评论文章

前面。Neuroanat。2019年11月19日
卷13 - 2019 | https://doi.org/10.3389/fnana.2019.00095

Th17和认知障碍:可能的作用机制

维吉尼亚Cipollini ^{1 *}

约瑟夫Anrather ²

弗朗西斯科·Orzi ¹

Costantino Iadecola ²

¹桑特Sapienza大学安德里亚医院的罗马,罗马,意大利
²Feil家庭大脑和思维研究所,威尔康奈尔医学,纽约,纽约,美国

17 (Th17)辅助T细胞代表一个独特的人口免疫细胞,重要的防御生物细胞外致病原。因为他们的细胞因子和招募其他免疫细胞类型的能力,他们是高度促炎症和参与一些自身免疫性疾病的感应。最近的研究表明,Th17细胞及其细胞因子IL-17签名也在各种神经系统疾病中的作用。这个评论文章将简要地总结了证据表明Th17细胞与认知障碍相关的脑部疾病,包括多发性硬化症(MS)、缺血性脑损伤和阿尔茨海默病(AD)。我们还将研究这些细胞进入大脑的机制和诱发脑损伤,包括IL-17对大脑细胞的直接影响和间接影响介导通过破坏血脑屏障(BBB),神经与血管的功能障碍和肠脑轴。最后,针对Th17细胞和治疗前景IL-17将讨论。

介绍

能够很好的证明,17 (Th17)辅助T细胞是重要的防御真菌或细菌对各种机会性感染的生物体的起源,使它们的适应性免疫系统的一个基本组成部分。Th17细胞也在屏障保护作用,特别是在肠道,他们调节宿主对微生物群,维持肠道内稳态(袜子和Omenetti, 2017)。它已变得明显的是,这些细胞是参与一些炎性疾病背后的致病机制,如多发性硬化症(MS),炎症性肠病(IBD),类风湿性关节炎(RA)和牛皮癣。然而,Th17细胞的机制,细胞因子及其签名IL-17,发挥他们的致病效应仍然知之甚少,特别是在中枢神经系统(CNS)。最近的证据提供洞察Th17细胞的人口贩运的大脑和他们潜在的贡献与认知障碍相关的脑部疾病(Reboldi et al ., 2009;Glatigny et al ., 2011;Rothhammer et al ., 2011;恩格尔哈特和凯蒂,2012)。在这个简短的评论文章中,我们将分析可用的科学证据表明Th17细胞脑部疾病与认知障碍有关。我们还将研究这些细胞进入大脑的机制和诱发脑损伤。最后,我们将讨论针对Th17细胞的影响和IL-17脑部疾病的新疗法。

Th17细胞数量

先天免疫系统,在遇到特定的病原体,产生特有的细胞因子能够启动天真的CD4 + T细胞的分化效应辅助T细胞,包括他们的T细胞受体(TCR)和其他costimulatory分子(Korn et al ., 2009)。细胞因子的分析生产、效应器功能和转录因子表达式允许识别不同子集的CD4 +细胞。1986年,Mosmann和带给人发现CD4 + T细胞激活的两个子集:Th1、Th2细胞(Mosmann et al ., 1986)。Th1细胞分化的il - 12和移行细胞(IFN-γ)和生产完全相同的细胞因子除了肿瘤坏死factor-α(TNF-α)和2。Th1细胞在免疫反应是重要的细胞内病原体,在抗分枝杆菌感染和参与诱导一些自身免疫性疾病(2008年朱和保罗;万,2010)。相比之下,il - 4促进Th2细胞的分化。Th2细胞至关重要的防御细胞外的病原体,在B细胞和抗体类开关参与促进过敏性疾病(2008年朱和保罗;万,2010)。

最近,其他的细胞亚群,展示各种效应功能,已确定。其中,Th17细胞代表不同的人口,这和il - 6和转变增长factor-β(TGF-β;Bettelli et al ., 2006)。此外,IL-21 TGF-β一起影响Th17细胞分化和放大的反应。因此,IL-21由微分self-amplification Th17细胞可以产生自分泌环,确定IL-23受体的表达(IL-23R;周et al ., 2007)。反过来,Th17表型强化和提高其致病性由于IL-23信号,增强了表达的受体(IL-23R;吴et al ., 2013)。转录因子的视黄酸受体相关孤儿受体gamma-T (RORγt)表达典型Th17细胞。RORγt运作与不同的转录因子,包括RORα和信号传感器和转录激活3 (STAT3;Miossec et al ., 2009)。在抗原刺激,Th17细胞产生一群独特的细胞因子,包括IL-17 IL-21, il - 22生成时,IL-23, il - 6, IFN-γ粒细胞monocyte-colony刺激因子(gm - csf),所有这些参与产生炎症反应(Annunziato et al ., 2007;Miossec et al ., 2009)。

Th17细胞的功能是对多种病原体激活免疫反应,不能有效地管理Th1、Th2细胞的免疫反应。因此,Th17细胞能够吸引和刺激其他免疫细胞,尤其是中性粒细胞和巨噬细胞,对细胞内发挥保护作用(Zhang et al ., 2009;周et al ., 2009)和胞外细菌(帕·et al ., 2011)、真菌(孔蒂et al ., 2009)和其他寄生虫(宫崎骏et al ., 2010)感染。Th17细胞发挥重要作用在粘膜表面,如肺部和肠道,促进炎性的激活危险信号,调节中性粒细胞的招聘和抗菌因子的表达。先天免疫的基因包括neutrophil-activating因素的诱导,抗菌肽和急性期蛋白允许Th17细胞执行其防御功能(孔蒂et al ., 2009)。然而,因为他们的细胞因子和招募其他免疫细胞类型的能力,他们极其促炎症,涉及的一些自身免疫性疾病(Gaffen 2009)。最后,在小肠固有层有一个人口稳定状态的T细胞表达RORγt;特定的细胞腔的共生的微生物群的分化和积累是必要的(肖et al ., 2012)。

IL-17

IL-17主要Th17细胞产生的细胞因子(公园et al ., 2005)。IL-17细胞因子家族由六名成员(IL-17 f),被IL-17A主要对碘氧基苯甲醚,分泌disulfide-linked为(Iwakura et al ., 2011)。IL-17A和IL-17F可能会有类似的生物活性及其信号通过一个共同的受体发生,IL-17受体(IL-17R)组成的子单元IL-17RA IL-17RC。IL-17A,研究最多的细胞因子家族,是一个至关重要的促炎细胞因子在对抗微生物感染;参与不同条件与系统性炎症有关,包括自身免疫性疾病、代谢疾病和恶性肿瘤(顾et al ., 2013)。

IL-17R家庭由五名成员(IL-17RA IL-17RE),为或形成(沃利斯和Gobel, 2018)。IL-17R无所不在地分布和表达多种类型的细胞,如上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞,巨噬细胞和树突细胞。IL-17R包含特定守恒的结构性主题包括细胞外纤连蛋白III-like域和胞质SEFIR(海基会(类似表达式FGF受体)/ IL-17R]领域,允许IL-17R参与核factor-kappa B (NF-κB)激活1 (ACT1)适配器和诱导NF-κB,增殖蛋白激酶(MAPKs)和CCAAT / enhancer-binding蛋白(C / EBP)通路(Gaffen 2009)。

IL-17促进多种细胞因子的表达通过激活NF-κB (Witowski et al ., 2004;表1)。NF-κB需要肿瘤坏死因子的激活receptor-associated factor-6 (TRAF-6)适配器蛋白质作为信号传感器和其他主要信号中间体包括ACT1和TRAF6-dependent TGF-β-activated激酶1 (TAK1;顾et al ., 2013)。三种不同类型的MAPKs调节IL-17信号:细胞外signal-regulated激酶(ERK1和ERK2),应激c-Jun n端激酶(JNK-1和JNK-2),和p38 MAPK。此外,IL-17可以激活其他下游通路包括Janus激酶(激酶)和转录激活物(统计;Witowski et al ., 2004)。

表1

表1。IL-17的目标基因。

在炎症反应,IL-17信号能够提高细胞因子和趋化因子的生产,增加和扩散召回免疫细胞的炎性反应和感染的网站。为此,IL-17促进基因的表达编码促炎症和造血细胞因子,趋化因子和免疫细胞化学引诱物,抗菌肽和基质金属蛋白酶(mpo)从成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞(表1;Iwakura et al ., 2008;Zenaro et al ., 2017)。这些机制保证炎症细胞的趋化性炎症反应(Iwakura et al ., 2011;阮et al ., 2013)。

IL-17A和其他IL-17家族细胞因子不仅由Th17细胞产生,而且被其他免疫和非免疫细胞。事实上,在不同条件下涉及到免疫系统的激活,其他选择性细胞亚型,如巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和γδT细胞产生IL-17 (Korn et al ., 2009)。此外,肠道Paneth细胞可以产生IL-17A (高桥et al ., 2008)。

IL-17生产和特异表达信号参与不同的自身免疫性疾病(Gaffen et al ., 2014),但尚未完全理解的机制。最近,一些证据表明,阻断il - 12的活动和IL-23, il - 1、il - 6,这对Th17细胞分化和传播是至关重要的,是有效的治疗炎症性疾病,如女士,炎症性肠病、风湿性关节炎和牛皮癣。一致,在这些疾病anti-IL-17A疗法是有效的,但同样的治疗机会性感染的风险增加(山田,2010)。

Th17 IL-17在中枢神经系统:角色在神经系统疾病

Th17 IL-17多发性硬化症

临床研究和动物模型研究的证据,主要是实验性自身免疫性脑脊髓炎(运算单元),显示女士(Th17细胞的作用Traugott et al ., 1985)。,在女士和实验性自身免疫性脑脊髓炎t淋巴球在急性期脑实质中。芯片方法演示了表达IL-17增加斑块与正常相比,女士甚至在识别之前Th17细胞(锁et al ., 2002)。Th17细胞的数量也上升的脑脊液(CSF)和外周血MS患者,特别是在复发(Brucklacher-Waldert et al ., 2009;Durelli et al ., 2009)。始终与增加细胞数量、细胞因子的浓度IL-17增加与疾病活动增加,证明了磁共振成像(MRI;赫泽高et al ., 2008)。Th17细胞之间的联系,进一步支持IL-17和复发女士来自于观察人类Th17细胞能够穿过血脑屏障(BBB)的MS病灶,提高神经炎症(Kebir et al ., 2007)。

Th1细胞明显和生产INFγTNF-α参与实验性自身免疫性脑脊髓炎等的能力被认为是一个标记细胞诱发疾病。然而,许多研究表明IL-23细胞因子,对Th17细胞至关重要人口扩张,力度比细胞因子il - 12和促进实验性自身免疫性脑脊髓炎INFγ-producing Th1细胞(Langrish et al ., 2005;Touil et al ., 2006)。被动转移对小鼠的研究表明,Th17细胞数量及其促进实验性自身免疫性脑脊髓炎与疾病严重程度。anti-IL-17抗体治疗,部分逆转的进步实验性自身免疫性脑脊髓炎衰减的感应致病细胞因子(Langrish et al ., 2005)。不同时间的Th1和Th17细胞研究已经证明在实验性自身免疫性脑脊髓炎墨菲et al。(2010):7天post-immunization Th17细胞脊髓的主要和降低10天;另一方面Th1细胞差10天,增加14天。的确,有证据表明,有一个更快的疾病的临床表现时的过继转移体外相比,分化Th17细胞过继转移体外分化Th1细胞(Rothhammer et al ., 2011)。减毒IL-17基因敲除小鼠(此外,实验性自身免疫性脑脊髓炎Komiyama et al ., 2006),和老鼠缺乏RORγt, Th17细胞分化的关键转录因子,提出(延迟性和温和的实验性自身免疫性脑脊髓炎伊万诺夫et al ., 2006)。最近,科学兴趣转向CNS-resident细胞IL-17的目标信号的响应。星形胶质细胞和小胶质细胞表达IL-17RA,但IL17信号在这些细胞的作用需要进一步研究和实验性自身免疫性脑脊髓炎(女士魏斯曼et al ., 2015)。也是如此,许多研究已经证明,IL-17重要,但非必要,函数运算单元,考虑到缺乏抵抗疾病后失活(哈克et al ., 2009;Rostami Ciric, 2013),老鼠缺乏Th17细胞因子特征,如IL-17A IL-17F IL-21和il - 22生成时,尤其在风险(发展中实验性自身免疫性脑脊髓炎一切et al ., 2007)。然而,Th17细胞因子中,gm - csf有一个有趣的encephalitogenic概要文件和一个关键的角色在效应阶段运算单元。gm - csf表达T细胞是由IL-23和转录因子RORγt持续存在,通过骨髓细胞浸润。不像其他细胞因子,gm - csf nonredundant作用及其在促进实验性自身免疫性脑脊髓炎分泌能够单独呈现MOG-specific T细胞autoaggressive和致病性(Codarri et al ., 2011)。

Th17 IL-17在缺血性脑损伤

细胞因子的相关性IL-17A和IL-17F效应分子负责在脑缺血神经元损伤仍在讨论(Siffrin et al ., 2010)。不同的研究表明IL-17参与的延迟阶段post-ischemic炎症级联(1 - 5天之后出现症状;Kostulas et al ., 1999;李et al ., 2005;哈克et al ., 2009;Shichita et al ., 2009;萨顿et al ., 2009;埃贝尔et al ., 2011;Gelderblom et al ., 2012;胡锦涛等人。,2014年;Siniscalchi et al ., 2014;贝et al ., 2016;Lv et al ., 2016;杂志et al ., 2017;Zhang et al ., 2017;Dolati et al ., 2018)。例如,IL17-expressing细胞增加post-ischemic中风患者的外周血(Kostulas et al ., 1999)。此外,卒中后3 - 5天,IL-17-producing细胞和IL-17A-positive淋巴细胞存在于脑实质李et al ., 2005;萨顿et al ., 2009;Gelderblom et al ., 2012),之间的差距可能表达IL-17A-producing细胞和调节性T细胞(胡锦涛等人。,2014年)。最近的一项研究表明显著减少外围Treg Th17细胞和一个戏剧性的增加,伴随着IL-17A和RORγt表达的增加,患者1、5和缺血性中风后10天(Dolati et al ., 2018)。此外,IL-17可能导致动脉粥样硬化斑块的不稳定,一个已知的风险因素对栓塞中风(埃贝尔et al ., 2011)。

实验研究也建议IL-17 post-ischemic炎症功能(Zhang et al ., 2017)。在缺血性中风模型,IL-17A-producingγδT细胞被认为扩大梗死大小,IL-17A和其受体增加缺血性脑损伤后(哈克et al ., 2009;Shichita et al ., 2009)。此外,γδ从肠道T细胞贩运到脑膜,调制的肠道微生物群,可能通过分泌IL-17提高缺血性神经炎症,导致大脑实质,趋化因子生产,反过来,促进大脑的浸润的单核细胞和中性粒细胞(贝et al ., 2016)。最近的一项研究(杂志et al ., 2017)表明,brain-infiltratingγδT细胞表达趋化因子受体CCR6 IL-17之源,诱导科学家趋化因子生产和中性粒细胞浸润。除了免疫系统细胞,CNS-resident细胞可以产生IL-17在脑缺血性损伤的进展。的确,在体外研究表明,星形胶质细胞可以促进IL-17生产促炎症反应刺激(Meeuwsen et al ., 2003)。然而,需要进一步的研究来更好地定义IL-17在缺血性脑损伤的细胞起源。

Th17 IL-17在阿尔茨海默氏症

阿尔茨海默病(AD)是老年认知障碍最常见的原因。广告古典神经原纤维缠结病理特征是细胞内和细胞外amyloid-β(Aβ)斑块。然而,脑血管病变并存决定疾病的发展de la Torre, 2017年;Iadecola 2017)。

最近的研究在AD发病机制相关机制(强调神经炎症赫普纳et al ., 2015;马什et al ., 2016;·et al ., 2017)。高度不溶性Aβ神经原纤维缠结纤维和刺激小胶质激活,因此生产的促炎细胞因子和趋化因子和炎症细胞积累到中枢神经系统。Aβ增加活性氮中间体的生产,包括一氧化氮(NO)和活性氧(ROS),由小胶质细胞,确定氧化应激(王et al ., 2015)。因此,随后的氧化应激促进增加Th17 / IL-17轴。人类和动物研究广告显示循环白细胞亚型,如淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞,大脑中薄壁组织(Zenaro et al ., 2015)。然而,而血液单核细胞可能导致Aβ间隙(米肖德et al ., 2013),各种白细胞的重要性在AD病理仍不清楚。

最近,建议Aβ行为参与中性粒细胞的趋化性和招聘overexpressing人类突变的小鼠大脑淀粉样前体蛋白(APP)。可以由促进转型的影响淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1)整合素从低到高亲和性绑定状态,从而提高大脑内皮细胞(中性粒细胞粘附Zenaro et al ., 2015)。中性粒细胞的涌入大脑决定生产IL-17,就是能放大召回中性粒细胞在中枢神经系统,由于其有害影响神经元和BBB (Zenaro et al ., 2015)。封锁LFA-1整合素或中性粒细胞减少改善AD动物模型中的内存赤字,显示中性粒细胞能促进认知功能障碍(Zenaro et al ., 2015)。使用三重转基因小鼠模型复制Aβ和τ神经病理学,T和B淋巴细胞的激活增加了。这个观察可能反映了影响适应性免疫系统的AD病理。此外,细胞因子量化显示高水平的2,TNF-α,IL-17和gm - csf,暗示Th17极化(St-Amour et al ., 2019)。不同研究APP-overexpressing IL-17老鼠表现出显著的增长,il - 22生成和RORγt海马体,脑脊液和血清(Zhang et al ., 2013)。最后,最近的一项研究证明,政府IL-17反IL-17和随后的中和抗体的细胞因子在成年小鼠,改善认知障碍和amyloid-β-induced神经炎症所显示减少Aβ1-42,胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、S100蛋白和mpo (克里斯蒂et al ., 2019)。这些影响支持IL-17及相关细胞因子的协同作用促进广告神经炎症和神经退行性变的(Solleiro-Villavicencio Rivas-Arancibia, 2018)。

广告在人类大脑,CD4 +和CD8 + T细胞中检测到薄壁组织和血管内皮及其数量是高于健康对照组(镇et al ., 2005)。激活T细胞在大脑中,尤其是Th1或Th17细胞,往往会加剧炎症级联。反过来,炎性细胞因子的分泌,如IFNγ或IL-17 t细胞可以促进广告神经病理学(布朗et al ., 2013;Zenaro et al ., 2017)。此外,海拔IL-17和IL-23 AD患者血清中观察到(陈et al ., 2014)。获得的结果Saresella et al。(2011)关于幼稚淋巴细胞从AD患者增加Th17细胞因子的生产,包括IL-21、il - 6、IL-23 Th17转录因子的表达RORγt MCI科目相比,AD患者和健康对照组(Saresella et al ., 2011)。Oberstein等人已经注意到增加Th17细胞相比,由于广告主题与MCI病理学科与MCI由于其他疾病和控制主题,和一个相关的协会之间的水平Th17细胞和amyloidopathy,所表达的减少的比率Aβ42 / Aβ40 (Oberstein et al ., 2018)。最近(Tahmasebinia Pourgholaminejad, 2017),不同的研究在人类和动物模型证明了Th17的相关性淋巴细胞在早期的广告。

最后,科学证据给重要脉络丛在AD发病机制障碍。的确,这是表明,老化,脉络丛对大脑功能(可能有负面影响巴鲁克et al ., 2013)。I型干扰素,包括IFN-αIFN-β,参与减少炎症和增强表达的年龄在脉络丛可能代表衰老的生理反应到中度神经炎症。然而,巴鲁克等建议的干扰素我响应脉络丛在正常老化的负调节成年神经发生和空间学习和记忆和其持续的表达变得适得其反(巴鲁克et al ., 2014)。它也表明,淀粉样负担导致功能障碍的脉络丛上皮细胞氧化应激和炎症信号。的结果重构紧密连接(TJ)导致屏障失调和增加细胞涌入(卑尔根et al ., 2015)。

Th17细胞进入中枢神经系统如何?

有不同的路线和贩卖白细胞进入中枢神经系统的信号。小静脉的路线是最主要的一个,并允许迁移的墙壁post-capillary小静脉从微血管实质血管周的空间。第二个途径是通过墙上的脑膜血管进入蛛网膜下腔。最后,移民通过脉络丛让白细胞从血液访问CSF。在炎症、白细胞喜欢进入中枢神经系统通过小静脉的和脑膜路线,另一方面脉络丛路线涉及中枢神经系统免疫监视作用在生理和病理条件下(Vajkoczy et al ., 2001;Kerfoot Kubes, 2002;凯蒂et al ., 2003;Shechter et al ., 2013;Zenaro et al ., 2017)。最近,脑膜淋巴管被发现证实外周免疫系统和中枢神经系统的关系。的确,CSF组件的脑膜淋巴系统有利于排水,并允许免疫细胞进入颈部淋巴结。这些功能保证了脑膜淋巴内皮细胞表达一种独特的转录签名和一个适当的迁徙概要文件(Louveau et al ., 2018)。脑膜淋巴管参与病理学、免疫监视作用神经炎症和消融,改善实验性自身免疫性脑脊髓炎打开一个有前途的治疗干预的目标(Louveau et al ., 2018)。

Th17和脉络丛网关

脉络丛由血管和结缔组织,包围专门上皮单层创建blood-CSF脑脊液屏障和生产。丛作为neuro-immune之间的连接,允许交流信号的大脑和末梢循环。最近证明,脉络丛调节入口的白细胞non-inflamed中枢神经系统在不同条件下(如生理免疫监视和早期阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎凯蒂,2009;Reboldi et al ., 2009)。古妮丝et al。(2013)已经认识到IFN-γ作为白细胞贩卖的主要监管机构。这种途径使白细胞进入SNC通过增加IFN-γ受体表达在脉络丛和加剧IFN-γ生产期间,免疫细胞,增强炎症条件TNF-α的协同作用。IFN-γ信号移植细胞间细胞粘附分子1 (ICAM-1)表达式在脉络丛内皮的顶端,促进T细胞亚型的轮回,诱发CXCL9 CXCL10趋化因子,吸引T细胞通过绑定CXCR3受体(古妮丝et al ., 2013)。

(考虑Th17细胞之间的联系和实验性自身免疫性脑脊髓炎Reboldi et al ., 2009;古妮丝et al ., 2013)调查IL-17能否作用于脉络丛,促进大分子的贩卖。他们的发现表明,IL-17但不是IFN-γ上调趋化因子CCL20表情脉络丛上皮细胞,促进CCR6 +细胞的条目和促进运算单元的发病。所建议的您et al。(2014)CCR6 + Th17细胞进入蛛网膜下腔使用脉络丛上皮细胞(表达CCR6 ligand-CCL20)并启动神经炎症的过程。事实上,根据先前的结果(Reboldi et al ., 2009),CCR6至关重要的入口Th17细胞。在第一阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎CCR6尤其涉及中枢神经系统白细胞贩运和应该是brain-specific决定因素:它是不仅对Th17细胞也表达对细胞产生IL-17和IFN-γTh1细胞的一个子集,在B细胞和T调节细胞(Reboldi et al ., 2009)。,此外,在实验性自身免疫性脑脊髓炎CCR6 ligand-CCL20,通常表示在脉络丛上皮细胞,是星形胶质细胞也表达了。的确,在炎症阶段,激活星形胶质细胞可能记得白细胞大脑实质(Reboldi et al ., 2009)。通过脉络丛后进入脑脊液,Th17细胞分布在软膜的表面和血管周的空间(Virchow-Robin空间)。在这里,居民所识别的抗原递呈细胞自体抗原暴露Th17细胞。因此,Th17细胞的激活增强生产的细胞因子和趋化因子,诱导BBB失调和促进的涌入其他炎症细胞,包括Th1细胞、中性粒细胞和单核细胞激活(Reboldi et al ., 2009)。因此,一旦建立了炎症,冗余机制允许白细胞进入中枢神经系统。

如何Th17细胞促进脑损伤吗?

Th17细胞的机制及其签名细胞因子参与神经系统疾病的发病机制尚未完全阐明。在这里,我们将简要地回顾一些潜在的机制包括直接IL-17对大脑细胞的影响,并通过破坏间接影响介导的BBB和功能障碍(图1)。

图1

图1。可能的作用机制辅助T 17 (Th17)和IL-17在中枢神经系统(CNS)。IL-17由Th17和其他细胞,包括自然杀伤细胞和γδT细胞。IL-17受体(IL-17R)坐落在不同的细胞在中枢神经系统。循环IL-17引起血脑屏障(BBB)中断通过改变TJ在内皮细胞和酶分子表达。BBB的分解有利于入口外周免疫细胞的中枢神经系统,包括Th17细胞、中性粒细胞和其他免疫细胞。此外,IL-17允许脑内皮细胞内皮不停止生产(以挪士),导致减少脑血流量(CBF)和内皮功能障碍。在中枢神经系统,IL-17直接作用于神经元和少突胶质细胞,诱导损伤。此外,IL-17信号在小胶质细胞和星形胶质细胞决定炎性细胞因子的表达,放大生产活性氧(ROS)和促进中性粒细胞趋化性和积累(见文本)。

直接影响

一些研究表明在实验性自身免疫性脑脊髓炎IL-17在CNS-resident细胞的直接影响(Vajkoczy et al ., 2001)。如前所述,ACT1 IL-17R信号是至关重要的(李et al ., 2015)。删除的ACT1居民中枢神经系统细胞严重降低实验性自身免疫性脑脊髓炎,作用于少突细胞祖细胞和改变他们的响应(您et al ., 2014)。

此外,在体外研究表明,IL-17块少突细胞谱系细胞的分化和减少了生存(康et al ., 2013)。在不同的研究中,IL-17加剧了少突细胞损失由TNF-α活动和抑制他们的祖细胞分化(Paintlia et al ., 2011)。

Th17细胞与神经元,建议直接交互运算单元的设置,形成antigen-independent免疫synapse-like联系人。粘附分子LFA1免疫突触的形成是至关重要的。这些neuron-Th17细胞接触导致胞内[Ca2 +]增加,导致钙离子超载和神经损伤(Siffrin et al ., 2010)。Kebir et al。(2007)建议Th17轮回有效地在BBB内皮细胞和淋巴细胞表现出溶细胞的酶granzyme B,显示胎儿neuron-enriched破坏人类文化的能力。最后,Th17致病的潜在机制效应已经观察到Aβ1-42海马注射后,Th17细胞渗透BBB破坏后的脑实质,导致IL-17和il - 22生成海拔和神经炎症(Zhang et al ., 2013)。因此,Th17细胞可能参与诱导神经细胞凋亡的细胞死亡受体Fas通过其与配体FasL的交互,Th17细胞表达的,建议直接损伤神经元通过Fas和FasL Th17细胞通路(Zhang et al ., 2013)。

Th17和BBB破坏

BBB隔离体循环的中枢神经系统,这是至关重要的维持最佳的微环境在中枢神经系统。BBB归因于大脑内皮细胞,通过套防止paracellular通过物质从血液到大脑。他们也有低水平的大分子运输囊泡(transcytosis),相比周边内皮细胞(镇et al ., 2005;雅培et al ., 2010)。大脑内皮细胞被赋予特定的转运蛋白调节代谢产物贩卖。他们具有不同的表达粘附分子,包括细胞间和血管粘附分子,如血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)和P -和E-selectin (Sweeney et al ., 2009)。在正常BBB,单核细胞穿透一个血球渗出的过程直接通过内皮细胞的细胞质中,没有套中断(雅培et al ., 2010)。否则,在炎症过程中,细胞因子和其他代理可能开放TJs内皮细胞和单核细胞之间可能会穿透transcellular和paracellular流程(雅培et al ., 2010)。最近,在活的有机体内证实研究实验性自身免疫性脑脊髓炎caveolar transcytosis对T细胞亚型是重要的交易通过BBB / blood-spinal绳屏障(BSCB),然而,Th17细胞迁移行为与caveolin-independent TJ重构(发生在早期阶段的实验性自身免疫性脑脊髓炎Lutz et al ., 2017)。的一项研究威默et al . (2019)给了新的见解对血小板内皮细胞粘附molecule-1 (PECAM-1) paracellular T细胞的机制在BBB血球渗出。,事实上,在实验性自身免疫性脑脊髓炎PECAM-1在内皮细胞的存在是必需的在调节BBB通透性,影响t细胞贩运和促进paracellular transcellular t细胞血球渗出(威默et al ., 2019)。

先前的研究已经表明,BBB破坏和淋巴细胞激活t细胞负责进入中枢神经系统(法卡斯et al ., 2003)。在人类大脑内皮细胞(Kebir et al ., 2007;拉赫曼et al ., 2018)和小鼠大脑内皮细胞系(于佩尔et al ., 2010),IL-17显示干扰屏障的完整性。它也知道,人类的大脑内皮展览IL-17和il - 22生成受体,激活BBB通透性增加(Kebir et al ., 2007)。这两个在体外和在活的有机体内研究表明,Th17细胞可以修改和改变BBB套。IL-17A, IFN-γzonulin可以增加BBB和小肠上皮屏障通透性在体外,装修套蛋白表达(ZO-1、claudin-5 occludin)和潜在的肌动蛋白细胞骨架(拉赫曼et al ., 2018)。IL-17和il - 22生成细胞因子诱导后,BBB内皮细胞可能分泌CCL2(或MCP-1),促进轮回CD4 +淋巴细胞(Kebir et al ., 2007)。的一项研究Wojkowska et al。(2017)建议IL-17在内皮细胞的选择性直接行动决定CCL2,处于趋化因子的释放,存在剂量依赖的相关性(Wojkowska et al ., 2017)。此外,IL-17促进il - 6和CXCL8由大脑内皮细胞表达。由此产生的BBB促进中枢神经系统炎症,回忆额外的CD4 +淋巴细胞(Kebir et al ., 2007)。IL-17和il - 22生成改变BBB的机制并不完全清楚。最近的一项研究(于佩尔et al ., 2010)发现IL-17可以扰乱BBB促进superoxidate生产NAD (P) H氧化酶及黄嘌呤氧化酶。过度氧化应激决定失调套和套的蛋白表达和激活的内皮细胞骨架造成屏障功能受损。在大鼠海马注射Aβ,Th17细胞穿透的脑实质破坏BBB,就是明证RORγt的表达增加,特定的Th17转录因子,通过RORγt-immunoreactive细胞定位在受损的血管(巴鲁克et al ., 2014)。研究复发缓和女士(名RRMS)患者显示脑脊液IL-17A水平增加,与名RRMS BBB破坏,所展示的CSF /血清白蛋白商数(Qalb;Setiadi et al ., 2019)。

Th17和神经功能障碍

BBB的内皮细胞与神经元,星形胶质细胞,中间神经元,小胶质细胞和周,形成所谓的神经血管单元(NVU),这是对大脑的功能和结构完整性至关重要。所有这些组件的NVU交互响应的生理刺激,并通过不同的机制保证足够的脑灌注(麦康奈尔et al ., 2017)。脑内皮细胞释放血管活性的药物,调节血管张力。事实上,脑血管自动调整保持脑血流量(CBF)稳定在某个范围内的动脉压的变化(·et al ., 2017)。此外,神经活动增加脑血管流量,这种现象被称为功能性充血或神经与血管的耦合(Iadecola 2017)。功能充血的机制涉及释放血管活性的信号来自多个大脑和血管细胞,导致一个高度协调的血管反应涉及整个脑血管树,但导致集中增加流量限制的激活区(Iadecola 2017)。

先前的研究表明,高血压会扰乱神经与血管的耦合和内皮血管舒缩功能,促进神经功能障碍(Faraco et al ., 2016)。高血压和血管功能障碍都受到先天和适应性免疫反应(麦克马斯特et al ., 2015)。支持这一假说,IL-17水平有一个增加高血压和与之相关的自身免疫性疾病(如。、子痫前症、系统性红斑狼疮;玛德et al ., 2010;阮et al ., 2013)。增加血管紧张素II-induced高血压模型允许检测T细胞浸润血管的动脉外膜和periadvential脂肪(Guzik et al ., 2007)。此外,其他研究显示IL-17 Th17细胞和增加生产和提高动员的T淋巴细胞和巨噬细胞穿过血管壁(玛德et al ., 2010)。在血管紧张素II-induced高血压模型中,TNF-α扮演着关键角色和协同IL-17调节炎症反应,导致血管阻力的增加促进了高血压和终末器官损害。IL-17确实可以改变血管反应性,促进血管壁的促炎的环境和增加超氧化物生产。最后,IL-17,激活其他促炎症,如il - 6和IL-1β,参与神经与血管的功能紊乱和高血压(阮et al ., 2013)。

IL-17R发现内皮细胞。随后激活IL17R决定RhoA / Rho-kinase-mediated内皮NO合酶(以挪士)Thr495抑制磷酸化(阮et al ., 2013)。考虑其功能确定一个内皮功能障碍,然后发展中高血压、抑制RhoA / Rho-kinase可能是有用的在这些疾病增加IL-17 (阮et al ., 2013)。

在高血压模型,在神经血管和神经认知功能障碍是一种独特的角色分配给brain-resident血管周的巨噬细胞(pvm),人口的先天免疫细胞(Faraco et al ., 2016)。他们的行为通过激活血管紧张素1型受体,负责superoxide-producing NAD (P) H氧化酶感应和随后的活性氧产量。生产血管ROS, pvm促进神经与血管的功能障碍。此外,BBB通透性的炎性细胞因子的增加提高了这些影响。在广告模型,pvm在血管周的空间刺激有毒的血管氧化应激。这有助于Aβ-induced神经与血管的功能障碍(公园et al ., 2017)。

最后,动物模型表明,肠道微生物群可能有利于血管紧张素II-induced高血压和血管神经功能障碍。从这些事件没有肠道微生物群的保护,抑制炎症的贩卖myelomonocytic血管细胞,这至少在一定程度上是靠IL-17通路(Karbach et al ., 2016)。

Th17响应和肠脑轴

肠道微生物群是由所有的微生物,胃肠道的殖民地。宿主生理,特别是免疫系统调节,由这些肠道微生物(调制Fung et al ., 2017)。在过去的年,许多研究研究了肠道和大脑之间的关系,然而这种关系背后的不同的机制仍然未知部分。

微生物群影响免疫系统以不同的方式;免疫调节尤其参与microbiota-gut-brain沟通。

最近,一直特别注意粘膜组织和当地免疫隔间,即。mucosa-associated淋巴组织(麦芽),对介导t细胞免疫的影响。

肠道微生物群影响星形胶质细胞和小胶质细胞的活动,进而作用于神经元发育等多种神经心理过程、神经传递、BBB完整和中枢神经系统免疫系统激活(Fung et al ., 2017)。此外,微生物群调节外周免疫反应,确定相关对大脑功能的影响(克莱恩和Dinan, 2012;Fung et al ., 2017)。

Braniste et al。(2014)已经证明无菌鼠,缺乏所有的肠道微生物群,展示TJ蛋白的低表达claudin 5和occludin BBB通透性增加。结果表明:短链脂肪酸丁酸,梭状芽胞杆菌的主要代谢物的物种,足以恢复BBB在无菌鼠功能障碍。虽然机制的有利影响短链脂肪酸对BBB功能尚不清楚,确定如何能影响肠道微生物群BBB通透性,有助于找到新的机制来恢复疲软BBB的疾病。

Th17细胞极化可以受几个因素包括环境因素的影响。研究环境影响许可找到一个有趣的直觉反应和IL-17增加外围之间的联系,在特殊情况下,如高盐饮食(Kleinewietfeld et al ., 2013)。

事实上,高盐条件下促进Th17极化激活的p38 / MAPK通路包括核转录因子的激活T细胞5 (NFAT5)和血清/ glucocorticoid-regulated激酶1 (SGK1;Kleinewietfeld et al ., 2013)。先前的工作已经证明SGK1调节Na +运输和细胞盐(氯化钠)体内平衡。此外,在体外和在活的有机体内研究表明,即使是适度的盐浓度可以鼓励SGK1的表达,IL-23R upregulation, Th17细胞的分化(吴et al ., 2013)。

在高盐条件下,可以观察到高致病性Th17细胞群,增加产量的增长表明促炎细胞因子(即。gm - csf, TNF-α- 2;Kleinewietfeld et al ., 2013)。此外,Kleinewietfeld et al。(2013)观察到在高盐饮食决定的关键恶化实验性自身免疫性脑脊髓炎老鼠,恰逢Th17细胞的增加。

高盐饮食会导致小鼠的脑内皮功能障碍导致认知障碍(Faraco et al ., 2018)。这是增加Th17极化在小肠中,没有证据表明脑血管炎症。膳食钠决定Th17响应与增加肠道IL-17等离子体水平。IL-17, vasotoxic效果,让大脑内皮细胞停止生产以挪士,涉及ρ抑制磷酸化激酶(岩石)端依赖以挪士和导致减少CBF和脑血管功能障碍(Faraco et al ., 2018)。此外,endothelium-dependent血管舒张障碍在高盐饮食的老鼠,这表明在这种情况下减少CBF和受损的血管反应性可能会导致神经功能障碍和认知障碍(占Faraco et al ., 2018)。

也有证据表明,钠,除了其直接作用于T细胞分化,调节Th17细胞通过改变肠道菌群的组成。高盐饮食减少乳酸杆菌和monocolonization无菌鼠L.murinus足以抑制salt-induced Th17分化、病理改善实验性自身免疫性脑脊髓炎,改善salt-dependent高血压(Wilck et al ., 2017)。

治疗注意事项

最近鉴定IL-17分泌T细胞作为组织损伤的重要贡献者在一些神经系统疾病引起的可能性使用Th17 cell-IL-17通路作为目标疾病的治疗与Th17极化有关。从动物模型研究,我们知道用单克隆抗体治疗严重性anti-IL-17大大降低实验性自身免疫性脑脊髓炎(Langrish et al ., 2005)。此外,在小鼠中风模型中,中和IL-17A导致减少中性粒细胞浸润,减少梗死面积和改善神经功能的结果(Gelderblom et al ., 2012)。

在一些自身免疫性疾病,人体临床试验与人源化抗体中和IL-17A都取得了令人鼓舞的结果(热那亚et al ., 2010;Hueber et al ., 2010)。与Secukinumab最近,临床试验,一个IL-17A-neutralizing抗体,首次提供了证据表明IL-17A-blocking抗体可以减少活动女士,尽管结果显示只有一个积极的趋势减少复发率,提高核磁共振参数而不是临床结果的措施(Havrdova et al ., 2016)。

组织炎症是由不同的炎性细胞因子(IL-17 IL-17F, il - 22生成、IL-26和gm - csf),其生产受到Th17细胞的活动。因此,针对Th17细胞而不是个体效应细胞因子会带来更大的利益。关于针对RORγt做了一些努力,通过小分子的逆受体激动剂和IL-23 / IL-23R信号,但仍需要更多的研究(肖et al ., 2014)。

此外,如前所述,肠脑轴显示伟大的相关性在中枢神经系统功能和认知障碍。避免摄取过多盐可能是一个策略来防止损伤产生大脑微血管损伤,从而导致改变大脑功能和认知障碍(Faraco et al ., 2018)。最后,保护大脑内皮,一个共同的目标为所有心血管疾病的风险因素,可能是一个小说,未知的治疗目标,防止神经功能障碍,相关的神经退行性疾病的发病机制包括广告(Iadecola 2017)。

总之,证据指向Th17-IL-17在各种神经系统疾病中的作用与认知障碍有关,从神经与血管的神经退行性疾病。然而,一些参数需要讨论关于主要致病机制的影响及其潜在价值作为治疗靶点。考虑到扩大适应性和先天免疫的作用越来越多的大脑和系统性疾病,更多的研究在这个领域是必需的和可能导致新的见解的发病机理和治疗这些高度普遍的和毁灭性的神经紊乱。

作者的贡献

CI作出了显著贡献的概念和设计审查和提供最终批准发布的版本。VC写的手稿。CI, JA和FO提供重要的反馈和帮助形状的研究、分析和手稿。所有作者修订后的手稿至关重要的知识内容。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

引用

艾伯特:J。Patabendige, a . a K。蝙蝠,d . e . M。,尤索夫s R。贝格利,d . j . (2010)。血脑屏障的结构和功能。一般人。说。37岁,这边是。doi: 10.1016 / j.nbd.2009.07.030