步态时空尺度变化在一个进步的帕金森病模型
亚历克斯·m·多伊尔
1
__
Devyn鲍尔
2
__
克劳迪娅·亨德里克斯
2
应于2
肖恩·d·Nebeck2
Sinta费格斯2
约旦Krieg
3
卢修斯k Wilmerding3
玛德琳Blumenfeld
3
艾米丽Lecy
3
切尔西斯宾塞
3
罗吉尔(
2
Disa沙利文
3
克里斯塔Brackman
1
迪伦罗斯2
Sendrea最好3
Ajay Verma
2
泰勒哈维尔2
王静
2
卢克•约翰逊
2
杰罗尔德l . Vitek
2
马修·d·约翰逊
3
*
- 1明尼阿波利斯市明尼苏达大学神经科学部门,锰、美国
- 2明尼阿波利斯市明尼苏达大学神经学部门,锰、美国
- 3明尼阿波利斯市明尼苏达大学生物医学工程系,锰、美国
摘要目的:步态障碍是一种最艰难的运动迹象治疗帕金森病(PD)患者。了解其病理生理学和开发更有效的治疗帕金森步态障碍需要临床前研究,可以定量、客观地评估步态的时空特性。
设计:我们开发了一个新颖的系统测量意志,自然的步态模式在非人类的灵长类动物,然后应用该方法描述的发展在一系列1-methyl-4-phenyl-1帕金森步态障碍,2,3,6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)治疗允许intrasubject比较温和,温和,和严重的阶段。
结果:帕金森步态障碍的特点是在治疗水平较慢的步伐速度,增加时间在立场和摆动阶段的步伐周期,并减少整体节奏逐步恶化的帕金森症状。相比之下,减少步幅发生最引人注目的是中度到重度的帕金森的状态。
结论:结果表明轻微震颤麻痹在PD的灵长类动物模型从时间开始步态赤字,而空间步态赤字总体表现在达到一个更严重的帕金森状态。本研究可为临床提供重要的上下文在非人灵长类动物的研究研究和治疗帕金森的神经生理学步态。
介绍
帕金森病的特点是几个红衣主教马达迹象,包括动作迟缓、静止震颤、肌肉僵硬、步态和姿势控制功能障碍(1,2)。这些汽车标志、步态障碍往往是最衰弱的生活质量(3- - - - - -6最困难的治疗),可以与多巴胺能药物或脑深部电刺激(DBS)治疗(7- - - - - -10)。人类帕金森步态障碍包括减少步态速度,减少步幅(连续两个之间的距离跟步骤相同的脚),增加了节奏,变化步态模式(10- - - - - -12)。
鉴于帕金森的临床治疗需要更健壮的步态障碍,需要进一步的研究来更好地理解帕金森的病理生理学步态(13)和神经生理学变化(14),发生在大脑与帕金森的治疗方法提高一个或多个方面步态。帕金森病动物模型提供了一个机会,不仅探索大脑回路基本帕金森步态赤字,但也调查和进一步发展的新疗法治疗这些赤字(15,16)。啮齿动物的研究已经证明,6-OHDA注射和MPTP药物治疗诱发短步幅长度(17- - - - - -20.),增加了时间在立场阶段,摇摆和减少时间阶段(17,19,20.)。研究动态组件的步态也发现增加步态的变异性的措施(17,19)和不对称的步态(21)。
PD的注射系统MPTP药物模型在非人类灵长类动物(额定马力)岁可以模仿许多步态赤字中观察到人类PD包括减少步态速度、步幅,脚步速度(22- - - - - -24)。迄今为止,分析步态障碍的帕金森病动物模型包括主观评级通过motor-sign标准基于临床等级量表(25- - - - - -27)或视频分析的主题走在引导使用pole-and-collar系统(22,23)。额外的调查包括额定马力non-PD状态,训练有素的长短在跑步机上行走,同时抑制在一个录音机在步态研究脑干神经元活动(28)。尽管已经从这些研究发现,自然流动的行为但是用四肢行走为额定马力(29日,30.)没有物理克制。为此,最近的一项研究中常用的小鼠自动步态分析干细胞适应一般量化研究步态参数在帕金森狨猴(31日)。然而,这仍然是一个需要调查自然流动的行为和步态障碍的发展,如何提高帕金森症状。
临床研究调查帕金森步态经常提供定量分析步态参数的使用,例如,一个压力人行道系统允许无限制的空间位置之间移动(32- - - - - -36)。这种方法允许一个量化步态起始和转动,在PD的影响(37,38)。啮齿动物的研究利用类似的定量步态分析方法包括玻璃人行道板的光学成像获取步态的静态和动态组件和肢体接触压力强度(20.,39)。开发一个类似的定量方法帕金森额定马力将使未来的研究剖析的皮质和皮质下的病理生理变化,从根本上提高帕金森步态障碍和探讨有针对性的治疗方法包括DBS疗法。
在这项研究中,我们开发了一种新的试验装置的定量评估步态参数freely-ambulating额定马力。我们描述定量时空分析步态参数的变化在多个帕金森症的严重性级别MPTP-treated额定马力PD模型。这些定量的变化然后比较和评估在已知的步态障碍的背景下人类PD参数。
方法
动物
运动步态数据收集从三个成年雌性恒河猴(解剖;主题一:24岁。老,10公斤;B: 23岁。老12公斤;N: 16岁。老了,11公斤)。动物保健遵守美国国立卫生研究院的指导的护理和使用实验动物和所有行为协议是明尼苏达大学的批准机构动物保健和使用委员会。
MPTP管理
调查步态参数变化之间的天真和帕金森国家,所有受试者呈现帕金森系统性肌内注射注射MPTP药物(Sigma-Aldrich和多伦多研究化学物质,每剂0.2 ~ -0.4毫克/公斤)(40- - - - - -43)。为每个帕金森MPTP累积剂量和注射状态记录表1。轻度、中度和严重的帕金森州被量化评估的严重性帕金森运动迹象使用修改后的统一帕金森病评定量表(mUPDRS) (44- - - - - -46)(图1)。汽车标志类别包括动作迟缓,失去活动能力,刚度,震颤,轴向运动控制障碍和规模进行评估在“5”的得分从0到3类有三个被严重影响。轴向运动成绩计算作为步态的平均评级,姿势、平衡,并把功能障碍。mUDPRS总分范围为轻度(1 - 5),中等(5 - 10),和严重的(10 - 15)PD州扩展从包含更多的类别(以前公布的范围40- - - - - -43)。
表1。随着时间的推移注射的总结MPTP药物剂量。
图1。注射mUPDRS sub-score评估的基本运动迹象后MPTP药物治疗在每个主题。评估进行了轻微的帕金森状态两个科目(B, A),中度帕金森状态为所有主题,负责两个主题和严重的帕金森(B、N)。mUPDRS小分包括评估受影响最严重的身体震颤、运动不能,动作迟缓和刚度,加上全身轴向运动的迹象。每个酒吧代表子分数和张成的空间高度反映了总添加剂的分数。
步态测试装置
注射后步态障碍MPTP药物治疗评估小说步态测试仪器(GTA)。侠盗猎车手是捏造的t形槽铝框架和聚碳酸酯镶板(80/20,Inc .) (图2一个)。装置包括一个2.43米长的隧道(0.73×0.73 m截面)年底封顶两个附件(0.76×0.76米横截面)配备一个料斗提供食物或果汁奖励。隧道包含1.95×0.45米压力走道垫(人力资源通道4 VersaTek系统、Tekscan Inc .)与33408年均匀分布压力传感细胞使用电阻传感器技术(4 sensels /厘米2)(图2 b)。人行道的压力垫被校准每个记录前的体重。
图2。步态测试仪器和时空分析步态参数。(一)侠盗猎车手由隧道限制在每一方的终止与滑动门附件(没有显示)。一个压力垫(灰色阴影区域)记录位置,时间,接触压力的大小(像素化蓝色的手印和脚印)。食物或果汁奖励在两端外壳通过漏斗。(B)像素校准压力数据的开销的角度(彩条,kPa)从右到左的代表通过/试验记录。进行后期处理的strike-boxes放置在每只手或脚打印确认接触点和压力情况下的肢体(前/后肢显示为虚线和实线,分别和左/右所示绿色/紫色,分别)。Interlimb前缘之间的距离长度连续侧肢体“罢工盒子”。(C)总压力数据的时间序列转换成千克力(kg-f)捕获在每个strike-box颞步态参数定义和立场为每个肢体力量配置文件。表示第一个立场,摇摆,跨步发展从从右到左显示(B)是相同的实例从时间序列中从左到右显示。时间和距离变量(红色)为每个步态参数说明,明白了表2。
表2。时空步态参数的定义。
数据收集
受试者适应侠盗猎车手和训练走路(通过)从一个把外壳的其他食物或果汁奖励。至少五个实验课程(进行分别在不同的日子)至少15成功的通过收集天真状态和尽可能多的通过在随后的帕金森。成功的通过在所有四肢行走的定义为灵长类动物从一个封闭其他没有停止,转动,表现出过多的犹豫,或其他非连续走动走道内的行为。数据采集开始时主题联系任何压力通道传感器和停止时离开了人行道。从人行道压力数据数字化在30帧/ s。并发录像捕获的剖面视图走道。
数据处理
“Strike-boxes”(图2 b,矩形的周长限定每个肢体打印)手动放置在Tekscan软件(Tekscan人行道7.66,Tekscan Inc .)和划定记录压力数据为每个肢体(kPa)。这允许提取limb-specific时空数据的压力,出口到MATLAB (MathWorks)。自定义脚本是用来计算stance-swing阶段,抑扬顿挫,步速。对于每个肢体,个人立场和摆动长度(m)定义之间的距离内和“strike-boxes”,分别为(图2 b)。步幅(m)之间的距离的和连续的立场和摆动阶段。时间序列数据的总压力资料(kPa)转换为千克力(kgf),内部和之间的“strike-boxes”,定义步态的时间组件(图2 c)。具体而言,立场(s)被定义为时间之间的第一个和最后一个非零压力垫的实例数据在“strike-box”。摇摆时间是连续的立场之间的时间(s)当压力没有检测到。步时间是连续的和立场和每个肢体摆动时间。Interlimb长度是数字的位置之间的距离的肢体和数字的位置侧后肢。部分手或足迹(< ~¾大小)接近尾声附件中第一个和最后一个立场通过/试验被排除在进一步分析。此外,瞬时压力的存在在任何地方在垫子上限制在两个连续的数据帧(即。,< ~ 67毫秒)被认为是噪音或不完整的立场和排除在进一步分析。
节奏,或者步骤(步骤/分钟),被定义为立场的数量(即。,“strike-boxes” for all limbs) within a single pass/trial divided by the trial duration and then converted into steps/min. Gait speed was defined as the distance traveled (i.e., heel-to-toe distance between the first and last “strike-box” in a trial, regardless of limb) divided by the duration of the trial. A representative example of how these various measures of gait were obtained during a single right-to-left pass is shown in图2 b,共有10步力配置文件(即。,10stance “strike-boxes”) over a distance traveled of ~1.90 m (图2 b)和一个试验持续时间2.25秒(图2 c)。代表的整体节奏和步态速度通过267肢步骤/分钟(10立场/ 2.25秒×60秒/分钟)和0.84米/秒(1.90米/ 2.25秒),分别。
统计数据
受试的行为比较使用混合模型与帕金森“状态”固定和会话内嵌套状态的随机效应。基线步态参数处于幼稚状态比较跨科目使用固定效应模型与固定的“主题”和“会话内嵌套对象”作为随机效应。在这两种模型,重大的主要影响有超过两个级别使用图基进行了进一步的分析因果测试。列文的方差齐性检验进行摆动时间和长度数据跨州评估变化的变化。进行了统计分析在人民币(v15.2.0 SAS研究所)使用标准最小二乘回归。酒吧情节展示了最小二乘方法(意味着计算模型)和95%置信区间(CI)的最小二乘方法(95%的数据范围)。酒吧情节95% CIs只能在动物次要情节,而不是在动物次要情节。为简便起见,这些值将被称为“手段”和“95%置信区间的意思是“在纸上。尺度效应计算的最小二乘方法和标准误差的混合和固定效应模型使用科恩的d不平等的样本大小和标准误差。影响大小的值< 0.35被认为是“小”效果,0.35 - -0.65被认为是“媒介”,在0.65被认为是“大”。
结果
数据集和观察到的行为
所有受试者从一个天真的国家带来一个温和的帕金森状态与重复注射注射MPTP药物。的两个科目(B和A)在轻度帕金森状态评估,也和两个受试者评估严重帕金森状态(B和N) (图1,表S1)。天真的状态相比,帕金森主题显示更少的动机来执行任务,减少对周围环境的好奇心,和慢变或行为的变化。观察到的变化完成任务的动机和能力提高帕金森严重程度反映在通过每个会话的平均数量从21.7(天真的823通行证/ 38会话;温和的673通行证/ 31日会议)到10.9(温和的261通行证/会议24日)到6.2(62年严重的通过/ 10会话)增加帕金森严重程度(表S1底下一行)。
协调步态参数改变注射了MPTP药物治疗
与人类相似,每个主题都有独特的步态指标基线(MPTP天真状态;图3)。主题B基线(天真)行为,特别是,节奏就是明证的要慢得多低,步速,脚步速度相比其他科目的幼稚状态(图3一- - - - - -C,白色的酒吧)。慢节奏和步态速度B不能归因于主题体型(10、12、11公斤)或年龄(16岁)24日,23日,学科之间差异(分别为A、B和N)。基线步幅不同学科之间longest-to-shortest步幅长度为主题,N,然后B (图3 d,白色的酒吧),但是效果很小(表S2)。相似主题的大小,年龄,和步幅支持对象的行为观察和N有更高的动机来完成试验相比,B。
图3。全身步态参数改变注射了MPTP药物治疗。节奏的手段和95%可信区间(一),步速(B),步速度(C),步幅(D)为对象A、B和N在天真和帕金森(轻度、中度、重度)状态。*表示意义p < 0.05(统计结果详细表S1- - - - - -S4)。
步态指标处于幼稚状态稳步下降在帕金森。主题和N显著和进步的节奏和步态速度衰减所有帕金森州,而主题B显示小或没有变化,直到中度或重度节奏和步态速度(图3一,B,表S2)。步速度和步幅为每个肢体都平均在每个主题和天真和帕金森州(图3 c,D分别)。所有受试者表现出慢步伐温和,温和,和/或严重的州(图3 c,表S2),将整体放缓的步态与整体增加帕金森症状。步幅,没有改变话题或N之间的天真和温和的状态和相对较小,但在统计上有显著降低的主题B (图3 d,表S2)。统计上显著的和健壮的减少步幅观察在这两个科目(B、N)进入严重的帕金森状态。
Stride-by-stride时空肢体动力学
进一步研究步态参数改变注射了MPTP药物治疗,个人进步的摇摆和立场阶段前、后肢分组之间进行了分析和比较。总共13776步(表S1)分析了在三个科目的天真和帕金森状态。意思是时间(水平轴摆动图4一)持续和显著增加前和后肢分组帕金森州(见统计检验的细节和结果表S3)。此外,摆动时间的尺度效应更大(中型或大型)比天真天真的中度/重度州温和状态(小)(表S3)。
图4。天真之间摇摆和立场的变化阶段和帕金森状态。(一)比较摇摆(y轴)和摇摆不定的时间长度(x轴)的前面(上面一行)和后四肢(底下一行)。阴影椭圆表示95%置信区间相应的数据集。线相交于平均摆动时间和swing长度给定状态。(B)类似的立场之间的比较时间和立场前面的长度(上面一行)和后四肢(底下一行)。*表示差异显著(p < 0.05)之间的变量。
主题没有改变摆动长度(垂直轴图4一),主题B显示减少摆动长度在中度和重度帕金森状态主要介质效应大小(表S3)。主题N显示减少所有帕金森州中小尺度效应的中等国家和大尺度效应严重状态(表S3)。还有摇摆和swing时间变异性增加科目变得更加帕金森,如图所示数字4,B伸长的95%可信区间椭圆在x和y方向。方差摇摆的时间和长度的增加使用高列文的测试证实了聚合肢体数据主题帕金森州(表S4)。
意思是立场,显示在水平轴上图4 b显著增加前和后肢分组帕金森州为主题和n .大部分的影响大小在轻度和中度的天真的小州,和大型的天真的严重状态(表S3)。意思是立场(垂直轴长度图4 b),降低帕金森州为主题B前后肢,后肢的温和状态为主题,在中度和重度国家主题N (表S3)。除了主题B在天真的温和状态,这些效应的大小都是小(表S3)。
讨论
本研究用一种新的试验装置定量测量意志,自然的步态模式在注射临床MPTP药物非人类灵长类动物模型的帕金森病。装置,包含一个压力人行道系统与那些人类研究中使用,使描述跨多个阶段的震颤麻痹的步态模式的变化来识别何时以及在多大程度上步态障碍发生的时空特征相对于其他枢机主教马达PD的迹象。在这里,我们表明,额定马力受试者表现出进步运动过慢步态的移动速度的放缓,脚步速度和增加时间的摇摆和立场阶段跨周期。健壮的步幅的变化,另一方面,观察主要是在严重的帕金森的状态。此外,有一个步态参数的变异性增加随着帕金森症状。
步态测试设备评估步态障碍
临床前研究确定了高分辨率变化的时空动态步态在天真的意志移动和MPTP-treated额定马力。前临床前研究调查无约束走仅限于步态的循序渐进的空间组件(18,47),时间测量的总协调步态行为(22,23,48),视频分析肢体动力学运动估计(22,23,49,50)。小鼠研究使用方法如光学成像和腹侧平面影像不仅评估步态的静态和动态组件但评估步态变量类似发现在人类PD文学,如基地支持长度,三分的支持(类似于两足动物双支撑时间)(20.),和赤字足迹强度侧到损伤评估步态不对称(21)。有一项研究在绒猴额定马力使用一个自动化的方法来测量脚步声和量化的基础支持和interlimb协调变量(31日)。类似的研究中,可以使用侠盗猎车手在大额定马力量化复杂步态动力学与精确的空间和时间分辨率。分析压力动态在四肢严重的帕金森,足迹模式之间的差异,因此步态紊乱,可以确定在本研究中。此外,虽然不是解决在当前的研究中,这种方法有潜力衡量转移内部和之间的压力动态的四肢在评估和姿势不稳定平衡,先行姿势调整,慌张步伐(即。,小但更快的步骤),转动,步态起始,冻结的步态。
注射比较MPTP药物对人类PD步态障碍
最突出的标志在PD减少步幅步态障碍(51,52)。这种能力受损的人类与PD调节振幅的脚步被认为是减少步态速度的主要因素(52- - - - - -55)。在先前的研究中观察到注射了MPTP药物治疗在额定马力,严重阶段动物,像对象B和N,减少步幅(22,23),移动速度慢。在这里,我们表明,虽然步幅可以减少略在轻度和中度帕金森,最大的影响步幅发生严重帕金森MPTP-treated恒河猕猴模型中的状态。
PD步态的时态特征通常包括增加的时间完成一个跨步(56),有更多的时间用脚与地面接触(56,57与脚半空中()和更少的时间56,58)。总的来说,我们的主题显示增加跨时间和立场;然而,在挥拍阶段所花费的时间也增加了。鉴于步态速度降低,脚步速度,节奏,这是暗示运动过慢步态在额定马力,而不是一个以慌张步伐可能发生在一些人类PD例(54)。
可变性的增加帕金森摆动阶段的动物是一致的增加变化人体步态参数与PD (12,56,59)。虽然步态变化是衡量疾病严重程度,这也是一个指标用于确定疗法的有效性(60)。
注射步态障碍的进展MPTP药物动物模型
数据显示受试实验设计的结果与之前的研究一致的在这个领域(61年- - - - - -63年)。众所周知,注射的MPTP药物额定马力模型捕获许多电生理学和表型的变化,发生在人类PD (27,40- - - - - -43,64年),但一些研究详细帕金森步态赤字。额定马力严重状态表现出一步/步幅减小,冻结的步态,姿势赤字,和困难(22- - - - - -24);然而,鲜为人知的步幅周期变化和步态障碍的出现与增加帕金森严重性额定马力。
受试者表现出更多的知名运动过慢步态和提高帕金森症状。这匹配对象的视觉观察轻度帕金森州相比,步态赤字是不容易分辨到中度或重度帕金森状态。侠盗猎车手使解析出微妙的步态变化,更在后期中定义。例如,主题B显示一个小变化在摇摆不定的时间变得更明显的前面四肢严重的阶段。这个状态能提供见解早期帕金森症的迹象,与人类PD的研究中,可以结合这些步态变化神经生理学记录评估新兴赤字和致病机制可能揭示潜在的早期PD治疗进展。步态的变化越明显中度和重度州适合研究涉及测试的新疗法。此外,严重的神经生理学研究提供了丰富的数据集,旨在探索不对称的步态或冻结的步态。
侠盗猎车手方法的局限性和未来的改进
一项研究限制正在调查帕金森步态障碍在少量的移动对象。然而,相对一致的结果在受试者表明颞步态参数类似的步态模式可能会发生更大的群组研究中进行的主题。附加对象沿着parkinsionian光谱可能进一步细微变化空间步态特征指标。而专注于收集的数据分析在连续移动,侠盗猎车手系统也可以用来捕获冻结步态等步态行为(24),慌张步伐,把困难和障碍操纵利用压力人行道和关节运动学评估通过清晰的聚碳酸酯镶板。也促进了神经的无线传输的方法记录并发压力与人行通道和视频捕获记录,这将使未来的研究调查的时间和空间变化的神经生理学基础步态与增加帕金森清规戒律。
结论
本研究开发了一个小说,定量方法研究步态障碍的自由移动的非人类的灵长类动物(恒河猴)帕金森的清规戒律。主题展示了进步运动过慢步态,而步长变化发生最强劲到达严重的帕金森的状态。知道步态指标变化增加帕金森严重性将使广泛的转化研究,以更好地阐明对帕金森步态障碍的病理生理学(65年- - - - - -67年)和评估新的药理和脑深部电刺激治疗帕金森步态障碍。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。
道德声明
动物保健遵守美国国立卫生研究院的指导的护理和使用实验动物和所有行为协议是明尼苏达大学的批准机构动物保健和使用委员会。
作者的贡献
概念化:乔丹,广告,企业、DB和CH。数据管理和形式分析和可视化:广告,DB,和CH。资金收购:乔丹,合资,LJ。调查:广告、锡、科幻、JK LW, MB, EL, CS,博士,DS,某人,YY, AV, TH, JW, LJ,乔丹。方法和写作初稿:广告,DB, CH,乔丹。项目管理和资源:乔丹,合资,LJ, JW。软件:广告、数据库、知识库、ZL。监督:CH,乔丹,合资,LJ, JW。写作——审查和编辑:广告,DB, CH, SN,科幻,JK, LW, MB, EL, CS, ZL, KB,博士,DS,某人,YY, AV, TH, JW, LJ,乔丹。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
这项工作是由美国国立卫生研究院的资助:P50-NS123109, P50-NS098573, R01-NS037019, R01-NS058945, R37-NS077657, R01-NS094206, R01-NS117822;明尼苏达州的发现、研究和创新经济(MnDRIVE)大脑条件程序;Engdahl家庭基金会;和广告的奖学金(F31-NS108625)。
确认
我们感谢科勒姆麦金农,斯科特•库珀和肯·贝克的援助在侠盗猎车手概念化。我们感谢空气工程和供应(弗里德利、锰)为他们帮助设计的装置和威廉冰雹帮助组装。我们感谢梅勒妮·格雷厄姆和她的团队对我的帮助与合作处理的实现技术在实验室里,我们感谢奥尔白计,Rahi Patel Annika Ruppert阿什利·雅各布森,格温妮丝知更鸟,亚历克斯·LaValley Sara Behmanesh,迪特·布雷迪Detert) Ilin Joshi,丹尼尔·瑞恩,和ZL帮助步态分析。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2022.1041934/full补充材料
引用
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关键词:注射帕金森病、步态MPTP药物,非人类的灵长类动物,走道的压力
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收到:2022年9月11日;接受:2022年11月30日;
发表:2022年12月13日。
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