风险基因的表达与维生素D受体super-enhancer地区及其与表型严重多发性硬化症
莎拉·m·奥尔顿
1
*
__
Amarpreet僧伽
1
__
Mehul古普塔
2
克里斯蒂娜Martens
2
Luanne m·梅茨2
a . p . j . de通力
3
杰拉尔德·菲
2、3
- 1科学技术学院、皇家山大学、卡尔加里,加拿大的AB
- 2Cumming医学院临床神经科学学系霍奇脑研究所,卡尔加里大学,卡尔加里,加拿大的AB
- 3医学遗传学、阿尔伯塔省儿童健康研究所、医学Cumming,卡尔加里大学,卡尔加里,加拿大的AB
多发性硬化(MS)是一种慢性神经系统衰弱条件与范围广泛的表型的变化。遗传和环境因素之间复杂的相互作用有助于MS患者的疾病发生和发展。缺乏维生素D是一种已知的女士的敏感性因素,然而维生素D-gene交互的底层机制在女士病因仍知之甚少。维生素D受体super-enhancers (vs)女士风险变异丰富,可以调节这些environment-gene交互。mRNA表达与对比共有64名患者严重程度量化在女士选择基因。首先,RNA-seq进行发现队列(10轻微,严重的表型女士)和10个基因由vs女士与风险进行了分析。四名候选人表现出显著的正相关(PARP10 GRINA,我们,和LRG1)发现队列,然后用数字量化滴PCR (ddPCR)验证组(33温和,11严重的表型女士)。一个重要的微分表达式坚持VSE-MS基因的验证组三:GRINA (p= 0.0138),LRG1 (p= 0.0157),我们(p= 0.0391)。总之,基因受VSE区域包含已知风险变异女士被证明有微分表达式基于疾病严重程度(p < 0.05)。研究结果表明维生素D的作用super-enhancers调制疾病活动。此外,表达水平可能有一些实用的预后标志物的未来。
介绍
多发性硬化(MS)是一种慢性和中枢神经系统衰弱自身免疫状态(1)。遗传和环境因素之间复杂的相互作用导致疾病发病和进展患者(女士2)。缺乏维生素D是一种已知的女士的敏感性因素,然而维生素D基因-环境相互作用的潜在机制在病因仍知之甚少(女士3)。
有一些证据支持维生素D在女士易感性的作用,包括提高MS患病率较低的地区年度UVB照射(4- - - - - -7女士),移民研究表明改变风险基于纬度变化(8- - - - - -10)。增加光晒伤和报告在儿童/青少年更多的时间在户外,都伴随着风险降低(女士11- - - - - -13)。大型前瞻性研究MS发病前测量维生素D状况表明,参与者血清维生素D水平较低的人的风险(女士14- - - - - -16)。临床研究报道,维生素D补充医学患者降低疾病复发风险(17- - - - - -21),而低维生素D状况在MS发病与糟糕的认知功能和神经完整性(22)。女士遗传风险基因座,被GWAS富含结合位点的维生素D受体(VDR) (23),和几个女士风险变异已本地化的VDR结合位点(24)。
最近在网上证据表明,维生素D受体(VDR) super-enhancers (VSE)可能会影响附近的女士snp风险,从而影响这些vs与疾病的活动(25)。维生素D活性激素时发挥其生物效应[1,25-dihydroxyvitamin D, 1,25 (OH)2D]结合论述,然后作为转录因子在VDR响应元素绑定目标基因(26)。这些VDR目标基因通常与集群相关的VDR super-enhancers绑定网站形式,监管紧密接触的群体增强剂组成的基因组区域(27)。vs包含集群的VDR结合位点,数以百计的启动子区域和循环,移植维生素D目标基因(27)。
陆et al。25VSE区域附近)确定特定基因重叠与女士风险变异。我们研究了十VSE-MS-linked基因的表达在一群64人的女士代表疾病活动的两个极端,评估是否表达差异与表型女士轻微和严重。
方法
道德声明
联合健康研究伦理委员会(reb17 - 1193)卡尔加里大学为本研究提供了批准。从所有参与者获得书面知情同意。
研究人口和设计
选择标准和实验方法前面描述的(28)。简单地说,研究参与者(n= 64)代表一系列表型严重程度选择从一个大型前瞻性群组组成进行前瞻性队列研究的2831名参与者招募卡尔加里大学的诊所女士在卡尔加里,阿尔伯塔省。患者识别根据他们的年龄女士严重性(武器)分数超过三个或更多临床访问。武器分数最低的600例患者,600例患者得分最高的武器被指定为轻微和严重的表型,分别。从这个子集,64名患者参与了这个试点项目:43轻微患者表型(意味着武器得分1.34,0.06 - -3.08)和21患者严重的表型(意味着武器得分6.90,范围:5.73 - -9.94)。临床参数进行评估,以确保两组之间的相对同质性,包括年龄的女士出现,招聘年龄、性别、疾病和使用修改的治疗方法。Mann-Whitney-Wilcoxon测试顺序变量和卡方检验为名义变量被用来评估统计学意义。
采用两阶段发现和验证方法。候选人MS-VSE基因被确定在发现群组成的20例(10轻微,严重的表型)转录组测序(RNA-seq)。基因展示重要的微分表达式之间的轻微和严重的表型子组被保留和量化验证队列使用数字滴PCR (ddPCR)。
RNA隔离和质量控制
Paxgene RNA净化设备是用来隔离总RNA从全血样品招募参与者。样品的完整性验证了使用RNA-specific荧光染料(量子位荧光计),和RIN分析安捷伦TapeStation 2200 (RIN得分范围6.4 - -8.4)。
高吞吐量RNA-sequencing
低样本协议之后使用# 20020596 TruSeq链总RNA库准备工具包(H / M / R)在500 ng的RNA样品。RiboZero磁珠被用来去除rRNA并保持Illumina公司TruSeq i7指数的RNA样品。中的片段RNA样本丰富通过15个周期的PCR扩增。由此产生的图书馆被TapeStation分析和验证使用Kapa qPCR qPCR图书馆Illumina公司的量化工具。验证后,然后图书馆汇集和测序Illumina公司500年NextSeq编曲。20样品池进行了单头测序,涉及三个连续高输出NextSeq V2测序运行,包括75年为每个运行周期。Paired-end测序也进行了150年20-sample池使用一个周期(2×75个基点)高通量NextSeq V2测序运行。单头测序和paired-sequencing平均产生8000万集群PF /样本和2600万集群PF /样本,分别。
生物信息学分析
转录组数据被处理调整项运用GRCh38。利用FeatureCounts p12基因组参考组装。轻微和严重的表型患者之间的微分表达式然后使用DeSeq2 R进行了包。十个候选基因选择是基于先前的结果。首先,5个基因由vs含有已知风险变异以前识别(女士25),因此选择包含:UBASH3B IRF8,我们,PARP10 GRINA。第二组与风险变异女士和重叠的基因被1重要的监管下,25 (OH) D通过与高表达水平(25):DENND6B USP2、ASAP2 SEMA6B LRG1。目标显示一个统计上的显著差异(Log2褶皱变化,p< 0.05,瓦尔德测试)被保留队列分析的验证。
数字滴PCR (ddPCR)验证分析
验证分析进行了使用数字液滴聚合酶链反应由于其增加灵敏度和绝对量化方法比传统PCR技术。ddPCR自定义引物设计使用运用数据库和Primer3软件,产生正向和反向引物序列(补充表1)。六聚体的Bio-Rad iScript互补脱氧核糖核酸合成装备和随机被用来对剩下的44执行反转录RNA样本。基于Bio-Rad QX200 ddPCR系统协议,自定义为每个候选引物设计和Bio-Rad ddPCR EvaGreen Supermix使用。每个候选人的表达是归一化的表达HPRT1和B2M鉴于其相对一致的表达谱。规范化计数为每个候选人使用称为单侧进行分析t以及在GraphPad棱镜8.4.1确定显著差异表达之间存在轻微和严重的表型女士。
结果
列出了研究对象的临床特点表1。武器有巨大差异分数之间的轻微和严重的表型组,按预期由于研究设计(表1)。在所有研究对象,意味着武器得分分别为1.34和6.90,分别为轻微和严重的表型。其他变量,包括发病年龄、招聘、年龄和性别(%女)轻微和严重的表型之间没有显著差异(表1)。严重的表型组两个组别只由女性患者(表1)。参与者的数量每组至少收到一个女士的疾病修饰治疗,以及类型的治疗,两组之间没有显著差异;在轻度组58.1%,61.9%严重组(数据没有显示)。
表1。临床特点包括研究的参与者。
在发现人群中,全转录组测序进行10个候选人MS-linked-VSE基因选择基于先前的证据(图1)。意思是表达水平显著差异的分析轻微和严重表型组(≥2-fold-change,p< 0.05)。我们四个候选基因MS-linked-VSE GRINA, PARP10, LRG1女士在严重的表型显著调节子群(表2),因此进行了评估验证队列(n= 44)使用专门设计的ddPCR化验。分析了三个基因,表型包括GRINA女士之间的差异表达,我们将和LRG1 (图2)。
图1。热量地图可视化MS-VSE基因的差异表达的极端表型女士发现队列。传说说明了颜色编码由log-fold差异表达病人(P1 = 1)。
表2。差异基因表达之间的轻微和严重的表型女士在发现和验证组;意味着数量取决于RNA-seq(测序片段的数量)和ddPCR(数量的基因副本,规范化HPRT1和B2M表达式),分别。
图2。散点图显示基因副本的数量表达式的规范化HPRT1和B2M(归一化计算)验证组以下VSE-MS-linked候选人:(一)GRINA,(B)我们将,(C)PARP10,(D)LRG1。平均值和标准偏差。星号(*)表示统计上显著的结果(p< 0.05)。
讨论
这个试点研究相比MS-VSE基因的表达在轻微和严重,表型,为了阐明病因女士维生素D的潜在作用,以及未来潜在标志物的区分这些表型子组。维生素D super-enhancers女士是一个相对较新的研究领域,这是第一项研究中,据我们所知,直接调查VSE-linked基因的假定的角色与风险snp女士女士表型严重性。
维生素D缺乏易感性女士一直被卷入,但确切的维生素D基因-环境或表观遗传交互女士在病因尚不清楚。更好地理解充其量可以帮助预防或调制的疾病严重程度,或者至少创建充足维生素D的重要性的认识。活性维生素D, 1,25 (OH) D发挥其生物效应通过绑定到VDR和改变基因的表达。维生素D super-enhancers包含多个VDR结合位点,然后循环目标基因的转录起始点(s)来刺激转录(29日)。vs被认为比传统的增强剂对基因表达有明显影响(和许多signal-inducible通过1,25 (OH) D的接触(26,27)。最近在网上证据确定特定基因与VSE重叠区域风险变异以及女士VSE基因重叠与风险变异(女士25)。我们比较十这些确定候选人的表达在我们的队列。假设风险snp在vs女士,或与vs可能改变VSE活动相关的基因影响疾病风险和活动(30.)。
RNA-sequencing和ddPCR被用来评估选择候选人的微分表达式。三个VSE基因(我们将GRINA LRG1)以前确定为与变异(女士25显示一致的轻微和严重表型组之间差异表达的发现和确认军团。应该注意的是,对于神经退行性疾病,甚至小fold-changes表达水平可能与疾病发展和活动(24,31日,32)。有趣的是,在转录水平显著增加与这些VSE-genes严重的表型相关。研究结果表明维生素D super-enhancers调制疾病的作用通过environment-gene交互。此外,表达水平可能有一些实用的预后标志物的未来。
参与VSE调控基因表达的分子机制及其对女士的影响还没有被研究过。GRINA编码谷氨酸ionotropic受体n -甲基- d (NMDA)类型单元相关蛋白1表达在神经元突触的突触后膜(33)。受体是一种兴奋性glutamate-gated离子通道发现全身(34)。过多的谷氨酸网站的髓鞘脱失和谷氨酸受体的过度刺激导致神经元死亡已报告(35,36)。我们将基因编码细胞骨架plectin蛋白质,这是发现在许多组织,包括神经组织(37,38)。大脑组织的退化完整性和弹性在MS患者中,特别是在胶质细胞(39),可能受到影响。富亮氨酸alpha-2-glycoprotein LRG1编码,最近报道促进大脑中的血管生成(40,41)。
虽然猜测VSE-related女士风险变异可能导致外遗传性景观女士参与发病机理的变化,我们不能排除,反过来确实可能是疾病严重影响船舶相关的染色质易访问性的变化,从而调节基因表达。它也可能是两者的结合效果。学习表达个人与第一de-myelinating事件,和/或纵向,需要更好的支持任何潜在的因果关系。
鉴于这个试点研究小样本大小,跟进在较大的表型组或病例对照设计,将有用的验证作用VSE基因女士风险和严重程度,以及探索潜在的作为临床上有用的生物标志物。特别是,比较温和的情况下与健康对照组和严重病例与健康对照组将必要的验证。此外,严重的表型组验证队列包含只雌性,获取更大的样本量和更多的男性是必要的确认结果。而军团不不同基线人口统计学特征,我们承认限制的结果没有更精确的1:1倾向得分匹配的个体之间的发现和验证军团。
本研究的另一个潜在的限制包括全血的使用,都有各自的优势和劣势,正如我们以前讨论过(28)。许多最近的出版物研究生物标志物女士使用全血(42)。其他血液样本类型(血清、血浆)需要更多的标准化,以避免变化示例内容介绍(43)。我们相信,全血基因表达研究仍然是一个合理的选择,因为集合很容易标准化,并从大量的先前的研究有先例。最近的出版物继续演示外周血细胞的重要作用的发病机制(女士44,45)。尽管如此,未来的研究从不同的细胞类型中提取记录可以帮助确定更可归纳的结果,考虑到基因组组织之间VDR可变量的绑定模式(29日)。虽然我们的研究结果支持VSE基因之间的联系和风险变异,女士的机制并没有被研究过。扩展模型小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎可以探索功能的影响。
研究维生素D super-enhancers,它们对人类健康的影响,是一种相对较新的和不断增长的研究领域。在这个领域有非常有限的出版物领域的多发性硬化症。候选基因的研究可能是重要的球员之间的交互环境中(维生素D)和遗传风险与多发性硬化有关。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以直接到通讯作者/ s。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和批准卡尔加里大学联合卫生研究伦理委员会(reb17 - 1193)。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
所以:构思研究和设计,实验室工作,数据分析,数据解释,手稿写,手稿编辑。实验室工作、数据收集、数据分析和写作手稿。MG:数据收集、数据分析和手稿编辑。公里:技术援助和实验。LM:队列收集和研究设计。正义与发展党:队列收集、研究设计和数据分析。医生:队列收集、研究设计、数据解释和手稿修改。所有作者手稿进行审核和批准最终的版本。
资金
支持的研究:皇家山大学科技学院新教师基金(101683);皇家山科技大学教师(102207号)和阿尔伯塔省网络女士夏天奖学金资助(如);马金奖学金(毫克);基础设施是由加拿大创新基金会赠款支持杰拉德•菲;测序操作基金支持协作格兰特杰拉尔德·菲女士从阿尔伯塔省。测序进行健康中心的基因组学和信息学(CHGI),这是由卡尔加里大学的支持。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2022.1064008/full补充材料
引用
1。弗里德曼女士,德文郡V, Duquette P, Giacomini PS,朱利安尼F,莱文MC,等。治疗多发性硬化症的优化:加拿大女士工作小组的建议。J神经科学。(2020)47:437-55。doi: 10.1017 / cjn.2020.66
2。Waubant E,卢卡斯R, Mowry E,坟墓J,奥尔森T, Alfredsson L,等。环境和遗传危险因素女士:一个集成的审查。安中国Transl神经。(2019)6:1905-22。doi: 10.1002 / acn3.50862
3所示。Berlanga-Taylor AJ, Disanto G,埃伯斯GC, Ramagopalan SV。维生素D-gene交互在多发性硬化症。J神经科学。(2011)311:32-6。doi: 10.1016 / j.jns.2011.08.041
4所示。艾奇逊,Bachrach CA。多发性硬化症的分布在美国退伍军人的出生地。正在增加。(1960)72:88 - 99。doi: 10.1093 / oxfo雷竞技电竞体育竞猜平台rdjournals.aje.a120137
5。奥尔顿SM,瓦尔德L, Confavreux C, Vukusic年代,Krohn JP, Ramagopalan SV, et al。紫外线辐射协会与多发性硬化患病率和性别比例在法国。神经学。(2011)76:425-31。doi: 10.1212 / WNL.0b013e31820a0a9f
6。辛普森年代,暴雪L, Otahal P, Van der梅我,泰勒b .纬度与多发性硬化患病率显著相关:一个荟萃分析。J神经Neurosurg精神病学。(2011)82:1132-41。doi: 10.1136 / jnnp.2011.240432
7所示。内克GA, De Livera Marck CH,棕色的CR,内特SL,泰勒KL, et al。生活方式,药物和socio-demographic身心健康相关的生活质量的决定因素患有多发性硬化症。BMC神经。(2016)16:1-9。doi: 10.1186 / s12883 - 016 - 0763 - 4
10。尼尔森NM,玉米G,弗里希米,Stenager E, Koch-Henriksen N, Wohlfahrt J, et al .多发性硬化症在第一代和第二代移民在丹麦:以人群为基础的队列研究。大脑。(2019)142:1587 - 97。大脑/ awz088 doi: 10.1093 /
11。van der梅IAF Ponsonby AL,德怀尔T,暴雪L,西蒙斯R,泰勒BV,等。过去暴露于太阳,皮肤显型,与多发性硬化的风险:病例对照研究。BMJ。(2003)327:1-6。doi: 10.1136 / bmj.327.7410.316
12。朱Tremlett H, F, Ascherio博士,芒格KL。阳光照射在生命历程与多发性硬化症协会。神经学。(2018)90:e1191-9。doi: 10.1212 / WNL.0000000000005257
13。Magalhaes年代,Pugliatti M,里瑟T, Myhr公里,奥·钱皮一起,Bjornevik K, et al。揭示了早期生活之间的联系阳光照射和多发性硬化的风险:从EnvIMS研究的结果。Int增加。(2019)48:1073 - 82。doi: 10.1093 / ije / dyy269
14。李莱文,芒格KL,霍利斯BW,霍华德NS, Ascherio博士答:血清和风险的多发性硬化症的25 -羟基维生素D浓度。《美国医学协会杂志》上。(2006)296:2832-8。doi: 10.1001 / jama.296.23.2832
15。尼尔森NM,芒格KL, Koch-Henriksen N, Hougaard DM, Magyari M, Jørgensen KT, et al .新生儿维生素D状况与多发性硬化的风险:以人群为基础的病例对照研究。神经学。(2017)88:44-51。doi: 10.1212 / WNL.0000000000003454
16。芒格KL, Hongell K, Aivo J, Soilu-Hanninen M, Surcel嗯,Ascherio博士答:人体内25 -羟维生素D缺乏症和风险芬兰女性女士的孕妇群体。神经学。(2017)89:1578 - 83。doi: 10.1212 / WNL.0000000000004489
17所示。Runia TF、跳WCJ Rijke YB, Buljevac D, Hintzen中移动。低血清维生素D水平与多发性硬化复发风险更高。神经学。(2012)79:261-6。doi: 10.1212 / WNL.0b013e31825fdec7
18岁。Mowry EM,克虏伯磅,Milazzo M, Chabas D,闪光灯JB, Belman,等。维生素D状态与复发率pediatric-onset多发性硬化症。安神经。(2010)67:618-24。doi: 10.1002 / ana.21972
19所示。辛普森年代,泰勒B,暴雪L, Ponsonby,皮塔饼F, Tremlett H,等。提高人体内25 -羟维生素D与多发性硬化复发风险低。安神经。(2010)68:193 - 203。doi: 10.1002 / ana.22043
20.Berezowska M, Coe年代,道斯h .补充维生素D的有效性在多发性硬化症的管理:系统回顾。Int J摩尔Sci。(2019)20:1-19。doi: 10.3390 / ijms20061301
21。Miclea, Miclea M, Pistor M, Hoepner,陈,Hoepner r .维生素D补充不同影响季节性多发性硬化疾病活动。大脑Behav。(2017)7:1-6。doi: 10.1002 / brb3.761
22。Cortese M,芒格KL, Martinez-Lapiscina呃,巴罗C, Edan G,弗里德曼女士,等。维生素D,吸烟、EBV,和长期的认知能力在女士:11年随访的好处。神经学。(2020)94:e1950-60。doi: 10.1212 / WNL.0000000000009371
23。Disanto G, Sandve GK Berlanga-Taylor AJ, Ragnedda G, Morahan JM,沃森CT,等。维生素D受体结合,染色质状态和与多发性硬化症协会。哼摩尔麝猫。(2012)21:3575 - 86。doi: 10.1093 /物流/ dds189
24。Ramagopalan SV, Heger (Berlanga AJ, Maugeri新泽西,林肯先生,博瑞尔,et al . ChIP-seq定义全基因组地图的维生素D受体结合:对疾病和演化。基因组Res。(2010)20:1352-60。doi: 10.1101 / gr.107920.110
25。陆M, McComish BJ,体细胞杂种KP,泰勒BV, Korner h .维生素D与多发性硬化风险之间的联系:1,25 (OH) 2 d3诱发super-enhancers受。Immunol前面。(2019)10:1-16。doi: 10.3389 / fimmu.2019.00488
26岁。陆CL, Yeih DF、侯YC钟声通用李ZY,刘WC, et al .营养维生素D的新兴角色在慢性肾病继发性甲状旁腺功能亢进。营养。(2018)10:1-19。doi: 10.3390 / nu10121890
28。古普塔M, Martens K,梅茨LM,德通力AJ,菲g .长非编码rna与表型在多发性硬化严重程度有关。乘sci遗传代数Disord。(2019)36:1-6。doi: 10.1016 / j.msard.2019.101407
30.山形K, Nakayamada年代,田中y super-enhancers的关键角色在自身免疫性疾病的发病机制。Inflamm回复。(2020)40:2-9。doi: 10.1186 / s41232 - 020 - 00124 - 9
31日。Cooper-Knock J, Kirby J, Ferraiuolo L,希思公关,肖Rattray M, PJ。基因表达分析在人类神经退行性疾病。Nat牧师神经。(2012)8:518-30。doi: 10.1038 / nrneurol.2012.156
33。刘陈K,杨LN,赖C, D,朱LQ。GRINA / NMDARA1作用在中枢神经系统疾病。咕咕叫Neuropharmacol。(2020)18:861-7。doi: 10.2174 / 1570159 x18666200303104235
34。布兰科ML, VanDongen AMJ。NMDA受体的激活机制。:范幅,艾德门冬氨酸受体的生物学。波卡拉顿(FL): CRC出版社(2009)。p . 283 - 313。ch13 doi: 10.1201/9781420044157.
35。冻结器M,起到毫克,褐毫升,Gardinetti M, Frigeni谷氨酸和多发性硬化症。咕咕叫地中海化学。(2012)19:1295-9。doi: 10.2174 / 092986712799462559
37岁。Ketema M, Secades P, Kreft M, Nahidiazar L,詹森H, Jalink K, et al。杆域不是必不可少的plectin维持组织完整性的功能。杂志细胞。(2015)26:2402-17。doi: 10.1091 / mbc.e15 - 01 - 0043
38。Gostyńska KB, Nijenhuis M, Lemmink H,不是HH, Pasmooij AMG,朗KK, et al。我们将1外显子的突变,导致中断plectin同种型1,导致常染色体隐形皮的表皮松解大疱单纯形。哼摩尔麝猫。(2015)24:3155 - 62。doi: 10.1093 /物流/ ddv066
39岁。Wuerfel J,保罗•F Beierbach B, Hamhaber U, Klatt D, Papazoglou年代,et al。MR-elastography揭示退化的组织完整性在多发性硬化症。科学杂志。(2010)49:2520-5。doi: 10.1016 / j.neuroimage.2009.06.018
40。亚伯拉罕王X,年代,麦肯齐缺口,杰夫斯N,太古M, Tripathi VB, et al . LRG1促进血管生成调节内皮TGF-β信号。大自然。(2013)499:306-11。doi: 10.1038 / nature12345
41岁。孟H,歌Y,朱J,刘问,陆P, N, et al . LRG1通过促进血管生成在大脑缺血大鼠移植TGF-β1通路。摩尔医疗代表。(2016)14:5535-43。doi: 10.3892 / mmr.2016.5925
43。塔克可,成龙DW, Chia D,古德温AK,灰色的我们,克鲁格KE,血清和血浆et al .标准操作程序收集:早期检测研究网络共识声明标准操作程序集成工作小组。J蛋白质组Res。(2009)8:113-7。doi: 10.1021 / pr800545q
44岁。Akaishi T, T甜点,藤K, Nakaya N,中村T,尹浩然,Kogure。白细胞计数资料在多发性硬化症在攻击开始前的急性和慢性治疗。Sci代表。(2021)11:1-9。doi: 10.1038 / s41598 - 021 - 01942 - 8
关键词:super-enhancers多发性硬化症,缺乏维生素D,维生素D受体(VDR),维生素D
引用:奥尔顿SM,僧伽,古普塔M, Martens K,梅茨LM,德通力已和菲克(2022)风险基因的表达与维生素D受体super-enhancer地区及其与表型严重多发性硬化症。前面。神经。13:1064008。doi: 10.3389 / fneur.2022.1064008
收到:2022年10月07;接受:2022年12月05;
发表:2022年12月28日。
编辑:
大卫。Cossu萨萨里大学、意大利版权©2022奥尔顿,僧伽,古普塔Martens梅茨,德通力和菲。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:莎拉·m·奥尔顿
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