评论文章

前面。Nephrol。，12January 2023
重症监护肾病学
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fneph.2022.1109321

SGLT2抑制剂治疗2型心肾综合征:重点治疗肾小管

Yajiao王 ^__，

鑫鑫毛 ^__，

Shuqing史，

夏徐，

嘉Lv，

Bingxuan张，

华亲吴和

Qingqiao歌 ^＊

中国中医科学院广安门医院，北京，中国

2型心肾综合征(CRS)的发病机制主要与心排血量减少、中心静脉压(CVP)升高、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、炎症和氧化应激有关。钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose transporter 2 inhibitor, SGLT2i)作为一种治疗糖尿病的药物，逐渐被发现对心脏和肾脏有保护作用，对CRS有一定的治疗作用。在慢性心力衰竭(CHF)导致慢性肾功能不全的过程中，作为肾脏主要功能部分的肾小管系统首先受到损伤，但这种损伤是可以逆转的。本文就SGLT2i靶向肾小管治疗CRS的保护机制进行综述，包括利钠利尿缓解肾充血，减弱肾小管纤维化，改善肾小管能量代谢，减缓肾小管炎症和氧化应激。这可能对CRS的治疗有有益的影响，是未来研究的一个方向。

1介绍

2008年，荣科教授(1)将心肾综合征(CRS)定义为一种心脏和肾脏疾病，其中一个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另一个器官的急性或慢性功能障碍。CRS有5种类型，其中慢性心力衰竭导致的慢性肾功能不全(CHF)被定义为2型CRS。研究表明，约40-50%的CHF患者同时患有慢性肾病(CKD) (2)，肾功能不全是预测心力衰竭(HF)患者死亡率和预后不良的最重要危险因素之一，在存在CKD的情况下，死亡风险增加一倍以上(3.，4)．CRS临床治疗棘手，费用昂贵，给社会和家庭带来沉重负担。因此，有效延缓2型CRS的发生和发展是降低病死率和医疗负担的重要措施。

2型CRS的发病机制有多种假说，包括心排血量降低、中心静脉压(CVP)和腹内压升高、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、炎症和氧化应激等。5) (图1)．肾功能不全主要与血流动力学改变和神经激素激活有关。目前治疗CRS的主要方法有充血治疗和血管扩张剂调节神经激素等(6)．然而，如何有效延缓甚至逆转CRS的发生和发展是至关重要的。

图1

图12型CRS的主要病理机制。

肾小管的主要任务是调节钠和体积的稳态。一个健康的肾脏每天需要过滤180升1.5公斤的氯化钠超滤液，但最终只有不到1%的氯化钠被排出(7)，肾小管的小病变会影响体积和电解质的稳态。CHF患者在肾小球滤过率(GRF)降低、蛋白尿出现前，肾小管损伤标志物NGAL、KIM-1明显升高(8)．2型CRS大鼠肾小管损伤早期肿胀坏死提示肾小管损伤是CRS发病的起始环节(9)．肾小管损伤已被证实是导致肾功能不全和肾小球损伤的重要因素，并与CHF的严重程度和不良预后有关(10)．因此，肾小管损伤是CHF早期肾功能损伤的重要病理过程，改善肾小管损伤对延缓CHF向CRS发展具有重要意义。

钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)是一个由六种蛋白质异构体组成的家族，包括SGLT1, SGLT2, SGLT3, SGLT4, SGLT5和SGLT6 (11)，可介导葡萄糖、离子、渗透物质、维生素和氨基酸的转运。其中，SGLT2几乎只存在于近端小管第一段和第二段上皮细胞的管腔内(12)．钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose transporter 2 inhibitor, SGLT2i)是一种根素衍生物，主要作用于肾小管。近年来，逐渐发现SGLT2i可治疗心力衰竭，降低心力衰竭住院率和死亡率，并有肾保护作用(13)．如图2本文以肾小管为研究重点，阐述SGLT2i对CRS的治疗作用。

图2

图2SGLT2抑制剂在2型CRS肾小管治疗中的潜在机制综述

利尿剂钠排泄减少肾小管充血

2.1 2型CRS血流动力学改变

CHF患者肾脏血流动力学改变主要包括血流量减少和静脉压升高。2021年，Husain et al. (14)将伴有静脉充血和肾灌注减少的肾损害定义为充血性肾病。

肾脏依赖于心脏的收缩和舒张，以获得足够的肾压梯度来维持肾血流量。它接收约20%的心输出量，CHF心输出量的减少导致有效肾循环血量的减少和肾血流动力学的改变。此时，这将引起肾前损伤，并激活RAAS，引发醛固酮分泌增加和水钠潴留。然后，肾小管对钠和水的再吸收增加，液体滞留，心脏泵血能力恶化，形成一个恶性循环。激活RAAS的目的是通过肾小管重吸收维持肾灌注，维持有效血浆量。但重吸收的水和钠最终会导致少尿，加重肾充血，进一步加剧肾血流动力学异常和肾负担，而肾素-血管紧张素的血管收缩作用可能导致肾血流量进一步减少。

中心静脉压(CVP)是评价静脉充血的重要指标。心脏的泵送功能受损，血液不能顺利回流并积聚在静脉中，除了肾静脉压力本身增加外，中心静脉压力也增加。静脉血管阻力很小。中心静脉压升高可直接升高肾静脉压，减少肾血流量，引起肾间质压力升高，进一步传导至肾小管抵抗肾小球静水压力，降低肾小球滤过率(15)．而随着肾静脉压的升高，血管紧张素II的浓度也会升高(16)，这无疑会加重肾脏疾病。CVP是监测肾功能恶化的有力血流动力学指标。许多研究表明，CVP增加与肾功能下降和死亡率增加有关。2022年，一项回顾性观察队列研究根据入院前7天的平均CVP将61532名重症监护病房患者分为四组，并记录他们的肌酐和排尿量。本研究发现，平均CVP较高的患者尿量较低，肌酐较高，eGFR较低。Logistic回归结果显示，在CVP高于平均CVP的患者中，AKI的发生率更高，调整后的OR= 1.63 (95% CI:1.44-1.85)至OR=5.18 (95% CI: 4.37-6.14)，平均CVP仍然是AKI的显著预测因子(17，18)．尽早实施CVP测试可更好地进行流体管理(19)．

腹内压(IAP)升高会减少流向肾脏的血液，也会压迫肾静脉和输尿管，导致肾静脉充血。急性肾小管损伤可随着IAP增加而进一步发展(20.)．IAP与肾衰竭显著相关，并可能增加死亡率。一项通过测量43例急性失代偿性心力衰竭患者的IAP来观察IAP与肾功能指标以及全因死亡率之间关系的研究发现，入院时较高的IAP与较差的基线肾功能相关，72小时内持续高于12 mmHg的IAP与较长的住院时间和较高的1年全因死亡率相关(45%，对数-rank检验= 0.041)(21，22)．

研究表明，HF住院率较高的患者(反映持续充血性状态)与肾小球滤过率的长期降低有关，充血性治疗改善了总体结果(23，24)，而容量超负荷与进展性肾脏疾病有关(25)．幸运的是，充血性肾病在早期似乎是可逆的。有动物研究表明，肾静脉压升高导致肾动脉血流量和肾小球滤过降低，血浆肾素活性、血清醛固酮和尿蛋白升高，当RVP降低到正常水平时，充血引起的肾功能障碍可以部分或完全消除(26)．在急性心力衰竭(AHF)患者中，通过充血性治疗降低已经升高的IAP可以改善肾功能(27)．因此，早期实现充血治疗，有效缓解肾充血是延缓2型CRS发展的重要一步。

2.2 SGLT2i恢复小管肾小球反馈

对于肾脏充血的状态，重要的是既要减少充血，又要无剩余容量过载，并保持肾脏的有效灌注。临床上常用的缓解充血的药物是利尿剂。在利尿剂中，噻嗪类和环类利尿剂被用作消血的一线药物。最重要的缺陷是由于多种机制引起的利尿剂抵抗，如肾功能受损、心排血量减少导致利尿剂向肾脏的输送减少、利尿剂剂量不足或肾小管底物不足(28)．在心衰患者中，利尿剂的剂量-反应曲线移至右下，因此高剂量利尿剂对心衰有效，但高剂量利尿剂与肾功能恶化相关(29)，长期使用环型利尿剂可导致肾重塑、肥大和远端肾小管增生。肾功能不全会减少利尿剂排泄到肾小管腔，而CKD患者的尿钠排泄则因钠过滤减少而减少(30.，31)．超滤是另一种减少肾充血的治疗方法，但在临床试验中与较高的不良事件发生率相关(32，33)．

肾充血状态与肾小管疾病密切相关。肾小管反馈(TGF)是发生在肾小管和小动脉之间的一种反应。它主要是由位于远端小管的15-20个特异性小管上皮细胞斑块-致密斑触发的生理反应(34)．致密斑感知肾小管钠浓度，调节传入小动脉收缩，影响肾血流量，改变肾小球滤过率。近端小管钠的再吸收可决定到达致密斑的液体溶质浓度和TGF的激活。在生理状态下，当体积不足时，Na⁺运往致密斑的腺苷减少，致密斑产生的腺苷减少，从而使进入动脉松弛，维持肾脏血流和肾小球滤过率的稳定。病理状态下，当流经致密斑的钠离子浓度增加时，进入的小动脉收缩，肾脏血流量减少，肾小球滤过率降低。当肾充血时，肾灌注减少，肾小管代偿性重吸收增加，以维持血浆容量。此时，随着钠重吸收的增加，钠的含量增加⁺远曲小管中钠含量降低，Na⁺运送到致密斑的量减少。进入肾小球的小动脉松弛，肾小球囊内压力升高，形成过滤状态，增加肾脏负担，管状球反馈TGF失活(35)．因此，在肾充血下恢复TGF的正常是延缓肾损伤进展的重要方向。

SGLT2抑制剂保护肾脏的主要假设之一是改善肾脏血流动力学，减少肾小管重吸收，增加远端肾单位钠浓度、钠转运和致密斑块转运，恢复TGF是SGLT2i保护肾脏的核心(36)．使用SGLT2i后，阻断Na⁺肾小管重吸收，钠含量增加⁺远曲小管钠含量增加⁺在致密黄斑，收缩进入球囊的小动脉，降低囊内压力，恢复超滤现象，修复管球反馈。此外，通过小管球反馈机制改变肾小球血流动力学，导致肾小球内压降低，GFR降低，这是一过性的，不会对肾功能造成永久性损害(37)．

Borges-Júnior FA等(38)采用心肌梗死致心衰大鼠模型和假手术组大鼠，两组大鼠又分别分为对照组和恩格列净治疗组。恩格列净处理HF大鼠盐水灌胃(腹腔注射一定体积0.9% NaCl)后，利尿和利钠反应与假手术大鼠相似，高于未处理HF大鼠。未治疗HF大鼠的红细胞压积水平低于假手术大鼠，Empagliflozin治疗使HF大鼠的红细胞压积恢复到与假手术大鼠相似的水平，恢复了HF大鼠的血容量，并改善了肾脏对钠和水的处理，这可以从红细胞压积和血清脑钠尿肽(BNP)水平的正常化得到证明。提示SGLT2i可通过钠排泄和利尿改善血流动力学。

2.3 SGLT2i抑制NHE3转运活性

钠氢交换蛋白(Sodium-hydrogen exchange proteins, NHE)是调控细胞外Na+和细胞内H相互交换的离子转运泵蛋白家族⁺输钠⁺进入细胞和H⁺排出细胞外，维持细胞内外酸碱和电解质平衡。NHE具有不同的异构体，在所有Na中⁺转运蛋白和共转运蛋白中，NHE3是最关键的Na⁺负责钠的转运蛋白⁺肾脏的再吸收。NHE3主要位于肾小管近端以及肾脏和小肠的粗分支段。在肾脏中，NHE3主要沿近端小管的壁膜表达。它吸收了大部分来自肠道的钠，并重新吸收了超过50%的过滤钠⁺在肾小管内(39)．血管紧张素II (Angiotensin II, AngII)是肾NHE的主要刺激因子。在NHE3敲除小鼠模型中，小鼠表现出明显的腹泻和低钠血症。与对照组小鼠相比，模型小鼠的液体摄入量显著增加，红细胞特异性体积显著增加，提示脱水和体积不足(40)．由此可见，NHE3对于维持钠和体液稳态至关重要。

由于静脉充血和低灌注，肠上皮细胞和小管上皮细胞缺氧，导致NHE3表达升高，肠钠吸收增加，近端小管重吸收，导致TGF失活，液体潴留，加重心脏负担和肾脏损害。临床试验证实，Tenapanor，一种NHE3抑制剂，靶向肠道NHE3治疗。减少肠道钠吸收，显著增加粪便钠含量，对液体超载HF患者有治疗作用(41)．NHE3在肾小管的钠重吸收大于50%。因此，除了胃肠道NHE3抑制外，肾脏NHE3抑制也可能是HF患者的一个研究方向。

SGLT2与NHE3共存于肾小管根尖膜。Borges-Júnior FA等(38) 4周后，通过免疫印迹和定量RT-PCR检测SGLT2和NHE3的表达。固定法测定近端小管NHE3活性在活的有机体内microperfusion。结果表明，HF大鼠近端小管NHE3活性高于假手术大鼠，EMPA治疗可显著降低NHE3活性。提示SGLT2i可能通过抑制NHE3的表达，达到利尿和脱钠的作用，改善血流动力学，减轻肾脏充血，从而进一步预防肾脏病理。数学模型的预测也证实了这一点(42)．如果直接抑制SGLT2是达格列净治疗的唯一结果，Na⁺总肾小管远端重吸收会略有增加，但临床上尚未观察到这种行为，因此这种情况不能代表SGLT抑制的全部效果。最后，预测NHE3对SGLT2i的利钠作用是必要的。NHE3可从肾小管中再吸收50%的钠，临床上必须通过影响NHE3来达到脱钠效果。长期应用Empagliflozin可提高秋田糖尿病小鼠NHE3磷酸化水平，降低NHE3活性(43)．我们知道，当SGLT2i抑制NHE3蛋白活性时，近端小管的钠重吸收受到抑制，向致密斑的溶质输送增加，TGF活性增加，从而恢复肾脏血流动力学功能(44)．SGLT2i还可以通过抑制RASS降低肾脏中NHE的表达和活性，从而减少超滤和伴随的肾脏疾病，起到肾保护作用(图3)．目前尚未发现血浆容量收缩或肾功能损害的证据，这可能会防止血浆容量耗尽和随后的低灌注。

图3

图3SGLT2抑制剂利尿钠排泄机制研究。抑制NHE3和SGLT2蛋白，减少肾小管对钠的再吸收，增加致密斑钠离子浓度，恢复小管肾小球反馈。

3减少肾小管纤维化

3.1 2型CRS肾小管纤维化

CHF患者的血液动力学改变和RAAS系统的过度激活。血流动力学改变是肾功能恶化的早期病理改变。如果肾组织灌注不足和肾充血进一步发展，则会引发肾小管萎缩、肾小管间质损伤以及肾纤维化(45，46)．RAAS过度激活后，Ang II可导致肾缺氧、血管收缩、肾小球内高血压、肾小球硬化、小管间质纤维化和蛋白尿。

纤维化是细胞沉积的结果。CKD患者肾小管上皮细胞坏死性凋亡介导肾小管间质纤维化，是肾脏病变的常见病理表现，纤维化的进展导致肾功能进行性丧失。小管间质纤维化伴小管细胞基底膜增厚、增生和肥大，最终与肾衰竭相关。主要病理过程是肾小管上皮细胞进行性丧失，细胞外基质过度沉积，导致肾实质破坏，进行性肾小管间质纤维化，肾功能进行性丧失(47)．与肾小球组织学改变相比，肾小管间质纤维化与肾功能恶化的关系更为密切。肾纤维化可放大肾损害，加速肾单位死亡，是CRS形成的病理机制之一。

位于肾近端小管附近的成纤维细胞在生理条件下产生促红细胞生成素，但在缺氧条件下对近端小管上皮细胞的选择性损伤诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，这些转化后的成纤维细胞不能产生促红细胞生成素，而是主动产生纤维化分子(48)．在CKD中，成纤维细胞转化是纤维化的主要来源，但这种转化是可逆的，当近端小管上皮细胞损伤消退时，肌成纤维细胞可以恢复成纤维细胞，并恢复其原始的生理特性。肾功能不全的预后主要与肾小管间质纤维化程度有关，而与肾小球损伤无关(49)．因此，肾小管纤维化的早期干预可以逆转肾脏病变，改善CRS。

3.2 SGLT2i调节纤维化相关蛋白

肌成纤维细胞具有收缩功能，可改变肾脏结构，产生多种排泄因子，如成纤维细胞生长因子23 (FGF23) (50)．FGF23在CRS发病机制中发挥重要作用，不仅是肾处理磷酸异常的敏感标记物，而且与肾间质纤维化密切相关。FGF23在肾脏损害的早期阶段升高，随着肾脏疾病的进展，血浆FGF23水平持续升高，高水平的FGF23导致左心室肥厚，肾功能恶化，死亡率增加(51)．FGF23的上调可能是通过激活TGF-β相关通路来增强肌成纤维细胞的活化和纤维化。此外，FGF23不仅在心肌细胞和成纤维细胞中表达，而且在缺血/再灌注损伤小鼠中促进心肌纤维化(52，53)．郝慧欣等(54)对小鼠进行心肌梗死手术，12周后形成CRS小鼠模型。在此之后，他们发现心脏重塑、心肌纤维化和伴随肾小球损伤和小管间质纤维化的心功能障碍增加，导致2型CRS。患有CRS的小鼠显示肾脏FGF23蛋白水平增加以及心肾纤维化。提示FGF23异常升高参与了2型CRS的发生，其参与机制与肾纤维化有关。基质金属蛋白酶(MMPs)参与胶原代谢，也参与肾纤维化的进展。SGLT2i可调节FGF23和MMPs的产生(55，56)，从而延缓肾间质纤维化。不仅如此，SGLT2抑制剂还可以通过抑制Na来缓解肾小管的缺氧环境⁺/ K⁺减少ATP消耗，减轻近端小管上皮细胞的代谢应激，从而促进肌成纤维细胞逆转为成纤维细胞，并减弱肾小管纤维化(57)．

小岛等(58)使用luseogliflozin对T2DN大鼠进行长期治疗，治疗结束时对肾脏进行组织学评估。他们发现露西格列净显著降低了肾纤维化和蛋白小管的程度。与Canagliflozin和格列美脲治疗糖尿病的疗效比较，在2年随访期间，300 mg/天的Canagliflozin降低了血浆基质金属蛋白酶7水平(24.9%;p=0.011)和蛋白尿(95% CI 20.1, 48.3;p<0.001)与格列美脲(56)．

4改善肾小管能量代谢

肾小管作为肾脏的主要功能部位，参与肾脏重吸收、多重调节、内分泌等功能，需要大量能量，易受到各种刺激的损伤，从而导致肾功能恶化。肾小管上皮细胞含有大量线粒体，可重吸收约60-70%的Na⁺．这一过程需要NHE3、SGLT2等NA离子转运蛋白NA⁺是通过位于基底外侧膜上的能量依赖的Na/ k - atp酶排泄的，Na/ k - atp酶是Na⁺再吸收(59)．在CHF患者中，由于RAAS的激活，醛固酮的分泌增加以及水和钠的再吸收，加重了肾小管的能量负担，消耗了更多的氧气。但肾小管比肾小球对缺氧更敏感，容易引起肾小管损伤和坏死。但是，低氧性肾小管损伤是直接的，可以通过减少耗氧负荷和恢复线粒体结构和功能来逆转。

线粒体通过脂肪酸β-氧化维持能量供应。含有大量线粒体的肾近端小管细胞依赖脂肪酸氧化作为能量来源。小管细胞易受线粒体脂肪酸氧化紊乱的影响。线粒体脂肪酸氧化紊乱导致近端小管能量衰竭，而过量脂肪酸诱导细胞内游离脂肪酸和甘油三酯积累，从而诱导线粒体产生活性氧(ROS) (60)．高脂饮食小鼠表现出管状液泡形成、扩张和上皮细胞脱离。超微结构显示肾小管线粒体呈圆形或碎片状，内膜也被破坏。在用ipragliflozin喂养16周后，它将损伤逆转到正常状态，恢复了视神经萎缩因子1 (Opa1)和丝裂融合2 (Mfn2)的表达，并且独立于体重减轻或降糖作用，这表明SGLT2抑制可能直接作用于肾小管细胞，并保护它们免受代谢损伤引起的线粒体损伤(61)．SGLT2i将人葡萄糖排泄到尿液中，导致胰高血糖素水平升高，胰岛素分泌减少，能量代谢底物从葡萄糖转化为脂肪，细胞脂肪酸氧化增加以维持能量供应。Canagliflozin可以改善CPD1b基因和线粒体生物发生相关的脂肪酸氧化以及功能基因PGC-1 α、Nrf1的表达，提示cagelin可以改善线粒体脂肪酸氧化和线粒体生物合成及功能(62)．

活化蛋白激酶(AMPK)通过激活PGC-1α参与线粒体生物发生，AMPK激活通过促进分解代谢途径(包括脂肪酸氧化)和抑制合成代谢途径(包括脂肪酸合成)来恢复能量稳态。Empagliflozin可能通过调节细胞单磷酸腺苷(AMP)/三磷酸腺苷(ATP)含量促进AMPK激活(63)．Canagliflozin也可能通过增加细胞AMP或ADP (Adenosine diphosphate, ADP)水平而显著增加HEK-239细胞中AMPK的表达，且ADP/ATP比值随浓度增加而增加，在此过程中，耗氧量有所降低(64)．

SGLT2i减少了近端小管对过滤后钠和葡萄糖的重吸收，减少了肾小管细胞的耗氧和运输负荷。低氧压力有助于改善肾小管细胞的完整性，减轻缺氧对近端小管的损伤，促进细胞完整性。此外，SGLT2i可以通过促进线粒体、功能相关基因和脂肪酸氧化相关基因的表达来调节肾小管能量代谢。

5肾小管炎症反应降低

5.1 2型CRS的炎症反应

CHF和CKD都是循环炎症介质水平升高的慢性炎症状态，炎症是心肾相互作用的关键环节。Eunjung Cho等(65)结扎左冠状动脉诱导心肌梗死模型，低盐饮食加速尿注射液建立容积衰竭模型。心肌梗死后第4、8周，肾间质发生明显纤维化，逐渐发生CKD。在此过程中，巨噬细胞浸润，炎症因子(TNF-α， IL-6)表达增加，提示炎症在2型CRS发病中起重要作用。CRS患者炎症因子明显升高，肾小管细胞逐渐受损。CRS患者的蛋白尿是肾损伤的标志，蛋白尿对肾小管也有炎症作用。炎症是心力衰竭患者死亡率和疾病严重程度的预测因子，也是慢性肾病患者死亡率的预测因子(66)．

CRS中神经激素的过度激活是炎症的主要生物学来源。RAAS和交感神经系统(SNS)的激活促进心脏和肾脏的炎症反应。Ang II可增加NF-κB的活化。NF-κB可调节多种促炎因子，增加心肌细胞、肾小管细胞中IL-6、TNF-α的表达，是心性肾炎的来源之一(67，68)．心肌细胞产生的炎症因子不仅会损害心脏本身，还会对其他器官造成损害。肾小管上皮细胞在炎症介质的传递和释放中起着重要作用，成为细胞损伤的主要部分。间质炎性反应刺激肾小管损伤。位于肾小管皮肤细胞内的脂多糖和Toll样受体的作用可诱导炎症因子的释放。炎症介质的产生和释放会改变和影响肾脏微循环和灌注分布的调节，导致髓质血流量减少，从而对肾小管功能产生不利影响。动物研究表明(69)， β-肾上腺素激活增加心肌细胞促炎因子TNF-α、IL-6 mRNA表达。在这一过程中，肾小管上皮细胞的氧化应激是细胞功能障碍、组织损伤和器官衰竭的常见途径。随着心脏和肾脏疾病的进一步研究，发现静脉充血和容量过载可促进炎症。器官被迫在显著增加的静脉和间质压力下发挥作用。血管拉伸和组织充血的影响可能会促进额外的炎症。例如，水肿的胃肠道和外周组织暴露于间质压力升高后，会刺激肠道内毒素的吸收、外周的合成、炎症介质的释放。这种炎症会进一步损害心脏、血管系统和肾脏等重要器官的功能和结构。内毒素是一种炎症刺激物。CKD患者中有液体负荷的内毒素水平高于无液体负荷的CKD患者(70)．提示CRS炎症的来源可能是上述机制的共同作用。

5.2 SGLT2i抑制NF-κB相关通路

NLRP3激活可能参与多种炎症或应激通路，如NF-κB信号通路。AMPK活化可能抑制NF-κB p65蛋白修饰。Dapagliflozin通过抑制NF-κB p65核转位降低高糖诱导的炎症小体激活和TNFα表达，而这种作用在下调AMPK后消失，提示Dapagliflozin可能通过AMPK激活抑制NF-κB p65核转位来抑制炎症。AMPK/NF-κB p65/NLRP3信号转导通路可能是达格列净在人肾近端小管细胞中发挥抗炎作用的潜在机制(71)（图4)．

图4

图4SGLT2i通过调节AMP(ADP)/ATP比值增加AMPK的表达，既能调节线粒体功能维持肾小管能量代谢，又能抑制NF-kB减少炎症反应。

对一项随机交叉试验结果的分析发现，达格列净可减少蛋白尿，并减少肾小管损伤标志物KIM和炎症因子IL-6的排泄。达格列净降低蛋白尿的作用可能是由于降低肾小球内压或小管细胞损伤(72)．高迁移率基盒1 (HMGB1)可增加超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛、纤维连接蛋白等炎症和氧化应激标志物的表达和分泌。而达格列净可以逆转这些影响。培养人近端肾小管上皮细胞后发现，达格列净可能通过抑制HMGB1-RAGE-NF-κB信号通路，降低炎症标志物的表达，从而延缓肾损伤(73)．

6肾小管氧化应激抑制

氧化应激是指氧化剂和抗氧化剂之间的不平衡，导致前者过度积累，最终导致细胞损伤(74)．ROS主要在线粒体中产生，当ROS水平超过人体抗氧化能力时，就会发生氧化应激，导致细胞损伤和内皮功能障碍。RAAS的激活导致心脏和肾脏的凋亡和肥大，损害线粒体功能，加剧线粒体产生的氧化应激。Ang II通过激活NADPH氧化酶在心脏和肾脏组织中形成ROS来介导氧化应激，从而导致炎症，促进炎症反应和神经激素激活(75)，从而加重心脏和肾脏衰竭。同样，CRS患者的交感神经系统激活导致血管收缩、心脏氧化应激、水和钠潴留以及肾素的释放，这反过来又导致Ang II的释放，形成一个恶性循环。因此，氧化应激是CRS的主要病理机制。

Ang II是ROS生成的有效诱导物，也是内皮细胞中SGLT1和SGLT2蛋白表达的诱导物。一项动物研究显示(76)，持续输注Ang II可导致肾组织中SGLT2 mRNA和蛋白表达显著升高，ROS显著升高。这一过程是由氧化应激介导的，这种反应最终导致内皮细胞老化和功能障碍。SGLT1和SGLT2在Ang II/AT1R/NADPH氧化酶刺激信号传导中起决定性作用，可被SGLT2i消除(77)．因此，SGLT2i抑制氧化应激的主要机制可能是通过抑制Ang II诱导的SGLT2过表达，从而减少ROS的产生，从而抑制Ang II介导的氧化应激。

培养大鼠近端肾小管上皮细胞，在高糖培养基环境中进行达格列净和胰岛素干预。高糖培养基增加ROS的产生。而dagliflozin通过抑制SGLT2以剂量依赖的方式显著减少ROS的产生，并通过降低高糖条件下肾小管上皮细胞内ROS、IL-8和TGF-β水平以及凋亡发挥保护作用。这表明dagliflozin可以通过减少ROS的产生来抑制氧化应激，发挥其对细胞损伤的保护作用，改善肾小管氧化应激和炎症(78，79)．H2O2加入人肾-2模拟氧化应激环境诱导细胞损伤，细胞线粒体ROS生成增强。随后用达格列净进行干预，发现0.1μM的达格列净对h2o2诱导的细胞增殖抑制和线粒体ROS生成的显著减少具有最大的保护作用，这反映了达格列净对线粒体ROS生成的预防作用和抗氧化特性(80)．

7结论

在CRS的所有亚型中，病理机制均与血流动力学改变、神经激素机制、炎症反应、氧化应激机制等有关(81)．此外，SGLT2i还对失效心肌细胞具有有益的代谢作用，逆转心肌重构，减少蛋白尿，参与贫血的预防和纠正(82- - - - - -85)．因此，SGLT2i对5种类型的CRS具有潜在的治疗价值。

本文就SGLT2i作用于肾小管治疗2型CRS的机制进行综述。肾小管是肾发生CRS最早、最脆弱的部位，预防肾小管病变是预防和延缓CRS进展的重要方向。本文就SGLT2i对肾小管的保护机制作一综述。如前文所述，SGLT2i可恢复TGF，抑制NHE3蛋白表达，降低肾小管压力，改善肾静脉充血，抑制FGF23和MMPs表达，缓解肾小管间质纤维化，调节细胞AMP(ADP)/ATP含量，促进AMPK激活，改善能量代谢，抑制神经激素过度激活，调节炎症反应，抑制SGLT2减少ROS产生，抑制氧化应激。这对CRS的治疗具有深远的意义。

作者的贡献

YW构思并撰写了这篇文章。XM负责文献筛选和翻译。YW和XM共同作为第一作者做出了同样的贡献。SS, XX, JL协助文献检索和资料收集。HW和BZ在二次修改、润色稿件方面贡献突出。本文的设计以QS为指导。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。

资金

本工作得到北京市自然科学基金(7222294)、首都卫生发展研究专项(2020-2-4153)、国家自然科学基金(81904191)的资助。

致谢

我要感谢我的导师Dr. QS在这篇文章中给予我的指导和支持，以及对我学习上的帮助。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。

缩写

CRS，心肾综合征;CVP，中心静脉压;钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂SGLT2i;CHF，慢性心力衰竭;CKD，慢性肾脏疾病;心衰，心力衰竭;肾素-血管紧张素-醛固酮系统;GFR，肾小球滤过率;钠-葡萄糖共转运蛋白SGLTs;IAP，腹内压; AHF, acute heart failure; TGF, Tubuloglomerular feedback; NHE, Sodium-hydrogen exchange proteins; BNP, brain natriuretic peptide; Ang II, Angiotensin 2; FGF 23, Fibroblast Growth Factor 23; MMPs, Matrix metalloproteinases; ROS, Reactive oxygen species; AMPK, Activated protein kinase; AMP, adenosine monophosphate; ATP, Adenosine Triphosphates; ADP, Adenosine Diphosphates; SNS, Sympathetic nervous system; HMGB1, High mobility group box 1; SOD, Superoxide Dismutase.

参考文献

1.Ronco C, Haapio M, House AA, Anavekar N, Bellomo R.心肾综合征。J Am Coll Cardiol(2008) 52(19): 1527 - 39。doi: 10.1016 / j.jacc.2008.07.051