社论:神经系统疾病中的功能失调小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统的先天免疫细胞，在维持大脑健康方面起着至关重要的作用(科隆纳和布托夫斯基，2017)．当暴露于致病刺激时，这些细胞会发生形态、增殖和迁移的变化，从而导致神经退行性过程通过炎症介质的释放。最近发现，一些微胶质细胞种群不仅可以影响神经系统疾病的病程或严重程度通过炎症，但也通过正常的小胶质细胞功能的丧失，这阻碍了执行正常任务的能力，特别是在阿尔茨海默病和帕金森病，精神障碍和正常的衰老过程(Mosher和Wyss-Coray, 2014；Kam等人，2020年；Ayyubova 2022；边钦与雪，2022年)．小胶质细胞功能障碍的具体原因尚不完全清楚，但有人认为，调节基因的内在突变或小胶质细胞内的代谢异常可能是罪魁祸首(阿尔达纳,2019；Marschallinger等人，2020年；Wei和Li, 2022年)．然而，这种小胶质细胞功能障碍的观点仅限于某些疾病条件，并且缺乏对这种功能障碍小胶质细胞的假设的普遍解释。本研究课题旨在概述目前关于小胶质细胞功能和功能障碍的知识，以及它们在各种病理条件下的独特反应状态，如创伤性、缺血性和出血性脑损伤、多发性硬化症和神经认知障碍。本课题包括两篇研究文章和四篇综述文章，涵盖了小胶质细胞生物学和相关病理生理学的各个方面。

Delbridge等人。证明脑切片培养可以为研究小胶质细胞提供一个更具有生理相关性的模型在体外游离脑组织的培养。利用RNA测序技术来检测各种疾病条件下的小胶质细胞异质性已经迅速增长。基于RNA测序的基因表达分析显示，来自小胶质细胞的转录特征之间存在显著差异在体外培养和急性分离成体小胶质细胞。培养的小胶质细胞显示许多在新鲜分离的成年小胶质细胞中很少表达或根本不表达的基因表达升高;这些培养也显示出小胶质细胞身份相关基因的低表达。相比之下，来自有机型脑切片培养的小胶质细胞显示出与成人小胶质细胞更大的相似性，具有更高的小胶质细胞特异性基因表达和更少的炎症。总的来说，这篇文章发现，有机型脑切片培养保存了组织结构和细胞组成，并为研究小胶质细胞提供了一个更具生理相关性的模型。虽然这些发现是相关的，但还需要进一步的研究来充分了解该模型在脑损伤和疾病背景下的优势和局限性。

研究小胶质细胞状态的另一种方法是使用可靠的标记(Jurga等人，2020年)．一项由Mercurio等人。Tmem119，一种被认为是小胶质细胞特异性表达的蛋白质，在小鼠创伤性脑损伤后激活的小胶质细胞中下调。Tmem119免疫反应性的下降在变形虫小胶质细胞和增生性小胶质细胞中都有观察到，前者通常在创伤性脑损伤的急性期观察到，后者在挫伤的皮层中发现。令人惊讶的是，虽然Tmem119蛋白水平下降，但Tmem119蛋白的表达Tmem119mRNA表达上调。出现这种差异可能是因为Tmem119mRNA在创伤性脑损伤后没有翻译成蛋白质，或者是因为反应性小胶质细胞在脑损伤后更快地分解蛋白质。总的来说，这项研究强调了对能够准确识别脑损伤背景下小胶质细胞的新型标记物的需求。

本研究课题还包括几篇综述文章，作者在其中表达了他们对不同疾病条件下不同小胶质细胞状态的看法。Yu等人。提供了关于小胶质细胞在缺血性脑损伤中的作用的最新进展。小胶质细胞极化受NF-κB、Notch、mTORC1、AMPK、STAT、PPAR-γ等多种信号通路调控，这些信号通路在脑缺血损伤损伤程度的决定中起着至关重要的作用。此外，一些药物，包括二甲双胍、白藜芦醇和茴香醇，促进促炎状态和抗炎状态之间的过渡。在某些情况下，使用氯膦酸脂质体或mac -1-皂素的小胶质细胞耗竭可减轻缺血性脑损伤后的炎症。虽然还需要进一步的研究来充分了解这些机制，并确定靶向小胶质细胞的最佳方式，但小胶质细胞特异性调节可能在缺血性脑损伤的治疗中显示出有希望的结果。

围手术期神经认知障碍是一组影响认知功能的疾病，包括记忆、注意力和语言，在手术期间(Kong等人，2022)．越来越多的证据表明，小胶质细胞可能在围手术期神经认知障碍的发展中起关键作用。小胶质细胞可能导致这种情况的一个合理机制是通过对手术创伤引起的全身炎症的反应状态。使用七氟醚等全麻也可能转化小胶质细胞，导致这种情况。此外，星形胶质细胞-小胶质细胞通信和神经元-胶质相互作用也可能参与其中。总的来说，审查由范等人。提示小胶质细胞可能在围手术期神经认知障碍的发展中起着关键作用，需要进一步的研究来了解小胶质细胞参与这种疾病的确切机制。

本文综述了小胶质细胞在多发性硬化症动物模型中的动态作用普拉提尼等人。．小胶质细胞表现出一系列的反应取决于多发性硬化症的阶段。在疾病的早期阶段，小胶质细胞变得活跃并释放炎症分子，有助于破坏神经纤维周围的保护性髓磷脂涂层。然而，在疾病的慢性阶段，小胶质细胞被证明具有促进修复过程的保护功能。这篇综述强调了代表多发性硬化症各个方面的动物模型，并讨论了精确描述多发性硬化症中微神经胶质反应的复杂性和多样性的困难。

本研究课题的最后一篇综述由Gu等人。注意小胶质细胞焦亡。焦亡是一种由半胱天冬酶激活引发的程序性细胞死亡，导致细胞结构成分的降解和促炎分子的释放(Yu等人，2021)．作者描述了参与小胶质细胞焦亡的分子过程，并讨论了其在脑出血中的作用的最新证据。他们还强调了针对小胶质细胞焦亡的脑出血的潜在治疗方法。

近年来的技术进步使小胶质细胞的研究取得了重大进展。很明显，小胶质细胞的复杂状态并没有被促炎和抗炎状态的概念充分捕获。最新的研究已经确定了多种小胶质细胞状态，包括脂滴积累小胶质细胞、疾病相关小胶质细胞、神经退行性小胶质细胞、暗质小胶质细胞、增殖区相关小胶质细胞、白质相关小胶质细胞、激活反应小胶质细胞、坏死小胶质细胞、迟发反应小胶质细胞和各种神经退行性疾病中的营养不良小胶质细胞(Wei和Li, 2022年)．在不同的神经系统条件下，基于不同的形态或转录谱，已经确定了不同的微胶质状态。有人认为，小胶质细胞还有另一种状态，在这种状态下，功能降低——而不是反应性或功能的增加——有助于疾病的发展(边钦与雪，2022年；Neumann等人，2023年)．这些小胶质细胞被认为在炎症反应中被耗尽、过度刺激或过度使用，可能无法有效地发挥作用。然而，目前尚不清楚如何对这些小胶质细胞进行分类，对于“功能失调小胶质细胞”一词是指一种特定的亚型，还是包括上述所有小胶质细胞的通用术语，也没有明确的共识。因此，定义小胶质细胞亚群并确定其精确功能对于更好地理解各种神经系统疾病至关重要。我们还必须谨慎地根据使用微阵列和下一代测序等技术的研究为不同类型的小胶质细胞命名，因为这些技术经常更新，用于描述小胶质细胞的名称可能很快就会过时。此外，当使用组学方法时，特别是那些涉及RNA测序的方法，有几个限制需要考虑。最重要的限制之一是RNA和蛋白质的水平并不直接相等。虽然RNA是蛋白质合成的模板，但最终的蛋白质产品可以在翻译后被改变，产生不同的蛋白质形态并改变其功能。因此，RNA水平的变化并不总是与蛋白质水平或活性的变化相关，如所示Mercurio等人。．另一个限制是通常执行这些方法体外．这可能会引入工件，并使其难以准确地反映在活的有机体内所建议的国家Delbridge等人。．相比之下,原位或在活的有机体内这些方法可以提供更准确和相关的信息，因为它们更接近地模拟发生生物过程的自然环境和条件。另一方面，使用最近开发的小胶质细胞特异性标记可能不可靠，以识别这些小胶质细胞，如Mercurio等人。，可能有必要开发新的标记，准确定义不同的小胶质细胞状态。总的来说，本研究主题中包含的文章提供了当前微胶质细胞功能和功能障碍知识的全面概述，并将引起胶质细胞研究人员和更广泛的神经科学家社区的兴趣。

作者的贡献

AB和KS撰写了手稿。AO对最终版本进行了修订和编辑。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。

资金

这项工作得到了韩国政府资助的韩国国家研究基金会(NRF)的资助(NRF- 2017r1a5a2015391和2020M3E5D9079764)。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

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参考文献