间满足入选标准如下:(1)> 18岁,(2)的外部脑室引流脑脊液收集和/或脑导管MD系列(见下文),和(3)没有可预见的早期死亡率由于脑干损伤。人口数据获得入学或住院治疗期间包括性别、年龄、身体质量指数(BMI)、血压、吸烟状况、动脉瘤位置,治疗模式,临床条件录取根据狩猎&赫斯(HH)评分量表,辐射严重程度根据修改后的费舍尔承认规模(mFS)和临床结果后12个月内根据扩展格拉斯哥结果评分(戈斯)。临床结果评估由一个独立的门诊的医生根据临床评价或临床状态从医学报告编制。

2.3。标准的处理程序

动脉瘤后获得的手术剪断或血管内治疗,预防肠内nimodipine(6×60毫克)应用容忍(20.),患者监测以下DCI的迹象:在清醒病人,DCI诊断基于定义的标准临床恶化Vergouwen (2)组成的新焦点神经赤字或减少格拉斯哥昏迷评分≥2分≥1 h。在无意识的患者中,DCI被定义为脑代谢(乳酸/丙酮酸比率≥40)或氧化作用(p_{“透明国际”}O_{2 <}10毫米汞柱)危机或出现新的CT灌注赤字如果能够排除其他原因。为此,根据最近执行入侵neuromonitoring共识推荐(7)通过测量脑组织氧化Neurovent动力输出导管(Raumedic AG)、Helmbrechts、德国)和脑代谢导管71高截止微量透析可把时程延长(μdialysis,斯德哥尔摩,瑞典),这是灌注与标准灌注液μl 0.3 /分钟。大脑氧化导管被探测和微量透析可把时程延长高级皮层下约3 - 4厘米通过小craniostomy硬脑膜的穿孔后,这样他们终止在动脉瘤的血管区域,由螺栓和举行贴在craniostomy (21)。至少每3 h样本收集和分析如前所述(21)。

第一行euvolemic高血压的治疗涉及感应DCI静脉注射去甲肾上腺素注入提高收缩期动脉血压≥180毫米汞柱。在没有改善,验证了有关低灌注、血管收缩脑血管造影术和/或灌注CT和血管内救援治疗如前所述执行(21,22)。脑梗死在持续的DCI或诊断为DCI的迹象和证实了至少两个成像模式被认为是DCI-related梗死灶。

2.4。采样和数据收集

血清(7毫升)和CSF(1毫升,从近端接入点获得脑室引流收集天1日到21日之间从每个病人(1 - 3天:一次;天4-21:每隔两天)。只要有可能,MD(30 - 120μl)收集后每6小时一段稳定的导管插入后24小时。瓶包含医学样本保留在指定的货架。血样立即离心机和血清和CSF用移液器吸取到合适的聚丙烯cryotubes (VWR国际,达姆施塔特,德国)。所有样品都是永久冰冻−80°C,受光,定量分析了MIF水平在一个“良好的实验室实践”(GLP)使用一个定制的U-PLEX认证实验室^®生物标志物群从规模MSD(内消旋1多路检测发现^®Cat-No: K15067L-2)。

基于典型的时间进程发生EBI和DCI,我们定义了三个时间窗口引用初始数据danalysis侮辱0天,它由一个早期阶段(天1 - 4:EP_d1−4),反映了初始损伤和aSAH表示严重,一个关键的阶段(天5 - 15:CP_d5−15)的特点是高易感性DCI,后期阶段(天16:LP_d16−21)对应于DCI ICU和/或治疗的结束。如果多个测量可用于病人在一个给定的时期,所有测量在这个时期被用来计算平均值。在某些情况下,关键阶段进一步细分为早期(CP至关重要_d5−8(CP),中间至关重要的_d9−12(CP)和晚期至关重要的_d13−15)阶段检查时间进程的变化在5 - 15天。

2.5。亚组分析

亚组分析,患者分层分组根据性别、年龄(< 59岁vs。基于中值≥59年),状态(吸烟者吸烟vs。不吸烟)、体重指数(BMI < 26vs。BMI≥26基于中位数),动脉高血压(高血压vs。没有高血压),全身感染诊断基于临床脓毒症(感染的迹象vs。没有感染),(好成绩= HH临床条件₁₋₃vs。低分= HH₄₋₅)和放射分类(好成绩= mFS的承认₁₋₂vs。低分= mFS₃₋₄)、治疗模式(血管内治疗vs。手术剪断),动脉瘤位置(前vs。后循环),发生DCI (DCIvs。没有DCI)或DCI-related梗死(梗塞vs。没有梗死)和临床结果后12个月(有利=戈斯₅₋₈vs。不宜=戈斯₁₋₄)。

2.6。统计方法

测试后正常通过Shapiro-Wilk测试,连续参数数据比较使用T测试,而Mann-WhitneyU以及或Wilcoxon符号秩检验被用于非参数数据,如适用。名义群体之间的数据进行了测试使用确切概率法或气²测试。为分类变量,数据给出数字和百分比。参数值表示为平均值±标准偏差(SD),而非参数值是表示中位数的值(25日−第75百分位)。箱线图显示值,第25和第75百分位(箱),最小和最大(胡须)和个人数据点(点)。因为医学水平的MIF通常范围从非常小(< 0.1 ng / ml)非常大(> 37 ng / ml)值,用对数尺度在一些相应的数据更好地可视化显示所有的数据点。相关分析都使用了斯皮尔曼等级相关系数(r_年代)作为非参数秩相关的措施。统计学意义是p < 0.05和统计结果p≤0.1被认为是趋势。所有的分析都使用IBM执行^®SPSS^®统计V22.0(美国、IBM、纽约Armonk), Microsoft Excel 2010(美国微软,微软)或Minitab 17.1.0(美国宾夕法尼亚州Minitab Inc .)。

3所示。结果

3.1。病人

总共30 aSAH表示患者平均年龄59岁(50 - 64)年,女:男22(73%)比8(27%)包含在目前的研究中。提供了他们的人口数据的摘要表1。17(57%)的病人发达DCI发生第三天至10(中位数:7天(5 - 9))和发展到梗死6个(35%)的患者。12个月后临床结果是有利的(戈斯₅₋₈)在16(53.3%)和不利(戈斯₁₋₄)在10个(33.3%)病人,而没有后续的数据在剩下的四个病人(13.3%)。临床结果是独立的性(p= 1.000)、年龄(p= 0.756)、体重指数(p= 0.248),动脉高血压(p= 0.701)、吸烟状态(p= 0.340),全身感染(p= 0.248)、治疗模式(p临床(= 0.234),p= 0.339)或辐射(p= 0.190)状态根据HH或mFS入院时,分别开发DCI (p= 0.248)或DCI-related梗死(p= 0.163)和通风时间(p= 0.516)。前循环动脉瘤更频繁(70%)和往往是不利的临床结果(p= 0.087)。

表1

表1。病人的特点及其与临床结果后12个月。

3.2。改变血清、脑脊液和MD MIF aSAH表示后的水平

MIF水平决定的比较血清、脑脊液和MD在出血后的不同阶段中提供图1一个。血清中值增加从12.2(8.7 - -16.4)在EP ng / ml_d1−415.5(11.9 - -19.8)在CP ng / ml_d5−15(p12.8 = 0.281),减少再次在LP [10.1 - -21.4] ng / ml_d16−21(p= 0.078)。CSF的水平高出约两倍,显示小的变化随着时间的推移,平均水平为31.6(27.1 - -33.7)在EP ng / ml_d1−4期间(22.1 - -33.6),30.6 ng / ml CP_d5−15(p= 0.917)和30.0(29.0 - -31.8)在LP ng / ml_d16−21(p= 0.575)。最后,医学水平的细胞因子在EP_d1−4(7.2 [0.2 - -15.1]ng / ml)几乎是五倍低于CSF水平,并进一步降低为2.5(0.3 - -5.7)在CP ng / ml_d5−15(p= 0.091),但是再增加到4.2(1.3 - -8.1)在LP ng / ml_d16−21(p= 0.180)。没有一个随时间变化的隔间达到统计学意义。然而,相关分析显示显著正相关性MIF在血清和CSF EP的水平_d1−4(斯皮尔曼r_年代= 0.514,p= 0.012,图1 b),而早期血清和马里兰州之间未发现显著的相关性(r_年代= 0.429,p= 0.397)或脑脊液和医学水平(r_年代= 0.400,p= 0.600)。此外,MIF在不同水平之间无显著相关性在CP隔间被检测到_d5−15或LP_d16−21。CP的进一步细分_d5−15分为三个时间间隔(图1 c)显示,CSF MIF水平随时间变化不大,而血清中的值和医学进步的增加和减少,分别在第一次15天。

图1

图1。MIF在不同的隔间aSAH表示的浓度。(一)巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的浓度测量表明在早期(EP隔间_d1−4(CP),至关重要的_d5−15)和后期(LP_d16−21动脉瘤性蛛网膜下腔出血后)阶段(aSAH表示)。总体而言,至少有一个样品在EP MIF的量化水平_d1−4,CP_d5−15和LP_d16−21是可以从26日19日和26日(血清),23日15和11 (CSF)和9,分别为20和8 (MD)患者(看到了吗补充表1- - - - - -3)。数据显示为中位数(25日−第75百分位)。统计显著性随时间变化的评估使用重复测量方差分析。(B)MIF在脑脊液和血清浓度之间的相关性在早期阶段。相关分析都使用了斯皮尔曼等级相关系数。(C)与在相同的数据,但由于测量获得天5至15分为三个子区间来说明时间变化的关键阶段。注意病人的数量的样品在这些子区间相应的降低(n= 10 - 12、7 - 10和10到16每sub-interval血清、脑脊液和MD,分别比数字CP)_d5−15给出了一个和补充表1- - - - - -3。

3.3。亚组分析

当比较不同的子组,一个突出的差异观察血清MIF水平分层患者根据动脉瘤的位置。特别是,在CP_d5−15,(AC)前循环动脉瘤患者表现出显著(p= 0.009)的血清水平较高(17.3 [15.1 - -21.1]ng / ml)比后循环(PC)动脉瘤患者(10.0 [8.4 - -11.5]ng / ml) (图2),而CSF和医学水平相似的子组(补充表2,3)。

图2

图2。血清MIF水平和动脉瘤的位置。浓度的巨噬细胞移动抑制因子(MIF)患者血清中位于前或后循环动脉瘤早期(EP_d1−4(CP),至关重要的_d5−15)和后期(LP_d16−21动脉瘤性蛛网膜下腔出血后)阶段(aSAH表示)。数据显示为中位数(25日−第75百分位)和(显著差异),箱线图和个人价值(见插图)。统计学意义是使用Mann-Whitney评估U以及。有关具体的每个时间点看到的病人数量补充表1。

在图3,MIF水平没有DCI患者。血清细胞因子相似的两个子组在EP_d1−4,但在CP DCI患者显著升高_d5−15(17.9 [15.1 - -22.7]ng / mlvs。11.9 (8.9 - -15.9)ng / ml的病人没有DCI,p= 0.026)和LP_d16−21(17.4 [11.7 - -27.9]ng / mlvs。11.3 (9.2 - -12.2)ng / ml的病人没有DCI,p= 0.021)(图3一)。此外,MD DCI患者样本的MIF水平显著高于在CP_d5−15(3.6 [1.8 - -10.7]ng / mlvs。0.2 (0.1 - -0.7)ng / ml的病人没有DCI,p= 0.021)(图3 c),而没有两个子组(CSF水平差异图3 b)。也没有MIF水平之间的差异在任何隔间DCI患者进一步分层为DCI患者只和DCI-related梗塞患者(补充表1- - - - - -3)。

图3

图3。MIF在不同的隔间和DCI的发展水平。巨噬细胞移动抑制因子(MIF)的浓度(一)血清,(B)脑脊液(CSF)(C)microdialysate (MD)或没有延迟脑缺血患者在早期(EP (DCI)_d1−4(CP),至关重要的_d5−15)和后期(LP_d16−21动脉瘤性蛛网膜下腔出血后)阶段(aSAH表示)。数据显示为中位数(25日−第75百分位)和(显著差异),箱线图和个人价值(见insets)。统计学意义是使用Mann-Whitney评估U以及。有关具体的每个时间点看到的病人数量补充表1- - - - - -3。

更高的血清水平在CP的倾向_d5−15观察患者不利的临床结果,虽然这些差异没有达到统计学意义(补充图1)。然而有趣的是,根据结果分层后,血清和CSF MIF水平之间的相关性在EP_d1−4(例如,图1 b)不再是观察患者有利的结果但在不利的结果(患者变得更强补充图1插图)。此外,又没有区别CSF MIF水平(补充图1 b),但在CP医学水平的细胞因子_d5−15患者往往是更高的不利的结果(补充图1 c),与戈斯分数负相关(补充图1 c插图)。

当测量在CP_d5−15进一步细分为三个时期,逐步增加血清中MIF所示图1 c似乎几乎完全归因于AC动脉瘤患者,而实际上PC动脉瘤患者的血清水平下降随着时间的推移,显著降低在天9 - 12 (9.0 [6.8 - -11.5]ng / mlvs。18.9 (14.1 - -21.6)ng / ml AC动脉瘤患者,p= 0.042,补充图2一个)。此外,DCI患者表现出持续较高的MD MIF水平在第一次出血12天后,虽然显著差异仅仅是观察到的关键阶段(5 - 8天),当MD MIF水平达到5.7 (3.9 - -16.1)ng / ml DCI患者相比,0.2 (0.1 - -0.3)ng / ml的病人没有DCI (p= 0.007,补充图2 d)。

最后,MIF在血清、脑脊液或医学既不与性有关,高血压、吸烟状态或治疗模式,与临床或放射状态也承认,尽管有一个倾向于更高的血清水平贫困患者放射状态在整个观测时期(补充表1- - - - - -3)。同样,即使临床脓毒症的迹象与更高的血清水平在CP的倾向_d5−15和LP_d16−21(补充表1CSF和MD),水平类似的或没有感染患者(补充表2,3)。

4所示。讨论

在目前的研究中,我们检查颞MIF在血清水平的变化,CSF, MD在前3周后出血及其与疾病进展和结果。我们的发现表明(AC)前循环动脉瘤可能与血清中MIF水平较高有关,高血清特别是MD MIF在关键阶段水平可能与DCI有关。此外,他们提供系统性的差异(即初步数据。全球脑血清),(即。、CSF)和地方脑(即。,MD) MIF levels, with potential implications for its origin and pathophysiological relevance.

4.1。系统性aSAH表示后MIF水平的变化

与大多数其他细胞因子MIF持续表达的各种组织,尤其是垂体和肾上腺,它可以释放到循环炎症,缺氧和其他应激刺激(13,23,24)。先前的研究已经表明,缺血性中风(25,26颅内出血),(27)和aSAH表示17,18)与急性循环MIF水平的增加,这是符合我们的观察,血清MIF在EP的水平_d1−4(12.2 [8.7 - -16.4]ng / ml)超过10 ng / ml的上限通常在健康受试者(17,28)。有趣的是,之前的研究报道平均血清MIF水平30.1 ng / ml (19.1 - -37.9) (17[17.4 - -27.0])和22.3 ng / ml (18)在aSAH表示病人立即住院,这是高于大约1/2 EP期间我们观察到的值_d1−4。考虑到缺血性中风后血清MIF水平已被证明在发病后第一个24小时(峰值25,26,29日),这种差异可以归因于我们的采样窗口EP_d1−4出血后,由前4天但不是aSAH表示的起始日。

此外,我们发现了一个显著地相关性在EP血清和CSF MIF水平_d1−4(图1 b),可能表明鞘内MIF释放可能参与急性海拔循环MIF aSAH表示。因此,假设一个生理血清浓度的6 - 10 ng / ml (17,28),30 ng / ml的病理性脑脊液浓度和CSF 1:10稀释后流入静脉血液(30.),12.2(8.7 - -16.4)的早期血清ng / ml我们观察到可能占CSF-related MIF血液中浓度的变化,特别是考虑到早期血脑障碍——和blood-CSF-barrier aSAH表示的是众所周知的特征31日,32),这可能会进一步加剧了MIF本身(33)。基于结果的分层后,一个显著相关只是观察患者的临床疗效不佳(如所示补充材料)符合这一假设,因为早期的血脑屏障功能障碍已被证明预测神经结果后aSAH表示34)。

此外,我们发现aSAH表示与进一步延迟增加血清MIF在CP水平_d5−15(图1 c)。在这个阶段,不再有脑脊液和血清水平之间的相关性。我们还指出,患者血清MIF水平之间的差异,没有临床败血症有限和非重要的迹象,如所示补充材料。虽然这可能表明,全身感染不是循环MIF浓度增加的主要刺激aSAH表示病人,也可能只是反映了我们研究的小样本大小。

有趣的是,在CP的增加_d5−15似乎局限于AC动脉瘤患者,而PC动脉瘤患者的血清MIF水平实际上减少了在第一次发作2周后,如图所示补充材料。脑下垂体血液供给取决于血管从AC (35)和MIF基因已被证明含有多个hypoxia-responsive元素在其启动子(29日,36,37)。这使它容易推测低氧诱导上调脑下垂体MIF的表达可能参与的增加血清MIF在CP水平_d5−15。不过,鉴于AC负责超过80%的大脑的血液供应(38),这些患者的血清水平的增加可能也反映了其他因素,比如更广泛的低灌注的脑组织在最初的侮辱。此外,根据患者,其中绝大多数(70%)AC动脉瘤,进一步的调查需要坚定地建立循环MIF和动脉瘤位置之间是否有关联。

4.2。本地和全球脑MIF水平变化后aSAH表示

变化的时间进程,在血清相比,MD MIF在EP水平见顶_d1−4并逐步减少在第一次出血(2周后图1 c),这是让人想起各种大脑细胞因子的刻板反应损伤后观察aSAH表示和创伤性脑损伤(39)。此外,MD MIF水平独立于脑脊液和血清水平,这表明他们可能反映了当地从神经胶质细胞因子释放,神经和/或免疫细胞,这都证明了既定的和/或诱导表达MIF (13,40,41)。间隙的细胞因子从脑组织液CSF可能占MD MIF水平的下降在前2周。然而,CSF水平至少四到五倍的值在MD (图1一个),这表明了MIF的CSF或积累的另一个来源MIF释放入脑脊液的存在。例如,脉络丛的以前的动物研究发现,细胞表现出最强的基线的MIF在老鼠大脑和免疫反应性压力刺激导致其立即释放入脑脊液(40)。居民或浸润的单核细胞/巨噬细胞可以形成另一个来源MIF的释放,从而导致aSAH表示后脑脊液MIF水平的持续提升。

值得注意的是,在我们的研究结果相比,前一个较小的观察研究观察脑脊液MIF峰值水平后9天aSAH表示,发现它们明显高于全身感染和/或DCI患者(19)。我们只能推测,这可能是相关研究数量的差异,治疗方案、样品处理和分析过程或其他因素。

4.3。协会与DCI MIF的水平

血清MIF在CP水平_d5−15和LP_d16−21也明显高于DCI患者(图3一)。有趣的是,在与MD(见下文)的变化,没有DCI患者血清MIF水平开始在相似的水平,但在研究期间不同,CP结束时达到顶峰_d5−15,如所示补充材料。这可能表明,DCI之前观察到的血清水平增加,和更高水平的DCI患者只是反映了更严重的状况和/或要求更强烈的治疗(如诱导高血压或入侵通风)。符合这一假设,我们发现没有证据表明血清MIF的延迟增加水平是由于当地或全球大脑细胞因子的释放,这表明它主要反映外围MIF的释放,这可能加剧了侵入性治疗和感染性或其他并发症。更重要的是,我们的研究结果还表明,当地(MD)而不是全球(CSF)大脑的细胞因子水平可能与DCI的发展,作为反映在更高的MD MIF在DCI患者CP水平_d5−15(图3 c)。当CP期间获得的样本_d5−15被分为三个时间段,MD MIF水平明显高于DCI患者观察到天5 - 8,所示补充材料。此同时几乎完全与DCI的发生在我们的研究中(中位数:天7 (5 - 9))。

我们所知,MIF在大脑的病理生理作用的数据仍然是稀疏的。例如,以前发现MIF对神经功能的影响在不同的中风模型是相矛盾的,一些研究报道,细胞因子上调和加剧神经赤字通过促进细胞死亡(42,43)和/或增加血脑屏障通透性(33),有的可能发现它是衰减和神经保护功能(44,45)。至于aSAH表示,我们的研究结果支持当地增加了MIF DCI患者大脑的水平,但他们没有提供明确的证据有关的病理生理意义。因此,更高的MD MIF水平在这些患者可以解释的有害作用的细胞因子增加DCI的敏感性,或补偿老年病,是影响患者的神经保护功能和更明显。

4.4。限制

给定一个小型探索性研究的局限性,一些局限性必须仔细考虑我们的研究结果的解释。我们研究的样本量尤其是小和不基于任何正式权力的计算,和我们没有正确的多个统计比较。CSF和/或MD样品的可用性是一个要求包含在这项研究中,这可能导致更严重的影响患者的代表,反映在DCI的发病率相对较高(表1)。更重要的是,样本不同的隔间并不总是对所有患者,可用,可能影响观测时间进程的变化,尤其是对EP_d1−4和LP_d16−21。因此,虽然在CP_d5−15,至少有一个医学样本可以从绝大多数(20/30 = 67%)的患者,在EP MD患者样本的数量_d1−4和LP_d16−21只有9(30%)和8(27%),分别为。MD样本的此外,分析可能的影响因素等变量导管放置或MIF复苏。因此,我们的数据应当被视为初步解释和应有的谨慎,直到他们可以被人类研究验证和足够的力量。此外,我们的研究结果提供MIF水平之间没有因果关系信息和动脉瘤位置,DCI或临床结果,需要解决在合适的动物模型。

5。结论

我们的发现在一个小群aSAH表示病人提供第一次系统之间的数据差异,全球脑脑MIF和地方水平aSAH表示后,和他们的潜力与动脉瘤位置和DCI。更大的临床试验和研究动物模型需要验证我们的发现和探索潜在的MIF水平和疾病进展之间的因果关系。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和经当地伦理委员会批准的亚琛工业(EK062/14)。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

构思、设计和执行实验:FN, CS,,和佤邦。数据采集:兆瓦,MV, RD, CC和佤邦。分析和解释数据:FN、CS,欧美,RH和佤邦。首先起草手稿和插图:FN和佤邦。手稿的评论:CS, HH,欧美,MWi, HC, GS, RH,啊,TS, CC, FN,佤邦。最后的手稿是批准所有作者。

资金

这项工作是支持的医学院的教学计划,德国亚琛工业。691540号和德国研究基金会的资助,CS(脱硫、国标1099/8-1)。

的利益冲突

FN j是受雇于Forschungszentrum GmbH是一家。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2022.1066724/full补充材料

缩写

交流,前循环;aSAH表示,动脉瘤性蛛网膜下腔出血;CP,关键阶段(天出血后5 - 15);CP_d5−8出血后5 - 8,关键阶段(天);CP_d9−12出血后9 - 12,关键阶段(天);CP_d13−1513 - 15后出血,关键阶段(天);CP_d5−15出血后,关键阶段(5 - 15天);CSF,脑脊液;DCI,延迟脑缺血;EBI,早期脑损伤;EP_d1−41 - 4后出血,早期阶段(天);戈斯,格拉斯哥结果规模扩展;HH,狩猎和赫斯评分量表;LP_d16−2116日之后出血,后期阶段(天);医学博士脑microdialysate;MIF,巨噬细胞迁移抑制因子;mFS、修改费舍尔规模;电脑,后循环;p_{“透明国际”}O₂,脑组织氧水平。

引用

1。Alleyne CH。动脉瘤性蛛网膜下腔出血:结果真的改善了吗?神经学。(2010)74:1486-7。doi: 10.1212 / WNL.0b013e3181e0ef1a